PANTOPRAZOLO TILLOMED

1. Denominazione del medicinale

Pantoprazolo Tillomed 40 mg polvere per soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 40 mg di pantoprazolo (come sodio sesquiidrato). Eccipienti con effetti noti: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente "senza sodio". Dopo la ricostituzione, ogni ml contiene 4 mg di pantoprazolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile Polvere da bianca a biancastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pantoprazolo Tillomed è indicato negli adulti per: - Esofagite da reflusso. - Ulcera gastrica e duodenale. - Sindrome di Zollinger-Ellison e altri stati patologici di ipersecrezione acida.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere somministrato solo da un operatore sanitario e sotto appropriata supervisione medica. La somministrazione endovenosa di Pantoprazolo Tillomed è raccomandata solo se la somministrazione orale non è appropriata. Sono disponibili dati sulla somministrazione endovenosa fino a 7 giorni. Tuttavia, non appena è possibile la somministrazione orale, il trattamento con Pantoprazolo Tillomed deve essere sospeso e si deve proseguire con 40 mg di pantoprazolo per os. Posologia Ulcera gastrica, duodenale, esofagite da reflusso La dose raccomandata per la somministrazione endovenosa è un flaconcino di Pantoprazolo Tillomed (40 mg di pantoprazolo) al giorno.

Sindrome di Zollinger-Ellison e altri stati patologici di ipersecrezione acida Per il trattamento a lungo termine della sindrome di Zollinger-Ellison e di altre condizioni associate ad ipersecrezione patologica, i pazienti devono iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 80 mg di Pantoprazolo Tillomed. Il dosaggio può quindi essere aumentato o ridotto secondo necessità in base di valutazioni strumentali dell’acido gastrico. Le dosi superiori a 80 mg al giorno, devono essere suddivise in due somministrazioni giornaliere. È possibile incrementare temporaneamente la dose giornaliera superiore a 160 mg di pantoprazolo ma non per periodi superiori a quanto necessario per ottenere un controllo adeguato della secrezione acida. In caso sia richiesto un rapido controllo dell'acidità, una dose iniziale di 2 x 80 mg di Pantoprazolo Tillomed è sufficiente per ridurre il rilascio dell’acido nell’intervallo desiderato (<10 mEq/h) entro un'ora nella maggior parte dei pazienti. Popolazione speciale Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica severa non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (mezzo flaconcino da 40 mg di pantoprazolo) (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 5.2) Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. (vedere paragrafo 5.2) Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Pantoprazolo Tillomed 40 mg polvere per soluzione iniettabile nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Pertanto, Pantoprazolo Tillomed 40 mg polvere per soluzione iniettabile non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.2, ma non può essere formulata alcuna raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione La soluzione pronta per l’uso va preparata in 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Per le istruzioni sulla preparazione, vedere paragrafo 6.6. La soluzione ricostituita può essere somministrata direttamente, ma può anche essere somministrata dopo ulteriore diluizione con 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione iniettabile di glucosio 55 mg/ml (5%). Dopo la preparazione, la soluzione deve essere utilizzata entro 12 ore. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa in un intervallo di tempo di 2 - 15 minuti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tumori gastrici La risposta sintomatica al pantoprazolo può mascherare i sintomi della neoplasia gastrica e ritardare la diagnosi.

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad esempio, significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è presente ulcera gastrica, si deve escludere la malignità. Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, deve essere considerata l’opportunità di effettuare ulteriori indagini. Compromissione epatica Nei pazienti con severa compromissione della funzionalità epatica, gli enzimi epatici devono essere monitorati durante la terapia. In caso di aumento degli enzimi epatici, il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con inibitori della proteasi dell'HIV La co-somministrazione di pantoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della proteasi dell'HIV il cui assorbimento dipende dal pH gastrico, come atazanavir, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5). Infezioni gastrointestinali causate da batteri Il trattamento con Pantoprazolo Tillomed può provocare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella e Campylobacter o Clostridium difficile. Ipomagnesiemia Raramente è stata segnalata ipomagnesemia grave in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (PPI) come pantoprazolo per almeno tre mesi, ma nella maggior parte dei casi per più di 1 anno. Possono manifestarsi sintomi di ipomagnesiemia quali stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiro e aritmia ventricolare che inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere quindi trascurati. L’ipomagnesemia può portare a ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8) Nella maggior parte dei pazienti affetti, l’ipomagnesemia (e l’ipocalcemia e/o ipokaliemia associata all’ipomagnesiemia) è migliorata dopo l’integrazione di magnesio e l’interruzione dell’appropriato PPI Nei pazienti per cui si prevede la terapia per un periodo prolungato o che stanno assumendo IPP con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio, diuretici), si deve prendere in considerazione la misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante il trattamento. Fratture ossee Gli inibitori di pompa protonica, soprattutto se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi di tempo prolungati (>1 anno), potrebbero potenzialmente causare un aumento del rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di fratture del 10-40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Gravi Reazioni avverse cutanee (SCAR) Sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. con pantoprazolo con frequenza non nota (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi di queste reazioni, il pantoprazol

deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In caso di comparsa di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con Pantoprazolo Tillomed. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può aumentare il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Interferenza con gli esami di laboratorio Livelli aumentati di cromogranina A (CgA) possono interferire con gli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Per evitare questa interferenza, il trattamento con Pantoprazolo Tillomed deve essere interrotto almeno 5 giorni prima della misurazione della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono rientrati dopo la prima misurazione, le misurazioni devono essere ripetute 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con l’inibitore della pompa protonica. Pantoprazolo Tillomed contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Medicinali con farmacocinetica di assorbimento dipendente dal pH A causa della profonda e duratura inibizione della secrezione di acido gastrico, pantoprazolo può interferire con l'assorbimento di medicinali la cui disponibilità orale è in gran parte determinata dal pH gastrico, ad esempio alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come l'erlotinib. Inibitori della proteasi dell'HIV La somministrazione concomitante di pantoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della proteasi dell'l'HIV il cui assorbimento dipende dal pH gastrico come atazanavir, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4). Se la combinazione degli inibitori della proteasi dell’HIV con un inibitore della pompa protonica è considerata inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico. Non deve essere superata una dose di 20 mg di pantoprazolo al giorno. Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio dell’inibitore della proteasi dell’HIV. Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin) La somministrazione concomitante di pantoprazolo con fenprocumone o warfarin, non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o Normalised Ratio (INR). Tuttavia, sono stati segnalati aumenti di INR e tempo di protrombina in pazienti trattati contemporaneamente con inibitori della pompa protonica e warfarin o fenprocumone. Gli aumenti dell'INR e del tempo di protrombina possono portare a sanguinamenti anomali e persino alla morte. Potrebbe essere necessario monitorare i pazienti trattati con pantoprazolo e warfarin o fenprocumone per l'aumento dell'INR e del tempo di protrombina. Metotrexato In alcuni pazienti è stato riportato un aumento dei livelli di metotrexato in seguito all’utilizzo concomitante di metrotrexato a dosaggi elevati (per es. 300 mg) e inibitori della pompa protonica. Pertanto, nelle situazioni in cui metotrexato è utilizzato a dosaggi elevati, come per esempio cancro e psoriasi, è necessario considerare una sospensione temporanea del trattamento con pantoprazolo.

Altri studi di interazione Pantoprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via metabolica è la demetilazione da parte del CYP2C19 e altre vie metaboliche comprendono l'ossidazione da parte del CYP3A4. Studi di interazione con medicinali egualmente metabolizzati tramite queste vie, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative. Non può essere esclusa un'interazione del pantoprazolo con altri farmaci o sostanze medicinali che vengono metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico. I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che il pantoprazolo non influisce sul metabolismo dei principi attivi metabolizzati mediante CYP1A2 (quali caffeina, teofillina), CYP2C9 (quali piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (quale metoprololo), CYP2E1 (quale etanolo), né interferisce con l'assorbimento della digossina correlata alla glicoproteina p. Non è stata osservata alcuna interazione con gli antiacidi somministrati contemporaneamente. Sono stati condotti anche studi di interazione sulla somministrazione concomitante di pantoprazolo con gli antibiotici pertinenti (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state riscontrate interazioni clinicamente rilevanti. Medicinali che inibiscono o inducono il CYP2C19 Gli inibitori del CYP2C19 come la fluvoxamina possono aumentare l'esposizione sistemica del pantoprazolo. Si può prendere in considerazione una riduzione della dose per i pazienti in trattamento a lungo termine con dosi elevate di pantoprazolo o con compromissione epatica. Gli induttori enzimatici con un effetto sul CYP2C19 e sul CYP3A4 come la rifampicina e l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP che vengono metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici. Interferenza con test di laboratorio Sono stati segnalati risultati falsi positivi in alcune analisi delle urine per il tetraidrocannabinolo (THC) in pazienti che assumevano pantoprazolo. Considerare un metodo alternativo per confermare i risultati positivi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 esiti di gravidanza) non indica malformazioni o tossicità feto/neonatale del pantoprazolo. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale è preferibile evitare l'uso di Pantoprazolo durante la gravidanza. Allattamento Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di pantoprazolo nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sull'escrezione del pantoprazolo nel latte materno, ma è stata riportata anche l’escrezione nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/bambini. Pertanto, la decisione se interrompere l'allattamento al seno o interrompere /astenersi dalla terapia con Pantoprazolo Tillomed deve essere presa dopo aver considerato i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia con Pantoprazolo Tillomed per la madre. Fertilit

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato danni alla fertilità in seguito alla somministrazione di pantoprazolo (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pantoprazolo Tillomed non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari. Possono insorgere reazioni avverse al medicinale come capogiro e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). Se compaiono questi effetti, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Si prevede che circa il 5% dei pazienti possa manifestare reazioni avverse al medicinale (ADR). La tabella sottostante elenca le reazioni avverse riferite a pantoprazolo, classificate secondo il seguente ordine di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ dati disponibili). Per tutte le reazioni avverse segnalate dall'esperienza post-marketing, non è possibile assegnare alcuna frequenza di reazione avversa e pertanto sono indicate con una frequenza "non nota". All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità Tabella 1. Reazioni avverse di pantoprazolo negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing Frequenza Classificazione per sistemi e organi Comune Non Comune Raro Molto Raro Non Nota Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi Trombocitopenia; leucopenia; pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e shock anafilattico) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperlipidemia ed aumenti dei lipidi (trigliceridi, colesterolo); Alterazioni del peso Iponatremia; Ipomagnesiemia (v. paragrafo 4.4); Ipocalcemia (1) ; Ipokaliemia (1) Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno Depressione (e tutte le complicanze) Disorientamento (e tutte le complicanze) Allucinazioni; confusione (soprattutto nei pazienti suscettibili, nonché il peggioramento di questi sintomi in caso fossero già presenti) Disturbi del sistema nervoso Cefalea; capogiro Disturbi del gusto Parestesi

Patologie dell’occhio Disturbi della visione / visione offuscata/anneb biata Patologie gastrointestinali Polipi della ghiandol a fundica (benigni) Diarrea; nausea/vomito; distensione e gonfiore addominale; stipsi; bocca secca; dolore e fastidio addominale. Colite microscopica Patologie epatobiliari Elevati enzimi epatici (transaminasi γ-GT) Aumento della bilirubina Danno epatocellulare, ittero; insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash / esantema / eruzione; prurito Orticaria; angioedema Sindrome di StevensJohnson; sindrome di Lyell (TEN); Eritema multiforme; fotosensibilità; Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Frattura dell'anca, del polso e della colonna vertebrale (v. paragrafo 4.4) Artralgia; mialgia Spasmo muscolare(2) Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale (con possibile progressione a insufficienza renale) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Tromboflebite nel sito di iniezione Astenia, affaticamento e malessere Temperatura corporea aumentata; edema periferic

1. Ipocalcemia e/o ipokaliemia possono essere associate a ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4) 2. Spasmo muscolare come conseguenza di un disturbo elettrolitico Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Non sono noti casi di sovradosaggio nell'uomo. L'esposizione sistemica fino a 240 mg, somministrati per via endovenosa nell'arco di 2 minuti, è stata ben tollerata. Poiché il pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile. In caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, non è raccomandato nessun specifico trattamento, a parte quello sintomatico e di supporto.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02BC02 Meccanismo d’azione Pantoprazolo è un sostituito benzimidazolico che inibisce la secrezione di acido gastrico mediante azione specifica sulle pompe protoniche delle cellule parietali. Pantoprazolo viene convertito nella sua forma attiva in ambiente acido nelle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H+, K+-ATPasi, ossia la fase finale della produzione di acido nello stomaco. L'inibizione è dose-dipendente e influisce sia sulla secrezione acida basale che stimolata. La maggior parte dei pazienti raggiunge la remissione dei sintomi entro 2 settimane. Come con altri inibitori della pompa protonica e con antagonisti dei recettori H2, il trattamento con pantoprazolo riduce l'acidità gastrica e quindi aumenta i livelli di gastrina in proporzione alla riduzione dell'acidità. L'aumento dei livelli di gastrina è reversibile. Poiché pantoprazolo si lega in posizione distale rispetto al recettore, può inibire la secrezione di acido indipendentemente dal tipo di stimolo indotto da altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L'effetto del Pantoprazolo è simile sia che il prodotto venga somministrato per via orale che per via endovenosa. Effetti farmacodinamici Pantoprazolo aumenta i livelli di gastrina nei pazienti a digiuno. Nell’uso a breve termine, i valori non superano nella maggior parte dei casi il limite superiore della norma. Durante il trattamento a lungo termine, nella maggior parte dei casi i livelli di gastrina raddoppiano. Tuttavia, solo in casi molto rari, si ha un aumento eccessivo. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine, si osserva in una minoranza di casi un aumento da lieve a moderato del numero delle cellule endocrine specifiche (ECL) nello stomaco (iperplasia da semplice a adenomatoide). Tuttavia, contrariamente ai risultati sperimentali sugli animali (vedere paragrafo 5.3), sulla base degli studi attuali non è stato osservato lo sviluppo di precursori di carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici nell'uomo.

Sulla base dei risultati degli studi condotti sugli animali, non è possibile escludere completamente l’’influenza sui parametri endocrini della tiroide del trattamento a lungo termine con pantoprazolo della durata di più di un anno. Durante il trattamento con farmaci antisecretori la gastrina sierica aumenta in risposta alla ridotta secrezione acida. La CgA aumenta anche a causa dell'acidità dello stomaco inferiore. Il livello elevato di CgA può interferire con le indagini sui tumori neuroendocrini. Le evidenze disponibili in letteratura raccomandano che gli IPP debbano essere interrotti tra 5 giorni e 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. In questo modo i livelli di CgA che potrebbero essere aumentati a seguito del trattamento con PPI possono tornare al range normale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Farmacocinetica generale Non vi è alcuna differenza nelle proprietà farmacocinetiche dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi compreso tra 10 e 80 mg, la cinetica del pantoprazolo sembra essere lineare sia dopo somministrazione orale che endovenosa. Distribuzione Il legame proteico del pantoprazolo è pari a circa il 98%. Il volume di distribuzione è + 0,15 l/kg. Biotrasformazione La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente nel fegato. La principale via metabolica è la demetilazione mediante CYP2C19 seguita da coniugazione del solfato. Un'altra via metabolica è rappresentata dall'ossidazione mediante CYP3A4. Eliminazione L'emivita terminale è di circa 1 ora. La clearance è + 0,1 l/h/kg. In alcuni individui è stata notata un'eliminazione ritardata. A causa del legame specifico del pantoprazolo con le pompe protoniche delle cellule parietali, l’emivita di eliminazione non è correlata all’effetto molto più duraturo (inibizione della secrezione acida). L'eliminazione per via renale rappresenta la principale via di escrezione (circa l'80%) dei i metaboliti del pantoprazolo; il rimanente viene escreto con le feci. Il metabolita principale sia nel siero che nelle urine è il desmetilpantoprazolo coniugato con il solfato. L'emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) non è molto più lunga di quella del pantoprazolo. Popolazioni speciali Metabolizzatori lenti Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza di funzionalità dell’enzima CYP2C19 e vengono chiamati metabolizzatori lenti. Probabilmente, in questi soggetti il metabolismo del pantoprazolo è catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo la somministrazione di una singola dose di 40 mg di pantoprazolo, l'area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo era di circa 6 volte superiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai volontari che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60 %. Questi risultati non hanno implicazioni sulla posologia del pantoprazolo. Compromissione renale La riduzione della dose non è raccomandata quando pantoprazolo viene somministrato a pazienti con funzionalità renale compromessa (compresi i pazienti in dialisi).. Come nei volontari sani, l'emivita di pantoprazolo è breve. Solo piccole quantità di pantoprazolo vengono dializzate. Sebbene il metabolita principale abbia un’emivita prolungata (2 - 3 ore), l'escrezione rimane rapida e non si verifica accumulo.

Compromissione epatica Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child) l'emivita sia aumentata fino a 7-9 ore e i valori di AUC siano aumentati di un fattore 5-7, la concentrazione sierica massima è aumentata solo leggermente di un fattore di 1,5 rispetto ai volontari sani. Anziani Un lieve aumento dell’AUC e della Cmax nei volontari anziani rispetto ai volontari più giovani non è clinicamente rilevante. Popolazione pediatrica Dopo la somministrazione endovenosa di dosi singole di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di età compresa tra i 2 e i 16 anni, non si è osservata nessuna associazione significativa tra la clearance del pantoprazolo e l'età o il peso. L'AUC e il volume di distribuzione sono stati coerenti con i dati degli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano particolari rischi per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologica tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Nel corso degli studi di carcinogenicità a due anni nei ratti, sono state riscontrati tumori neuroendocrini. Inoltre, sono stati riscontrati papillomi a cellule squamose nel prestomaco dei ratti. Il meccanismo che porta alla formazione di carcinoidi gastrici da parte dei derivati benzimidazolici è stato attentamente studiato ed è possibile concludere che si tratta di una reazione secondaria allo spiccato aumento di gastrina sierica che si verifica nel ratto durante il trattamento cronico con dosi elevate. Negli studi a due anni nei roditori si è osservato un aumento del numero di tumori epatici nei ratti e nei topi femmina, che è stato attribuito alla elevata metabolizzazione del pantoprazolo nel fegato. Un leggero aumento delle alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattato con la dose più alta (200 mg/kg). L’insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni indotte dal pantoprazolo nella degradazione della tiroxina nel fegato dei ratti. Poiché la dose terapeutica nell'uomo è bassa, non sono da attendersi effetti dannosi a carico della tiroide. In uno studio sulla riproduzione peri-postnatale condotto nei ratti per valutare lo sviluppo osseo, sono stati osservati segni di tossicità nella prole (mortalità, peso corporeo medio inferiore, aumento medio del peso corporeo inferiore e diminuzione della crescita ossea) a esposizioni (Cmax) circa doppie rispetto all'esposizione clinica umana.. Verso la fine della fase di recupero, i parametri ossei erano comparabili per tutti i gruppi e anche il peso corporeo tendeva a recuperare dopo un periodo di recupero senza farmaci. L'aumento della mortalità è stato segnalato solo nei cuccioli di ratto prima dello svezzamento (fino a 21 giorni di età), che si stima corrisponda ai bambini fino a 2 anni di età. Non è chiaro se questo risultato sia rilevante per la popolazione pediatrica. Un precedente studio peri-postnatale sui ratti con dosi leggermente inferiori non ha rivelato reazioni avverse alla dose di 3 mg/kg rispetto alla dose bassa di 5 mg/kg in questo studio. . Gli studi effettuati non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità o effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare è stato studiato nei ratti ed è stato dimostrato che aumenta con l’età gestazionale. Di conseguenza, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta poco prima della nascita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

• Mannitolo (E 421) • Fosfato trisodico dodecaidrato (E339) (per l’aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni Dopo la ricostituzione, o la ricostituzione e la diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a 25°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 10 ml in vetro trasparente (tipo I) con capsula in alluminio e tappo in gomma grigia contenente 40 mg di polvere per soluzione iniettabile. Confezioni da 1, 5, 10, 20 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile o confezione multipack da 50 (5 x 10) flaconcini di polvere per soluzione iniettabile; non è consentita la vendita in quantità parziali. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e manipolazioni

La soluzione pronta all'uso viene preparata iniettando 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) nel flaconcino contenente la polvere. L'aspetto del prodotto dopo la ricostituzione è quello di una soluzione chiara e giallastra. Questa soluzione può essere somministrata direttamente o dopo essere stata diluita con 100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione iniettabile di glucosio 55 mg/ml (5%). Per la diluizione devono essere utilizzati contenitori di vetro o plastica. Dopo la ricostituzione, o la ricostituzione e la diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a 25°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Pantoprazolo Tillomed non deve essere preparato o miscelato con solventi diversi da quelli indicati. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di 2-15 minuti.

Il contenuto del flaconcino è esclusivamente per una singola somministrazione. Il prodotto rimasto nel contenitore o il cui aspetto visivo sia cambiato (ad esempio, se si osserva opalescenza o precipitato) deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. Viale G. Richard 1, Torre A 20143 Milano (MI), Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050268010 - "40 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile" 1 Flaconcino In Vetro 050268022 - "40 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile" 5 Flaconcini In Vetro 050268034 - "40 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile" 10 Flaconcini In Vetro 050268046 - "40 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile" 20 Flaconcini In Vetro 050268059 - "40 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile" 50 (5x10) Flaconcini In Vetro

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11 marzo 2023

10. Data di revisione del testo