PERINDOPRIL E AMLODIPINA HCS

1. Denominazionedel medicinale

Perindopril e amlodipina HCS 4 mg/5 mg compresse Perindopril e amlodipina HCS 4 mg/10 mg compresse Perindopril e amlodipina HCS 8 mg/5 mg compresse Perindopril e amlodipina HCS 8 mg/10 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Perindopril e amlodipina HCS 4 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato). Perindopril e amlodipina HCS 4 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato). Perindopril e amlodipina HCS 8 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato). Perindopril e amlodipina HCS 8 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa 4 mg/5 mg: Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde, lievemente biconvesse con i bordi smussati, incise con il simbolo U 1 su un lato della compressa. Diametro: 7 mm. 4 mg/10 mg: Compresse da bianche a quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse con linea di incisione su un lato. Le compresse sono incise su un lato con U e marcate con 2 sull'altro lato della linea di incisione. Dimensioni: 12,5 mm x 5,5 mm. La linea di incisione serve per agevolarne la rottura al fine di ingerirla e non per dividerla in dosi uguali. 8 mg/5 mg: Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde, biconvesse con i bordi smussati, incise con simbolo U 3 su un lato della compressa. Diametro: 9 mm. 8 mg/10 mg: Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde, biconvesse con i bordi smussati e linea di incisione su un lato. Le compresse sono incise con simbolo U su un lato e marcate con 4 sull'altro lato della linea di incisione. Diametro: 9 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Perindopril e amlodipina HCS è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale e/o per la coronaropatia arteriosa stabile in pazienti già controllati con perindopril e amlodipina somministrati contemporaneamente agli stessilivelli di dose.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

La dose raccomandata è una compressa al giorno. La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Se è necessario un cambiamento della dose, la dose di Perindopril e amlodipina HCS può essere modificata o devono essere titolati i singoli componenti in associazione libera. Popolazioni speciali Pazienti con danno renale e pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Negli anziani e nei pazienti con danno renale l’eliminazione del perindoprilato è ridotta. Pertanto, l’abituale follow-up medico includerà un frequente monitoraggio della creatinina e del potassio. Perindopril e amlodipina HCS può essere somministrato in pazienti con Clcr ≥60 ml/min e non è adatto a pazienti con Clcr <60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda una titolazione individuale della dose con i singoli componenti. Amlodipina usata in dosi simili nei pazienti anziani o più giovani è egualmente ben tollerata. Negli anziani si raccomandano regimi di dosaggio normali, ma l’aumento del dosaggio deve avvenire con cautela. Cambiamenti nelle concentrazioni di amlodipina nel plasma non sono correlati con il livello di danno renale. L’amlodipina non è dializzabile. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono state stabilite raccomandazioni di dosaggio; pertanto la dose deve essere selezionata con cautela e deve essere iniziata dalle dosi più basse dell’intervallo di dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per trovare la dose iniziale e la dose di mantenimento per i pazienti con compromissione epatica,i pazienti devono essere titolati individualmente utilizzando la combinazione libera di amlodipina e perindopril. La farmacocinetica dell’amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave. In caso di compromissione epatica grave l’amlodipina deve essere iniziata alla dose più bassa e titolata gradualmente. Popolazione pediatrica Perindopril e amlodipina HCS non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti in quanto non sono state studiate l'efficacia e la tollerabilità di perindopril e amlodipina, in combinazione, nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Uso orale. Una compressa al giorno come dose singola, preferibilmente da prendere al mattino prima di un pasto.

4.3 Controindicazioni

Legate al perindopril - Ipersensibilità al perindopril o ad un qualsiasi altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema associato ad una precedente terapia con ACE inibitori - Angioedema ereditario o idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Uso concomitante di Perindopril e amlodipina HCS con prodotti contenenti aliskiren nei pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Legate ad amlodipina - Grave ipotensione - Ipersensibilità all’amlodipina o ad una qualsiasi altra diidropiridina - Shock, incluso shock cardiogenic

3 - Ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro (per es. stenosi artica di grado elevato) - Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto. Legate a Perindopril e amlodipina HCS Tutte le controindicazioni legate a ciascun componente singolo, come elencate sopra, devono applicarsi anche all’associazione fissa di Perindopril e amlodipina HCS. - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tutte le avvertenze legate a ciascun componente singolo, come elencate sotto, devono applicarsi anche all’associazione fissa di Perindopril e amlodipina HCS. Legate al perindopril Avvertenze speciali Ipersensibilità/Angioedema: In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, è stato riferito raramente angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.8). Questo può verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia. In questi casi, Perindopril e amlodipina HCS deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un adeguato monitoraggio, che deve essere continuato fino alla completa remissione dei sintomi. In quei casiin cui il gonfiore sia limitato al volto e alle labbra la condizione generalmente si risolve senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi. L’angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Laddove vi è coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può causare ostruzione delle vie aree,deve essere immediatamente somministrata una terapia di emergenza. Questo può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino a completa e confermata remissione dei sintomi. I pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE inibitori possono essere a rischio maggiore di angioedema durante il trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). In pazienti trattati con ACE inibitori è stato riferito raramente angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casinon c’era stato precedente angioedema facciale e i livelli di esterasiC-1 erano normali. L’angioedema veniva diagnosticato tramite procedure che includevano TC addominale o ecografia o con la chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziata dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8). Uso concomitante di inibitori m-TOR (per es. sirolimus, everolimus,temsirolimus): I pazienti che assumono in concomitanza inibitori m-TOR (per es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere a maggior rischio di angioedema (per es. gonfiore delle vie aeree e della lingua, con o senza insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipo-proteine ad bassa densità (LDL): Raramente i pazienti trattati con ACE inibitori durante aferesidelle lipo-proteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione: I pazienti trattati con ACE inibitori durante il trattamento di desensibilizzazione (per es. veleno di imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessipazienti, queste reazioni sono stat

4 evitate quando gli ACE inibitori venivano temporaneamente sospesi, ma sono ricomparse in caso di somministrazione accidentale. Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia: In pazienti trattati con ACE inibitori sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con funzione renale normale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Perindopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o un’associazione di questi fattori di complicazione, in particolare se vi è una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che in pochi casinon hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico del numero di globuli bianchi e i pazienti devono essere avvertiti di riferire qualsiasi segni di infezione (per es. mal di gola, febbre). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria,ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Gravidanza: La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e 4.6). Precauzioni per l’uso Ipotensione: Gli ACE inibitori possono causare un calo improvviso della pressione. Raramente siosserva ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi senza complicazioni ed è più probabile che si manifesti in pazienti con deplezione di volume per es, per terapia diuretica, dieta a restrizione di sali, dialisi, diarrea o vomito, o che soffrono di grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi4.5 e 4.8). In pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, durante il trattamento con Perindopril e amlodipina HCS si devono monitorare da vicino la pressione sanguigna, la funzione renale e il potassio sierico. Considerazioni simili si possono applicare ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare nei quali l’eccessiva caduta nella pressione sanguigna potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario,deve essere trattato con infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione per la somministrazione di dosi ulteriori, che possono essere di solito somministrate senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna sia aumentata dopo l’espansione del volume.

Stenosi aortica e della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: Come per gli altri ACE inibitori, perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del deflusso del ventricolo sinistro quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Danno renale: In caso di danno renale (clearance della creatinina <60 ml/min) si raccomanda una titolazione della dose individuale con i singoli componenti (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti con danno renale il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina sono parte della normale pratica medica (vedere paragrafo 4.8). In alcuni pazienti con stenosi renale bilaterale o stenosi dell’arteria di rene singolo, che sono stati trattati con ACE inibitori, sono stati osservati aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente reversibili con l’interruzione della terapia. Questo è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione reno-vascolare c’è un aumento del rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente minori e transitori, in particolare quando perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò accade con maggiore probabilità in pazienti con danno renale preesistente. Compromissione epatica: Raramente,gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è stato compreso. I pazienti trattati con ACE inibitori che sviluppano itterizia o aumenti marcati di enzimi epatici devono interrompere gli ACE inibitori e ricevere un appropriato follow-up (vedere paragrafo 4.8). Differenze etniche: Gli ACE inibitori causano una percentuale più elevata di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Come per altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nella riduzione della pressione del sangue nei pazienti neri rispetti ai pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Tosse: Con l’uso degli ACE inibitori è stata riferita tosse. La tosse è di solito non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/anestesia: Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che producono ipotensione, Perindopril e amlodipina HCS può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima della chirurgia. Se si verifica ipotensione e si ritiene che sia dovuta a questo meccanismo, può essere corretta con espansione del volume. Iperpotassiemia: In alcuni pazienti trattaticon ACE inibitori, incluso il perindopril, sono stati osservati aumenti nel potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono quelli con insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri medicinali associati ad aumenti del potassio sierico (ad es. eparina). L’uso di integratori d

6 potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmie gravi, a volte fatali. Se l’uso concomitante di perindopril e qualsiasi altro agente summenzionato è ritenuto appropriato, devono essere usaticon cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Pazienti diabetici: Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con ACE inibitori deve essere monitorato da vicino il controllo glicemico (vedere paragrafo 4.5). Legati ad amlodipina: Precauzioni per l’uso La sicurezza e l'efficacia di amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita. Pazienti con insufficienza cardiaca: I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattaticon cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III e IV) l’incidenza di edema polmonare riportata era maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché questi possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità. Pazienti con funzionalità epatica compromessa: L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori di AUC sono maggiori nei pazienti con funzionalità epatica compromessa; non è stato stabilito un dosaggio raccomandato. Il trattamento con amlodipina deve pertanto iniziare al livello più basso dell’intervallo di dosaggio e deve essere prestata attenzione sia all’inizio del trattamento che al momento dell’aumento della dose. Neipazienti con severa insufficienza epatica devono essere richiesti una titolazione a basso dosaggio e un attento monitoraggio. Pazienti anziani: Nei pazienti anziani l’aumento della dose deve avvenire con cautela (vedere paragrafi4.2 e 5.2). Uso con l'insufficienza renale: L’amlodipina può essere utilizzata in alcuni pazienti a dosi normali. I cambiamenti delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlati con il grado di danno renale. L'amlodipina non è dializzabile. Legate a Perindopril e amlodipina HCS: Tutte le avvertenze relative a ciascun monocomponente, come sopra elencate, devono essere applicate anche alla combinazione fissa di Perindopril e amlodipina HCS. Interazioni L’uso concomitante di Perindopril e amlodipina HCS con litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Legate al perindopril I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversiqual

7 ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi4.3,4.4 e 5.1). Uso concomitante non raccomandato Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: Sebbene il potassio sierico si mantenga solitamente nei limiti nomali, in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi ipopotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare a significativi aumenti nel potassio sierico. Pertanto,l’associazione di perindopril con i farmaci summenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante è indicato per accertata ipopotassiemia, devono essere utilizzati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico. Litio: Durante l’uso concomitante di ACE inibitori sono stati riferiti aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio (grave neurotossicità). L’associazione di perindopril con litio non è raccomandata. Se l’associazione si dimostra necessaria,si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). Estramustina: Rischio di aumento degli effettiavversi quali edema angioneurotico (angioedema). Uso concomitante che richiede particolare attenzione: Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die Quando gli ACE inibitori vengono somministrati simultaneamente con farmaciantinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dose antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta ed un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con preesistente funzionalità renale scarsa. La combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratatie deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli regolari. Agenti antidiabetici (insulina, sulfamidici ipoglicemiche): L’uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei diabetici trattati con insulina o con sulfamidici ipoglicemizzanti. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (c’è probabilmente un miglioramento nella tolleranza al glucosio con una conseguente riduzione delle necessità di insulina). Racecadotril: Gli ACE-inibitori (ad esempio perindopril) sono noti per causare angioedema. Questo rischio può essere elevato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale usato per la diarrea acuta). Inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus): I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR possono essere maggiormente a rischio di sviluppare angioedema (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante che richiede particolare attenzione: Diuretici: I pazienti in terapia con diuretici e in particolare quelli con deplezione del volume e/o salino, possono manifestare un’eccessiva riduzione nella pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico,

8 aumentando l’apporto di volume o di sali prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Simpaticomimetici: Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori. Oro: Reazioni nitroidi (i cui sintomi includono rossore del volto, nausea,vomito e ipotensione) sono state riferite raramente in pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e terapia concomitante con ACE inibitori incluso perindopril. Legati ad amlodipina Uso concomitante non raccomandato: Dantrolene (infusione): Neglianimali, fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare si osservano in associazione con iperkaliemia dopo la somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda che la co-somministrazione di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina sia evitato nei pazienti a rischio di ipertermia maligna e nella gestione della ipertermia maligna. Uso concomitante che richiede particolare attenzione: Induttori di CYP3A4: Non cisono dati disponibili sull’effetto degli induttori di CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso concomitante di induttori di CYP3A4 (per es. rifampicina, Hypericum perforatum) può causare una concentrazione plasmatica più bassa di amlodipina a causa di un aumento del metabolismo epatico di amlodipina da parte di questi induttori. Amlodipina deve essere usata con cautela insieme agli induttori di CYP3A. Inibitori di CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati di CYP3A4 (inibitori delle proteasi, azolo, antifungini, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) possono aumentare significativamente l’esposizione ad amlodipina. La trasposizione di queste variazioni farmacocinetiche può essere maggiormente pronunciata negli anziani. Pertanto sono richiesti monitoraggio clinico ed adattamento della dose. Tracolimus: C'è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus ed un adattamento della dose di tacrolimus quando opportuno. Claritromicina: La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. C'è un aumentato rischio di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. E' raccomandata una attenta osservazione dei pazienti quando amlodipina viene co-somministrata con la claritromicina. Uso concomitante da prendere in considerazione: Gli effetti di abbassamento della pressione arteriosa di amlodipina aumentano gli effettidi abbassamento della pressione sanguigna di altri medicinali con proprietà antipertensive. Altre combinazioni: In studi di interazione clinica, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina. La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poich

9 la biodisponibilità può essere aumentata in alcuni pazienti con conseguente aumento dell’effetto di abbassamento della pressione sanguigna. Legate a Perindopril e amlodipina HCS: Uso concomitante che richiede particolare attenzione: Baclofen: Potenziamento dell’effetto antipertensivo. Monitoraggio della pressione sanguigna e della funzionalità renale e aggiustamento della dose dell’antipertensivo se necessario. Uso concomitante da prendere in considerazione: - Agenti antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori: L'uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril e amlodipina. L'uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna e pertanto deve essere considerato con cautela. - Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell’effetto antipertensivo (sale e ritenzione idrica dovuta a corticosteroidi). - Alfabloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica. - Amifostina: può potenziare l’effetto antipertensivo di amlodipina. - Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Considerati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento: Perindopril e amlodipina HCS non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e amlodipina HCS è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Perindopril e amlodipina HCS non è raccomandato durante l’allattamento. Pertanto deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere Perindopril e amlodipina HCS tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Legate al perindopril L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedi paragrafi4.3 e 4.4) L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamentianti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e,se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragraf

10 5.3). Se si fosse verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). Legate ad amlodipina Nell’uomo, la sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi animali, a dose elevate è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esistono alternative più sicure e quando la malattia stesa comporta un rischio maggiore per la madre e per il feto. Allattamento Legate al perindopril Poichè non sono disponibili informazioni sull’uso di perindopril durante l’allattamento, Perindopril e amlodipina HCS non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine. Legate ad amlodipina Non è noto se amlodipina venga escreta nellatte materno. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre. Fertilità In alcuni pazienti trattaticon i calcioantagonisti sono stati riferiti cambiamenti biochimici reversibili della testa degli spermatozoi. I dati clinici sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sul ratto, sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Perindopril e amlodipina HCS sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Amlodipina può avere una trascurabile o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea la capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela, in particolare all’inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con perindopril o amlodipina somministrati separatamente e classificati secondo la classificazione MedDRA per classe di organi e in base alle seguenti classi di frequenza: - Molto comune (1/10) - Comune (1/100,<1/10) - Non comune (1/1.000,<1/100) - Raro (1/10.000,<1/1.000) - Molto raro <1/10.000) - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente digravità. Sistema MedDRA per classe d’organo Effetti indesiderati Frequenza Amlodipina Perindopril Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia/neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Anemia emolitica in pazienti con una deficienza congenita di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4) - Molto raro Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito - Molto raro Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica Molto raro Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Molto raro - Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 e 4.5) - Non nota Disturbi psichiatrici Insonnia Non comune - Cambiamenti d’umore Non comune Non comune Depressione Non comune - Disturbi del sonno - Non comune Confusione Raro Molto raro Patologie del sistema nervoso Sonnolenza (specialmete all'inizio del trattamento) Comune - Capogiri (specialmete all'inizio del trattamento) Comune Comune Cefalea (specialmente all’inizio del trattamento) Comune Comune Disgeusia Non comune Non comune Tremore Non comune - Ipoestesia Non comune - Parestesia Non comune Comune Ipertonia Molto raro - Neuropatia periferica Molto raro - Vertigini - Comune Confusione - Molto raro Sindrome extrapiramidale Non nota - Patologie dell’occhio Disturbi visivi (inclusa diplopia) Non comune Comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Non comune Comune Patologie cardiache Palpitazioni Comune - Angina pectoris Molto raro Infarto miocardico, possibilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Molto raro Molto rar

Patologie vascolari Vampate Comune - Ipotensione (ed effetticorrelati all’ipotensione) Non comune Comune Ictus possibilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4) - Molto raro Vasculite Molto raro Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Non comune Comune Rinite Non comune Molto raro Tosse Molto raro Comune Broncospasmo - Non comune Polmonite eosinofila - Molto raro Patologie gastrointestinali Iperplasia gengivale Molto raro - Dolore addominale, nausea Comune Comune Vomito Non comune Comune Dispepsia Non comune Comune Abitudini intestinali alterate Non comune - Bocca secca Non comune Non comune Diarrea,costipazione Non comune Comune Pancreatite Molto raro Molto raro Gastrite Molto raro - Patologie epatobiliari Epatite, ittero Molto raro - Epatite sia citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4) - Molto raro Aumento degli enzimi epatici (principalmente correlato a colestasi) Molto raro - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Edema di Quincke Molto raro - Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non comune Eritema multiforme Molto raro Molto raro Alopecia Non comune - Porpora Non comune - Decolorazione della pelle Non comune - Iperidrosi Non comune Non comune Prurito Non comune Comune Rash, esantema Non comune Comune Oritcaria Molto raro Non comune Sindrome di Stevens-Johnson Molto raro - Dermatite esfoliativa Molto raro - Fotosensibilità Molto raro - Aggravamento della psoriasi - Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Gonfiore alle caviglie Comune - Artralgia, milagia Non comune - Crampi muscolari Non comune Comune Mal di schiena Non comune - Patologie renali e urinarie Disturbi della minzione, nocturia, aumento della frequenza urinaria Non comune - Danno renale - Non comune Insufficienza renale acuta - Molto rar

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Non comune Non comune Ginecomastia Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Comune - Affaticamento Comune - Dolore toracico Non comune - Astenia Non comune Comune Dolore Non comune - Malessere Non comune - Esami diagnostici Aumento di peso, diminuzione di peso Non comune - Aumento della bilirubina sierica e degli enzimi epatici - Raro Aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con Perindopril e amlodipina HCS nell’uomo. Per amlodipina, l’esperienza con il sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata. Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che il sovradosaggio globale potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica e eventualmente tachicardia riflessa. Sono stati segnalati ipotensione sistemica e probabilmente prolungata fino a comprendere shock con esito fatale. Trattamento: l'ipotensione clinicamente significativa dovuta al sovradosaggio di amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso il frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità e attenzione al volume del fluido circolatorio e alla produzione di urina. Per ripristinare il tono circolatorio e la pressione sanguigna può essere utile un vasocostrittore, a patto che non vi siano controindicazioni al suo uso. Per invertire gli effettidel blocco del canale del calcio può essere utile la somministrazione di gluconato di calcio per via endovenosa. In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. In volontari sani è stato dimostrato che l’uso di carbone fino a 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg riduce la velocità di assorbimento di amlodipina. Poiché amlodipina si lega alle proteine plasmatiche in maniera elevata, è improbabile che la dialisi sia di beneficio. Per il perindopril, sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di normale soluzion

14 salina. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione da shock. Se disponibile, può essere preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per endovena. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente al trattamento. I segni vitali, gli elettrolitici sierici e le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere continuamente monitorati.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori e bloccanti del canale del calcio, codice ATC: C09BB04. Perindopril Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (Enzima di conversione dell'angiotensina ACE). L’enzima di conversione, o chinasi, è un esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II che causa la degradazione del vasodilatatore bradichinina, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione di ACE causa una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (tramite inibizione del feedback negativo del rilascio di renina) e riduce la secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione di ACE causa inoltre un aumento dell’attività dei sistemi chinina-callicreina circolanti e locali (e dunque l’attivazione del sistema della prostaglandina). È possibile che questo meccanismo contribuisca all’azione ipotensiva degli ACE inibitori ed è parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetticollaterali (ad es. tosse). Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano inibizione dell’attività di ACE in vitro. Ipertensione: Il perindopril è attivo in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata, grave; si osserva una riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica sia in posizione supina che in piedi. Perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, portando ad una riduzione della pressione sanguigna. Di conseguenza, il flusso sanguigno periferico aumenta, senza effetto sulla velocità cardiaca. Di norma aumenta il flusso sanguigno renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) resta inalterata. L’attività antipertensiva è massima tra le 4 e 6 ore dopo singola dose e si mantiene per almeno 24 ore: gli effetti di valle sono circa l’87-100% degli effetti al picco. La riduzione della pressione sanguigna avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione si raggiunge entro un mese e persiste senza insorgenza di tachifilassi. L’interruzione del trattamento non conduce ad un effetto rebound. Perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra. Nell’uomo, è stato confermato che perindopril mostra proprietà vasodilatatorie. Aumenta l’elasticità delle grandi arterie e riduce il rapporto media: lumen delle piccole arterie. Pazienti con coronaropatia arteriosa stabile: Lo studio EUROPA era uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. Dodicimila duecento diciotto (12.218) pazienti al di sopra dei 18 anni sono stati randomizzati a 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 10 mg di perindopril arginina) (n=6110) o al placebo (n=6108). La popolazione in studio aveva evidenza di malattia arteriosa coronarica senza evidenza di segn

15 clinici di insufficienza cardiaca. In totale, il 90% dei pazienti aveva un pregresso infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio insieme ad una terapia convenzionale che includeva inibitori piastrinici, agenti ipolipemizzanti e betabloccanti. Il principale criterio di efficacia era composto da mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tertbutilamina (pari a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha causato una significativa riduzione assoluta nell’endpoint primario di 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95%IC [9,4; 28,6] - p<0,001). Nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta del 2,2% corrispondente a RRR di 22,4 (95%IC [12,0; 31,6] - p<0,001) nell’endpoint primario al placebo. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. Dati clinici dello studio di Doppio Blocco sel sistema renina.angiotensina-aldosterone (RAAS): ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-Dè stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACEinibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare,o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversie gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nelgruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Amlodipina L'amlodipina è un inibitore del flusso di calcio del gruppo diidropiridina (bloccante del canale o antagonista di ioni di calcio) e inibisce l'afflusso transmembrane degli ioni di calcio nei muscoli lisci cardiacie vascolari. Il meccanismo di azione antipertensiva di amlodipina è dovuto a un effetto rilassante diretto sul muscolo vascolare liscio. Il meccanismo preciso attraverso il quale l'amlodipina allevia l’angina non è stato pienamente compreso ma viene determinato dalle due seguenti azioni: - L'amlodipina dilata le arteriole periferiche e pertanto riduce la resistenza periferica totale (postcarico) contro la quale lavora il cuore. Questo scarico del cuore riduce il consumo di energia miocardica e le necessità di ossigeno. - Il meccanismo di azione di amlodipina comporta probabilmente la dilatazione delle principal

16 arterie coronariche e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normali che ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo dell'arteria coronarica (Prinzmetal o variante angina). Nei pazienti con ipertensione, una dose una volta al giorno fornisce riduzioni clinicamente significative di pressione sanguigna sia in posizione supina che in piedi per un intervallo di 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell'azione, l'ipotensione acuta non è una caratteristica dovuta alla somministrazione di amlodipina. Nei pazienti con angina, la somministrazione una volta al giorno di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, e il tempo alla depressione del segmento ST, e diminuisce sia la frequenza di attacchidi angina che il consumo di compresse di gliceriltrinitrato. Amlodipina non è stata associata ad alcun effetto avverso metabolico o cambiamento dei lipidi plasmatici ed è adatta per l’uso in pazienti con asma,diabete e gotta. Pazienti con coronopatia (CAD): L’efficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti con coronaropatia (CAD) è stata valutata in uno studio indipendente, multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 1997 pazienti; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Diquesti pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10-20 mg, e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta a terapie standard con statine, betabloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I risultati chiave di efficacia vengono presentati nella tabella 1. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ospedalizzazioni per angina e a procedure di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD. Tabella 1. Incidenza dei risultati clinici significativi per CAMELOT Frequenze di eventi cardiovascolari No. (%) Amlodopina vs. Placebo Risultati Amlodipina Placebo Enalapril Indice di rischio (95% IC) P Value Endpoint primario Eventi avversi cardiovascolari 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,540,88) .003 Componenti individuali: Rivascolarizzazione coronarica 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,540,98) .03 Ospedalizzazione per angina 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,410,82) .002 IM non fatale 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,371,46) .37 Ictus o TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,191,32) .15 Morte cardiovascolare 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,4812,7) .27 Ospedalizzazione per CHF 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,142,47) .46 Arresto cardiaco rianimato 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA .04 Vasculopatia periferica di nuova insorgenza 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) .24 Abbreviazioni: CHF, insufficienza cardiaca congestizia; IC, intervallo di confidenza; IM, infarto miocardico; TIA, attacco ischemico transitorio. Uso nei pazienti con insufficienza cardiac

Studi di emodinamica ed esercizio basati su studi clinici controllati in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV della classificazione NYHA hanno mostrato che amlodipina non conduce deterioramento clinico, misurato come tolleranza all’esercizio, frazione di eiezione ventricolare sinistra e sintomatologia clinica. Uno studio controllato con placebo (PRAISE) disegnato per valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV della classificazione NYHA trattaticon digossina, diuretici e ACE inibitori ha mostrato che amlodipina non alcun conduce ad un aumento del rischio di mortalità e morbilità combinata in pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE 2) con amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV della classificazione NYHA senza sintomi clinici o risultati oggettivi che suggeriscano una malattia ischemica latente, trattati con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, amlodipina non ha avuto effetto sulla mortalità totale o cardiovascolare. In questa stessa popolazione amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare. Studio sul trattamento per la prevenzione di attacchi cardiaci (ALLHAT): Uno studio di mortalità-morbilità randomizzato in doppio cieco chiamato Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) è stato eseguito per comparare le più recenti terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcioantagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE inibitore) come terapie di prima linea rispetto al diuretico tiazidico, al clortalidone 12,5-25 mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno uno dei fattori di rischio aggiuntivi per coronaropatia, inclusi: precedente infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o altre patologie aterosclerotiche documentate (51,5% totale), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL <35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata tramite elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), tabagismo in corso (21,9%). L’endpoint primario era un endpoint composito di coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Tra gli endpoint secondary, l’incidenza di cardiopatia (componente di un endpoint composito cardiovascolare combinato) è stata significativamente più elevata nel gruppo di amlodipina rispetto al gruppo di clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). Tuttavia, non c’è stata differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone RR 0,96 95% IC [0,89-1,02] p=0,20.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La velocità e l’entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina da Perindopril e amlodipina HCS non sono significativamente diversi dalla velocità e l’entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina da compresse in formulazione individuale. Perindopril Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e il picco della concentrazione è raggiunto entro 1 ora. L’emivita plasmatica di perindopril è pari a 1 ora. Perindopril è un pro farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il flusso ematico come metabolita attivo perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. La concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunta entro 3-4 ore. Poiché l’ingestione di cibo riduce la conversione di perindoprilato, e quindi la biodisponibilità,

18 perindopril deve essere somministrato oralmente in dose giornaliera al mattino prima di un pasto. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica. Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato non legato. Il legame con le proteine di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente. Il perindoprilato viene eliminato nelle urine e l’emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore e raggiunge lo stato stazionario entro 4 giorni. L’eliminazione di perindoprilato è ridotta negli anziani e anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.2). Pertanto,il consueto follow-up medico deve includere il frequente monitoraggio della creatinina e del potassio. La clearance della dialisi del perindopril è pari a 70 ml/min. La cinetica del perindopril è modificata in pazienti con cirrosi: la clearance epatica della molecola madre è dimezzata. Tuttavia la quantità di perindoprilato formata non è ridotta e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Amlodipina Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con livelli plasmatici massimi tra 6-12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. La sua biodisponibilità non è influenzata dal cibo. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’assunzione di cibo. L’emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35-50 ore ed è coerente con il dosaggio una volta al giorno. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi con il 10% del composto di origine immodificata e il 60% di metaboliti escretinelle urine. Uso negli anziani: Il tempo per raggiungere le concentrazioni di picco plasmatico di amlodipina è lo stesso negli anziani e nei pazienti giovani. La clearance dell’amlodipina può essere ridotta nei pazienti anziani così che l’area sotto la curva (AUC) e l’emivita di eliminazione finale siano aumentate. L’aumento dell’AUC e l’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, sono stati quelli previsti per i pazienti del gruppo di età studiato. Uso in pazienti con funzione epatica compromessa: Sono disponibili dati clinici molto limitati sulla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance ridotta di amlodipina che produce un’emivita più lunga e un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Perindopril Negli studi di tossicità cronica (ratti e scimmie) l’organo target è il rene, con danno reversibile. In studi in vitro e in vivo non è stata osservata alcuna mutagenicità. Studi di tossicità riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato segni di tossicità per l’embrione o di teratogenicità. Tuttavia gli inibitori di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno dimostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo tardo del feto, con morte fetale e effetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento di mortalità perie post-natale. Non è stato osservato potenziale cancerogeno in studi a lungo termine nei ratti e nei topi.

Amlodipina Tossicità riproduttiva Studi sulla riproduzione nei ratti e nei topi hanno mostrato parto ritardato, durata prolungata del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo espressa in mg/kg. Compromissione della fertilità Non ci sono stati effettisulla fertilità dei ratti trattati con amlodpina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg espressiin mg2). In un altro studio in cui i ratti maschi sono stati trattaticon amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose paragonabile alla dose per l’uomo espressa in mg/kg, sono stati rilevati riduzione plasmatica dell’ormone follicolo-stimolante e testosterone,nonché nella densità spermatica e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli. Potenziale cancerogeno,mutagenesi Ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato evidenza di potenziale cancerogeno. La dose più elevata (per i topi, simile alla dose clinica massima raccomandata di 10 mg espressa in mg2, e per i ratti due volte questa dose massima) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti. Gli studi di mutagenicità non rivelano effetti farmaco-correlati sia a livelli dei geni che a livello dei cromosomi. *Sulla base del peso dei pazienti di 50 kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio idrogeno carbonato Cellulosa microcristallina (E460) Amido di mais pregelatinizzato Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato (E572)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna condizione speciale di temperatura di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (OPA/Al/PVC//foglio di alluminio): 10, 30, 60, 90 e 100 compresse, in una scatola di cartone. Blister multidose perforato (OPA/Al/PVC//foglio di alluminio): 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 e 100 x 1 compresse,in una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

HCS bvba, H. Kennisstraat 53 B, 2650 Edegem, Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-A

OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al OPA/Al/PVC-Al

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Data dell’ultimo rinnovo:

10. Data di revisione del testo