PERINDOPRIL E AMLODIPINA EG STADA

1. Denominazione del medicinale

PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA 4 mg/5 mg compresse PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA 4 mg/10 mg compresse PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA 8 mg/5 mg compresse PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA 8 mg/10 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilammina pari a 3,3 mg di perindopril e 5 mg di amlodipina pari a 6,9 mg di amlodipina besilato. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 0,277 mg di sodio. Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilammina pari a 3,3 mg di perindopril e 10 mg di amlodipina pari a 13,9 mg di amlodipina besilato. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 0,554 mg di sodio. Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilammina pari a 6,7 mg di perindopril e 5 mg di amlodipina pari a 6,9 mg di amlodipina besilato. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 0,554 mg di sodio. Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilammina pari a 6,7 mg di perindopril e 10 mg di amlodipina pari a 13,9 mg di amlodipina besilato. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 0,554 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA 4 mg/5 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, ovali, biconvesse, 5 mm x 9 mm, con 4|5 impresso su di un lato e lisce sull’altro lato. PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA 4 mg/10 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, rettangolari, biconvesse, 8 mm x 8 mm, con 4|10 impresso su di un lato e lisce sull’altro lato. PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA 8 mg/5 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, triangolari, biconvesse, con lato da 9 mm e con 8|5 impresso su di un lato e lisce sull’altro lato. PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA 8 mg/10 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, rotonde, biconvesse, con diametro di 9 mm e con 8|10 impresso su di un lato e lisce sull’altro lato.

4. Informazionicliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione essenziale e/o della coronaropatia stabile, in pazienti già controllati con perindopril e amlodipina somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Una compressa al giorno in dose singola da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Se è richiesto un cambio di posologia, è possibile che la dose di PERINDOPRIL E AMLODIPINA EG STADA venga modificata o che debba essere presa in considerazione una titolazione individuale dei singoli principi attivi. Popolazioni speciali Danno renale e pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano e nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto, l’abituale follow-up medico includerà un frequente monitoraggio della creatinina e del potassio. PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA può essere somministrato a pazienti con Clcr ≥ 60 ml/min, mentre non è adatto per pazienti con Clcr < 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda di eseguire una titolazione individuale della dose con i singoli componenti. Amlodipina usata a dosaggi analoghi in pazienti anziani e giovani è ugualmente ben tollerata. Nei pazienti anziani si raccomandano i dosaggi normalmente utilizzati, ma l’aumento del dosaggio deve avvenire con cautela. Modificazioni nelle concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina non sono correlate al grado di danno renale. L’amlodipina non è dializzabile. Compromissione epatica: vedere paragrafi 4.4 e 5.2 Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per pazienti con lieve o moderata compromissione epatica; pertanto la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela e deve partire dal dosaggio più basso (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per individuare la dose ottimale di inizio e la dose di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, i pazienti devono essere titolati individualmente usando una combinazione libera di amlodipina e perindopril. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica grave il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso che deve essere titolato gradualmente. Popolazione pediatrica PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA non deve essere somministrato a bambini e adolescenti in quanto, in questi ultimi, non sono state accertate l’efficacia e la tollerabilità del perindopril e dell’amlodipina in associazione. Modo di somministrazione Per uso orale. 4.3. Controindicazioni Relative al perindopril:  Ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi altro ACE inibitore  Anamnesi di angioedema correlato a precedente terapia con ACE inibitori  Angioedema ereditario o idiopatico  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4.e 4.6)  Uso concomitante di perindopril con medicinali contenenti aliskiren in pazienti affettida diabete mellito o danno renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi4.5 e 5.1)

 Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi4.4 e 4.5). Relative all’amlodipina:  Grave ipotensione  Ipersensibilità all’amlodipina o ai derivati diidropiridinici  Shock, incluso shock cardiogeno  Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato)  Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto miocardico acuto. Relative ad amlodipina e perindopril: Tutte le controindicazioni relative a ciascun componente, come sopra elencato, si devono applicare anche all’associazione a dose fissa di amlodipina e perindopril.  Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli altri componenti elencati al paragrafo 6.1 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Tutte le avvertenze relative a ciascun componente, come sotto elencato, si devono applicare anche all’associazione in dose fissa di amlodipina/perindopril. Relative al perindopril Avvertenze speciali Ipersensibilità/angioedema: Angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente riscontrato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casiPERINDOPRIL E AMLODIPINA EG STADA deve essere sospeso immediatamente e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato e continuato sino alla completa risoluzione dei sintomi. Nei casiin cui l’edema era limitato al volto e alle labbra, la condizione si è in genere risolta senza trattamento, benché gli antistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi. L’angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l’ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretta sorveglianza medica fino a completa e prolungata risoluzione dei sintomi. Pazienti con antecedente di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato in precedenza angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasierano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ecografia oppure intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE-inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL): Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesidelle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casidi reazioni anafilattoidi con rischio di morte. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione: In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (p.e. veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente. Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia: In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente danno renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casinon hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione (ad es. mal di gola, febbre). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria,ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Gravidanza: Il trattamento con ACE-inibitori non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con gli ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamentiantiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario,deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e 4.6). Precauzioni per l’uso Ipotensione: Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, a un regime alimentare a ridotto contenut

di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, la pressione arteriosa, la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con PERINDOPRIL E AMLODIPINA EGSTADA. Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari, nei quali un’eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare. Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e,se necessario, deve essere somministrata per infusione endovenosa una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%). Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno. Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica Al pari degli altri ACE inibitori, il perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro, quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica. Danno renale: Nei casidi danno renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) si consiglia una titolazione individuale della dose con i singoli componenti (vedere paragrafo 4.2). Un regolare controllo del potassio e della creatinina sierici deve far parte della pratica medica corrente per pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.8). In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in rene funzionalmente unico trattati con ACE inibitori è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile all’arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa,è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando perindopril è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente danno renale. Insufficienza epatica: Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talvolta) al decesso. Ilmeccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8). Etnia: Gli ACE-inibitori provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti neri rispetto ai pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa nera. Tosse: In seguito alla di somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente questa tosse è secca,persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre la diagnosi differenziale di tosse. Intervento chirurgico/anestesia:

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, amlodipina/perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia. Potassio sierico: Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa, e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usaticon cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori, e si devono monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono l’età (>70 anni), diabete mellito, eventi ricorrenti in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, ipoaldosteronismo o includono altri farmaci associati ad incremento del potassio sierico (per es. eparina). L’iperpotassiemia può provocare aritmie gravi, talvolta fatali (vedere paragrafo 4.5). Pazienti diabetici: In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5). Relative all’amlodipina Precauzioni per l’uso La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non sono state accertate. Pazienti con insufficienza cardiaca: I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattaticon prudenza. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) l’amlodipina è stata associata a un maggior numero di casidi edema polmonare rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere usaticon cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Pazienti con ridotta funzionalità epatica: L’emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. L’amlodipina dovrebbe quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza epatica grave possono essere richiesti un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio. Uso nei pazienti anziani: L’aumento del dosaggio deve essere effettuato con prudenza nei pazienti anziani (vedere paragrafi4.2 e 5.2). Uso in pazienti con insufficienza renale: L’amlodipina può essere usata a dosaggi normali in tali pazienti. Il grado di danno renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. L’amlodipina non è dializzabile. Relative ad amlodipina/perindopril Tutte le avvertenze relative a ciascun componente, come sopra elencato, si devono applicare anche all’associazione in dose fissa di amlodipina e perindopril.

Precauzioni per l’uso Interazioni L’uso concomitante dell’associazione in dose fissa di amlodipina e perindopril con litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio, oppure con dantrolene è sconsigliato (vedere paragrafo 4.5). Eccipiente Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Relative al perindopril I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.1). Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Uso concomitante non raccomandato: Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: È noto che gli ACE-inibitori (come ad esempio perindopril) causano angioedema. L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril (un medicinale per il trattamento della diarrea acuta), inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Diuretici risparmiatori di potassio,integratori di potassio o sostituti del sale a base di potassio: Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con perindopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare PERINDOPRIL E AMLODIPINAEGSTADA in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di perindopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Litio: Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità (grave neurotossicità). Si sconsiglia l’associazione di perindopril e litio. In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). Estramustina: Rischio di aumentati effetti avversi come l’edema angioneurotico (angioedema). Ciclosporina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda i

monitoraggio del potassio sierico. Eparina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Uso concomitante che richiede particolare attenzione Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) incluso l’acido acetilsalicilico a posologie ≥ 3 g/die: Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio anti-infiammatorio, gli inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi) può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante di ACE-Inibitori e FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, includendo una possibile insufficienza renale acuta,ed un aumento del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con preesistente scarsa funzionalità renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratatie la funzione renale deve essere monitorata dopo l’inizio della terapia concomitante ed in seguito periodicamente. Antidiabetici (insulina,sulfonamidi ipoglicemizzanti): La somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) può potenziare l’effetto ipoglicemico nei pazienti diabetici che ricevono insulina o sulfonamidi ipoglicemizzanti. La comparsa di episodi ipoglicemici è molto rara (si ha probabilmente un miglioramento della tolleranza al glucosio con una risultante riduzione del fabbisogno di insulina). Uso concomitante da prendere in considerazione: Diuretici: I pazienti in trattamento con diuretici, e specialmente quelli con deplezione salina e/o di volume, possono manifestare un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con un ACEinibitore. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril, a posologie basse e progressive. Simpaticomimetici: Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori. Oro: Sono state riferite reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono arrossamento del viso, nausea,vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, compreso perindopril. Relative all’amlodipina Uso concomitante non raccomandato: Dantrolene (infusione): Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Uso concomitante che richiede particolare attenzione: Induttori del CYP3A4: Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4,la concentrazion

plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto,deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, hypericumperforatum). Inibitori del CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere necessariun monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio. Uso concomitante da prendere in considerazione: Gli effetti antipertensivi dell’amlodipina si aggiungono a quelli di altri medicinali con proprietà antipertensive. Altre associazioni: In studi clinici di interazione l’amlodipina non ha mostrato influssi farmacocinetici su atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina. La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché può aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione arteriosa. Relative all’associazione amlodipina/perindopril: Uso concomitante che richiede particolare attenzione: Baclofene: Potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della posologia dell’antipertensivo, se necessario. Uso concomitante da prendere in considerazione: Agenti antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori: La somministrazione concomitante di questi farmacipuò aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril e dell’amlodipina. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna e pertanto deve essere considerato con cautela. Corticosteroidi,tetracosactide: Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idro/salina indotta dai corticosteroidi). Alfabloccanti (prazosina,alfuzosina, doxazosina,tamsulosina,terazosina): Aumento dell’effetto antipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica. Amifostina: Può potenziare l’effetto antipertensivo dell’amlodipina. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: Aumento dell’effetto antipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Considerati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento: L’associazione a dose fissa di amlodipina e perindopril non è raccomandata durante il primo trimestr

di gravidanza. Amlodipina/perindopril è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Amlodipina/perindopril non è raccomandato durante l’allattamento. Pertanto deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere amlodipina/perindopril tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Relative al perindopril La somministrazione degli ACE-inibitori non è raccomandata durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione degli ACE-inibitori è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia con gli ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario,deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che una prolungata esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Nel caso in cui si sia verificata un’esposizione all’ACE-inibitore a partire dal 2° trimestre di gravidanza è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-Inibitori devono essere attentamente monitoratiper ipotensione (vedere anche paragrafi4.3 e 4.4). Relative all’amlodipina La sicurezza dell’amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi animali, a dosi elevate è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esistono alternative più sicure e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per la madre e per il feto. Allattamento Relative al perindopril Non essendoci informazioni disponibili relativamente all’uso di perindopril durante l’allattamento, perindopril non è raccomandato ed è preferibile l'impiego di trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, soprattutto se si stanno allattando neonati o bambini nati pretermine. Relative all’amlodipina L'amlodipina viene escreta nellatte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con l’amlodipina deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento del bambino e del beneficio della terapia con amlodipina per la madre. Fertilità In alcuni pazienti trattaticon bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimich

reversibili alla testa degli spermatozoi. I dati clinici relativi all’effetto potenziale di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sul ratto sono stati rilevati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati condotti studi relativamente agli effettidi perindopril/amlodipina sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. L’amlodipina può esercitare un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Se i pazienti accusano capogiri, mal di testa, affaticamento, stanchezza o nausea è possibile che la loro capacità di reazione sia compromessa. È richiesta cautela, soprattutto all’inizio del trattamento. 4.8. Effetti indesiderati I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con perindopril o amlodipina somministrati separatamente e classificati secondo la classificazione MedDRA per classe di organi e in base alle seguenti classi di frequenza: Molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Effetti indesiderati Frequenza Amlodipina Perindopril Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia/neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4) - Molto raro Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Anemia emolitica in pazienti con una deficienza congenita di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4) - Molto raro Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito - Molto raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche Molto raro Non comune Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) - Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Molto raro - Ipoglicemia (vedere paragrafi4.4 e 4.5). - Non nota Disturbi psichiatrici Insonnia Non comune - Alterazioni dell’umore (inclusa ansia) Non comune Non comune Depressione Non comune Non comune Disturbi del sonno - Non comune Stato confusionale Raro Molto raro Patologie del sistema nervoso Sonnolenza (soprattutto all’inizio del trattamento) Comune - Capogiri (soprattutto all’inizio del trattamento) Comune Comune Cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento) Comune Comune Disgeusia Non comune Comune Tremore Non comune - Ipoestesia Non comune - Parestesia Non comune Comune Sincope Non comune - Ipertonia Molto raro - Neuropatia periferica Molto raro - Vertigini - Comune Patologie dell’occhio Disturbi della vista (inclusa diplopia) Non comune Comune Patologie dell’orecchio e Tinnito Non comune Comun

del labirinto Patologie cardiache Palpitazioni Comune - Angina pectoris - Molto raro Infarto del miocardio, probabilmente secondario ad una eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Molto raro Molto raro Patologie vascolari Rossore Comune Raro Ipotensione (e effetticorrelati all’ipotensione) Non comune Comune Ictus, probabilmente secondario ad una eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) - Molto raro Vasculite Molto raro Non nota Fenomeno di Raynaud - Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Non comune Comune Rinite Non comune Molto raro Tosse Molto raro Comune Broncospasmo - Non comune Polmonite eosinofila - Molto raro Patologie gastrointestinali Iperplasia gengivale Molto raro - Dolore addominale, nausea Comune Comune Vomito Non comune Comune Dispepsia Non comune Comune Abitudini intestinali alterate Non comune - Bocca secca Non comune Non comune Diarrea,stipsi Non comune Comune Pancreatite Molto raro Molto raro Gastrite Molto raro - Patologie epatobiliari Epatite, ittero Molto raro - Epatite, citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4) - Molto raro Aumento degli enzimi epatici (nella maggior parte dei casidovuto a colestasi) Molto raro - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Edema di Quincke Molto raro - Angioedema del volto, delle estremità,delle labbra, delle mucose,della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non comune Eritema multiforme Molto raro Molto raro Alopecia Non comune - Porpora Non comune - Alterazione del colore della pelle Non comune - Iperidrosi Non comune Non comune Prurito Non comune Comune Eruzione cutanea,esantema Non comune Comune Sindrome di Stevens-Johnson Molto raro - Aggravamento di una psoriasi - Raro Dermatite esfoliativa Molto raro - Fotosensibilità Molto raro - Necrolisi epidermica tossica Non nota - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del Gonfiore alle caviglie Comune - Artralgia, mialgia Non comune -

tessuto connettivo Crampi muscolari Non comune Comune Dolore alla schiena Non comune - Patologie renali ed urinarie Disturbi della minzione, nicturia, aumentata frequenza urinaria Non comune - Danno renale - Non comune Insufficienza renale acuta - Raro Anuria/oliguria - Raro Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Non comune Non comune Ginecomastia Non comune - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Comune - Affaticamento Comune - Dolore al torace Non comune - Astenia Non comune Comune Dolore Non comune - Malessere Non comune - Esami diagnostici Aumento ponderale, diminuzione ponderale Non comune - Aumento della bilirubina sierica e degli enzimi epatici - Raro Aumento dell’urea ematica e della creatinina sierica, iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Informazioni aggiuntive relative all’amlodipina Sono stati riportati casieccezionali di sindrome extrapiramidale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Non vi sono informazioni sul sovradosaggio di amlodipina/perindopril nell’uomo. Per l’amlodipina, l’esperienza di un sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata. Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casidi shock ad esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci(incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattoriprecipitanti. Trattamento: l’ipotensione clinicamente significativa dovuta all’amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo incluso frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria,sollevamento delle estremità,attenzione al volume fluido circolante e all’eliminazione dell’urina. Un vasocostrittore può essere d’aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa,fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato di calcio per via endovenosa può essere utile per invertire gli effettidell’inibizione del canale del calcio. In alcuni casipuò essere indicata la lavanda gastrica. In volontari sani l’uso di carbone attivo per 2 ore dopo l

somministrazione di amlodipina 10 mg ha mostrato ridurre il ritmo di assorbimento dell’amlodipina. Siccome l’amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici. Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio di perindopril negli esseri umani. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, deve essere anche preso in considerazione il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina; ACE-inibitori e calcioantagonisti, codice ATC: C09BB04. Perindopril Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). L’enzima di conversione o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine). È probabile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di certieffetti collaterali (p.e. tosse). Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano inibizione dell’attività dell’ACE in vitro. Ipertensione: Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in clinostatismo che in ortostatismo. Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca. Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato. Il picco dell’effetto antiipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo somministrazione singola e l’efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore: l’efficacia intermedia è compresa tra l’87 e il 100% dell’effetto di picco. La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazion

pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi. L’arresto deltrattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound. Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra. È stato clinicamente dimostrato nell’uomo che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media:lume delle piccole arterie. Pazienti con coronaropatia stabile: Lo studio EUROPA era uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto nell’arco di 4 anni. Dodicimila duecento diciotto (12.218) pazienti al di sopra dei 18 anni sono stati randomizzati a 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 10 mg di perindopril arginina) (n=6.110) o a placebo (n=6.108). La popolazione dello studio era affetta da coronaropatia senza tuttavia mostrare segni clinici di insufficienza cardiaca. Nelcomplesso, il 90% dei pazienti riferiva all’anamnesi un infarto miocardico e/o pregressa rivascolarizzazione coronaria. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il farmaco oggetto dello studio in aggiunta alla terapia convenzionale, costituita, tra le altre cose,da inibitori piastrinici, agenti ipolipidici e betabloccanti. Il principale criterio per misurare l’efficacia era l’endpoint composito di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha dimostrato una significativa riduzione assoluta dell’endpoint primario dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95% IC [9,4; 28,6] – p<0,001). Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione, è stata osservata rispetto al placebo una riduzione assoluta del 2,2% pari a una RRR del 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p<0,001) nell’endpoint primario. Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACEinibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renal

cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Amlodipina L’amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto al diretto effetto spasmolitico sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso in base al quale l’amlodipina allevia l’angina non è ancora stato completamente determinato ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale in base ai seguenti due meccanismi d’azione: 1. L’amlodipina determina dilatazione arteriolare periferica riducendo così la resistenza periferica totale (postcarico) contro cui il cuore pompa. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del postcarico cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno. 2. Il meccanismo d’azione dell’amlodipina probabilmente coinvolge anche la dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante). Nei pazienti ipertesi, una somministrazione una volta al giorno determina riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo nell’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina. Nei pazienti con angina, una somministrazione giornaliera di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, e il tempo necessario al sottolivellamento di 1 mm del segmento ST, e riduce sia la frequenza degli attacchidi angina sia il consumo di compresse di nitroglicerina. L’amlodipina non è stata associata ad eventimetabolici avversiné a modificazioni dei livelli dei lipidi plasmatici, ed è idonea all’uso nei pazienti con asma,diabete e gotta. Pazienti con coronaropatia (CAD): È stata valutata l’efficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti affetti da coronaropatia (CAD) in uno studio clinico indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 1997 pazienti: lo studio CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – Confronto tra amlodipina ed enalapril nel ridurre gli eventi trombotici). Di questi pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10-20 mg e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta al trattamento standard con statine, betabloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 1. Questi risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato ad un numero inferiore di ospedalizzazioni per angina e procedure di rivascolarizzazione in pazienti affetti da CAD. Tabella 1. Incidenza degli outcome clinici significativi dello studio CAMELOT Tasso di eventi cardiovascolari, N. (%) Amlodipina vs. placebo Esiti Amlodipina Placebo Enalapril Tasso di rischio (95% IC) Valore p Endpoint primario Eventi cardiovascolari indesiderati 110 (16.6) 151 (23.1) 136 (20.2) 0.69 (0.54-0.88) .003 Singoli componenti Rivascolarizzazione coronarica 78 (11.8) 103 (15.7) 95 (14.1) 0.73 (0.54-0.98) .03

Ospedalizzazione per angina 51 (7.7) 84 (12.8) 86 (12.8) 0.58 (0.41-0.82) .002 Infarto del miocardio non fatale 14 (2.1) 19 (2.9) 11 (1.6) 0.73 (0.37-1.46) .37 Ictus o TIA 6 (0.9) 12 (1.8) 8 (1.2) 0.50 (0.19-1.32) .15 Morte cardiovascolare 5 (0.8) 2 (0.3) 5 (0.7) 2.46 (0.48-12.7) .27 Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia (ICC) 3 (0.5) 5 (0.8) 4 (0.6) 0.59 (0.14-2.47) .46 Arresto cardiaco resuscitato 0 4 (0.6) 1 (0.1) NA .04 Arteriopatia periferica di nuova insorgenza 5 (0.8) 2 (0.3) 8 (1.2) 2.6 (0.50-13.4) .24 Abbreviazioni: ICC, insufficienza cardiaca congestizia, IC, intervallo di confidenza; MI, infarto del miocardio, TIA, attacco ischemico transitorio. Uso in pazienti con insufficienza cardiaca: Studi emodinamici e studi clinici controllati sulla tolleranza all’esercizio in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II–IV NYHA hanno dimostrato che l’amlodipina non aggrava le loro condizioni cliniche per quanto riguarda la tolleranza all’esercizio, la frazione di eiezione ventricolare sinistra e la sintomatologia clinica. Uno studio clinico controllato con placebo (PRAISE),disegnato per valutare pazienti con scompenso cardiaco in classe III-IV NYHA in trattamento con digossina, diuretici e ACE-inibitori, ha dimostrato che l’amlodipina non aumenta il rischio di mortalità o il rischio di mortalità e morbilità, considerate congiuntamente, in pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio di follow up a lungo termine controllato con placebo (PRAISE 2) su amlodipina condotto in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV NYHA senza sintomi clinici o riscontri obiettivi che suggerissero la presenza di malattia ischemica, in terapia con dosi fisse di ACE-inibitori, digitale e diuretici, l’impiego di amlodipina non ha avuto effetti sulla mortalità cardiovascolare totale. Nella stessa popolazione, l’amlodipina è stata associata ad un aumento di casi di edema polmonare. Studio clinico sul trattamento per la prevenzione dell’attacco cardiaco (ALLHAT): Lo studio di morbi-mortalità randomizzato in doppio cieco, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato condotto allo scopo di confrontare le più innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/d (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/d (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quelle del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/d nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni è stato randomizzato e seguito per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di malattia cardiaca coronarica (CHD),inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus > 6 mesi prima dell’arruolamento o documentazione di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD) (complessivamente il 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%). L’obiettivo primario composito è stato coronaropatia fatale o infarto miocardico non fatale. Non vi è stata una differenza significativa per quanto riguarda l’obiettivo primario tra la terapia con amlodipina e la terapia con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98 (95% IC [0,90-1,07] p=0,65). Tra gli obiettivi secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoint composito cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% in confronto a 7,7%, RR 1,38, (95% IC [1,25-1,52] p <0,001). Tuttavia, non vi è stata una significativa differenza di mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e la terapia con clortalidone, RR 0,96 (95% IC [0,89 1,02]

p=0,20). 5.2. Proprietà farmacocinetiche La velocità e l’entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina dall’associazione fissa di amlodipina e perindopril non sono significativamente diverse, rispettivamente, dalla velocità ed entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina da compresse in formulazione individuale. Perindopril Per via orale, l'assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro 1 ora. L’emivita plasmatica di perindopril è pari a 1 ora. Perindopril è un pro farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il flusso ematico come metabolita attivo perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato e dunque la biodisponibilità, il perindopril deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima di un pasto. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica. Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/Kg. Il legame con le proteine di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente. Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore e raggiunge lo stato stazionario entro 4 giorni. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.2). Pertanto, l’abituale follow-up medico includerà un frequente monitoraggio della creatinina e del potassio. La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril è modificata: la clearance epatica della molecola di origine è ridotta della metà. Tuttavia la quantità di perindoprilato formata non è ridotta e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Amlodipina Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con livelli plasmatici massimi tra 6-12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche. La biodisponibilità dell’amlodipina non viene influenzata dalla concomitante assunzione di cibo. L’emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35-50 ore ed è coerente con il dosaggio una volta al giorno. L’amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi. Circa il 60% della dose somministrata viene escreta nelle urine, il 10% come amlodipina immodificata. Uso negli anziani: il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina è simile negli anziani e nei soggetti giovani. Nei pazienti anziani la clearance diamlodipina tende a ridursi con conseguentiaumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati rilevati aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione sovrapponibili a quelli previsti per i pazienti nella fascia di età presa in esame. Uso in pazienti con ridotta funzionalità epatica: sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatic

hanno una minore clearance di amlodipina, che risulta in un’emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60%. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Perindopril In studi di tossicità cronica orale (ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo. In studi di tossicità sulla riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effettiindesiderati sullo sviluppo tardivo del feto che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità perie post-natale. In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità. Amlodipina Tossicità riproduttiva Studi di riproduzione nel ratto e nel topo hanno dimostrato ritardo nel parto, prolungamento del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/kg. Compromissione della fertilità Non c’è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata di 10 mg nell’uomo su base mg/m²). In un altro studio sul ratto in cui i ratti maschi venivano trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a dosi comparabili con la dose nell’uomo basata su mg/kg, sono stati riscontrati livelli plasmatici ridotti di ormoni follicolo-stimolanti e testosterone così come riduzioni nella densità di spermatozoi e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli. Carcinogenesi,mutagenesi I ratti e topi trattaticon amlodipina nella dieta per due anni a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato evidenza di potenziale cancerogeno. La dose più elevata (per i topi, simile, e per i ratti due volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m²) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti. Studi di mutagenicità non hanno rivelato effetti legati al farmaco a livello del gene o del cromosoma. *Basata su un paziente con 50 kg di peso.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Glicerolo dibeenato Calcio fosfato dibasico Trealosio diidrato Cellulosa microcristallina Ossido di magnesio leggero Crospovidon

Magnesio stearato 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità Confezione blister (Al/Al): 2 anni. Flacone in HDPE:2 anni. Flacone in HDPE dopo la prima apertura: 3 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Confezione blister (Al/Al): Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale da luce e umidità. Flacone in HDPE:Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale da luce e umidità. Per quanto riguarda le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, fare riferimento al paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister Alluminio/Alluminio (Al/Al). Contenitore per compresse (HDPE) sigillato con pellicola e chiuso con tappo a vite in PP. Confezioni: Blister: 10, 30, 60, 90 compresse. Contenitore compresse: 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

045307016 - "4 mg/5 mg compresse"10 compresse in blister Al/Al 045307028 - "4 mg/5 mg compresse"30 compresse in blister Al/Al 045307030 - "4 mg/5 mg compresse"60 compresse in blister Al/Al 045307042 - "4 mg/5 mg compresse"90 compresse in blister Al/Al 045307055 - "4 mg/5 mg compresse"100 compresse in contenitore Hdpe 045307067 - "4 mg/10 mg compresse"10 compresse in blister Al/Al 045307079 - "4 mg/10 mg compresse"30 compresse in blister Al/Al 045307081 - "4 mg/10 mg compresse"60 compresse in blister Al/Al 045307093 - "4 mg/10 mg compresse"90 compresse in blister Al/Al 045307105 - "4 mg/10 mg compresse"100 compresse in contenitore Hdpe 045307117 - "8 mg/5 mg compresse"10 compresse in blister Al/A

045307129 - "8 mg/5 mg compresse"30 compresse in blister Al/Al 045307131 - "8 mg/5 mg compresse"60 compresse in blister Al/Al 045307143 - "8 mg/5 mg compresse"90 compresse in blister Al/Al 045307156 - "8 mg/5 mg compresse"100 compresse in contenitore Hdpe 045307168 - "8 mg/10 mg compresse"10 compresse in blister Al/Al 045307170 - "8 mg/10 mg compresse"30 compresse in blister Al/Al 045307182 - "8 mg/10 mg compresse"60 compresse in blister Al/Al 045307194 - "8 mg/10 mg compresse"90 compresse in blister Al/Al 045307206 - "8 mg/10 mg compresse"100 compresse in contenitore Hdpe

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Gennaio 2018

10. Data di revisionedel testo