QAIALDO

1. Denominazione del medicinale

Qaialdo 10 mg/mL sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascun mL di sospensione contiene 10 mg di spironolattone. Ogni flacone da 150 mL contiene 1 500 mg di spironolattone. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene 0,75 mg di sodio benzoato e 400 mg di saccarosio per ogni mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione orale Sospensione orale viscosa bianca o biancastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Gestione dell’edema refrattario associato a insufficienza cardiaca congestizia; cirrosi epatica con ascite ed edema, ascite maligna, sindrome nefrosica, diagnosi e trattamento dell’iperaldosteronismo primitivo, ipertensione essenziale. Neonati, bambini e adolescenti devono essere trattati solo sotto la guida di uno specialista in pediatria. I dati pediatrici disponibili sono limitati (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Insufficienza cardiaca congestizia con edema Dose abituale: 100 mg/die. In casi difficili o severi la dose può essere gradualmente aumentata fino a 200 mg/die. Se l’edema è controllato, il livello di mantenimento abituale varia da 75 mg/die a 200 mg/die. Insufficienza cardiaca severa in associazione a terapia standard (classe III-IV della New York Heart Association) Sulla base dello studio randomizzato di valutazione di Aldactone (RALES), il trattamento in associazione a terapia standard deve iniziare a una dose di spironolattone di 25 mg una volta al giorno in pazienti con potassio sierico ≤ 5,0 mEq/L e creatinina sierica ≤ 2,5 mg/dL. Nei pazienti che tollerano 25 mg una volta al giorno, la dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno a seconda dell’indicazione clinica. Nei pazienti che non tollerano 25 mg una volta al giorno, la dose può essere ridotta a 25 mg a giorni alterni. Vedere paragrafo 4.4 per le informazioni sul monitoraggio del potassio sierico e della creatinina sierica. Cirrosi epatica con ascite ed edem

Se il rapporto Na+ /K+ urinario è superiore a 1,0, la dose è di 100 mg/die. Se il rapporto è inferiore a 1,0, la dose varia da 200 mg/die a 400 mg/die. La dose di mantenimento deve essere determinata caso per caso. Ascite maligna La dose iniziale varia generalmente da 100 mg/die a 200 mg/die. Nei casi severi la dose può essere gradualmente aumentata fino a 400 mg/die. Se l’edema è controllato, la dose di mantenimento deve essere determinata individualmente. Sindrome nefrosica La dose abituale varia da 100 mg/die a 200 mg/die. Spironolattone non ha dimostrato attività antinfiammatoria e non influisce sul processo patologico di base. Il suo utilizzo è consigliato solo se i glucocorticoidi da soli non sono sufficientemente efficaci. Diagnosi e trattamento dell’iperaldosteronismo primitivo Spironolattone può essere impiegato come misura diagnostica iniziale per fornire prove presuntive di iperaldosteronismo primitivo, mentre i pazienti seguono una dieta normale. • Test prolungato: spironolattone viene somministrato alla dose giornaliera di 400 mg per 34 settimane. La correzione dell’ipokaliemia e dell’ipertensione fornisce prove presuntive per la diagnosi di iperaldosteronismo primitivo. • Test breve: spironolattone viene somministrato alla dose giornaliera di 400 mg per 4 giorni. Se il potassio sierico aumenta durante la somministrazione di spironolattone ma diminuisce quando spironolattone viene interrotto, si deve prendere in considerazione una diagnosi presunta di iperaldosteronismo primitivo. Una volta stabilita la diagnosi di iperaldosteronismo mediante test più completi, spironolattone può essere somministrato a dosi da 100 mg a 400 mg al giorno in preparazione dell’intervento chirurgico. Per i pazienti considerati non idonei all’intervento chirurgico, spironolattone può essere impiegato per una terapia di mantenimento a lungo termine alla dose efficace più bassa determinata per il singolo paziente. Ipertensione essenziale La dose abituale varia da 50 mg/die a 100 mg/die, che nei casi difficili o severi può essere gradualmente aumentata a intervalli di 2 settimane fino a 200 mg/die. Il trattamento deve proseguire per 2 settimane o più, poiché prima di tale periodo potrebbe non verificarsi una risposta adeguata. La dose deve essere successivamente adattata in base alla risposta del paziente. Popolazioni speciali Anziani Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose più bassa e di aumentarla secondo necessità per ottenere il massimo beneficio. Prestare attenzione in caso di compromissione epatica e renale severa, che può alterare il metabolismo e l’escrezione di spironolattone. Compromissione renale/epatica I pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) pari a 6090 mL/min) devono iniziare il trattamento alla dose più bassa. I livelli di potassio sierico e la funzionalità renale devono essere attentamente monitorati. Spironolattone è controindicato nei pazienti con compromissione renale da moderata (GFR da 30 a < 60 mL/min) a severa (GFR < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Poiché la compromissione della funzione epatica può comportare una riduzione dell’eliminazione di spironolattone e dei suoi metaboliti, i pazienti con funzionalità epatica compromessa devono essere trattati alla dose più bassa e la titolazione deve avvenire lentamente. I pazienti devono essere monitorati per rilevare reazioni avverse correlate alla dose (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica Iniziare il trattamento alla dose più bassa e adeguarla in base alla risposta e alla tolleranza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Diuresi in insufficienza cardiaca congestizia, ascite, edema e sindrome nefrosica: • neonato: 1-2 mg/kg/die in 1-2 dosi separate • lattante o bambino da 1 mese a 18 anni: 1-3 mg/kg/die in 1-2 dosi separate (massimo 200 mg al giorno). Iperaldosteronismo primitivo; ascite resistente: • neonato: fino a un massimo di 7 mg/kg/die • lattante o bambino da 1 mese a 18 anni: fino a un massimo di 9 mg/kg/die (dose giornaliera massima totale di 400 mg). Neonati, bambini e adolescenti devono essere trattati solo sotto la guida di uno specialista in pediatria. I dati pediatrici disponibili sono limitati (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). La tabella pediatrica che segue mostra, per un intervallo di età, peso e dosi, la conversione da dose (mg) a volume (mL) utilizzando le due siringhe per somministrazione orale. Tabella 1. Conversione da dose (mg) a volume (mL) con la siringa per somministrazione orale. Sono indicate le dosi giornaliere. Età (anni) Peso* (kg) Dose† 1 mg/kg 2 mg/kg 3 mg/kg mg mL mg mL mg mL 0 3,3 3,3 0,3 6,6 0,7 9,9 1,0 1 mese 4,5 4,5 0,5 9,0 0,9 13,5 1,4 2 mesi 5,6 5,6 0,6 11,2 1,1 16,8 1,7 3 mesi 6,4 6,4 0,6 12,8 1,3 19,2 1,9 4 mesi 7,0 7,0 0,7 14,0 1,4 21,0 2,1 5 mesi 7,5 7,5 0,8 15,0 1,5 22,5 2,3 6 mesi 7,9 7,9 0,8 15,8 1,6 23,7 2,4 1,0 9,6 9,6 1,0 19,2 1,9 28,8 2,9 1,5 10,9 10,9 1,1 21,8 2,2 32,7 3,3 2,0 12,2 12,2 1,2 24,4 2,4 36,6 3,7 3,0 14,3 14,3 1,4 28,6 2,9 42,9 4,3 4,0 16,3 16,3 1,6 32,6 3,3 48,9 4,9 5,0 18,3 18,3 1,8 36,6 3,7 54,9 5,5 6,0 20,5 20,5 2,1 41,0 4,1 61,5 6,2 7,0 22,9 22,9 2,3 45,8 4,6 68,7 6,9 8,0 25,4 25,4 2,5 50,8 5,1 76,2 7,6 9,0 28,1 28,1 2,8 56,2 5,6 84,3 8,4 *50° percentile per i bambini maschi estratti dai grafici di crescita OMS (0-10 anni) †Le dosi pari o inferiori a 10 mg devono essere prelevate con la siringa per somministrazione orale da 1 mL. Le dosi superiori a 10 mg devono essere prelevate con la siringa per somministrazione orale da 5 mL o una combinazione delle due siringhe (celle con fondo grigio). Modo di somministrazione Spironolattone deve essere assunto insieme a un pasto. Medicinale per uso orale. Agitare accuratamente il flacone prima dell’uso per ridistribuire la sospensione.

Vengono fornite due siringhe di somministrazione (una siringa da 1 mL e una siringa da 5 mL) per misurare con precisione la dose prescritta di sospensione orale. La siringa più piccola da 1 mL serve per la misurazione di dosi inferiori o pari a 10 mg. La siringa è contrassegnata a intervalli di 0,1 mL, consentendo il dosaggio a incrementi di 1 mg. La siringa più grande da 5 mL serve per la misurazione di dosi superiori a 10 mg. La siringa è graduata ogni 0,2 mL (2 mg) ed è contrassegnata a intervalli di 1 mL e a 2,5 mL. Ogni 1 mL contiene 10 mg di spironolattone. L’operatore sanitario deve indicare al paziente o alla persona incaricata dell’assistenza quale siringa utilizzare per assicurare la somministrazione del volume corretto. L’operatore sanitario deve consigliare al paziente o alla persona incaricata dell’assistenza di inserire l’estremità della siringa in bocca e all’interno della guancia e di rilasciarne delicatamente il contenuto. Per favorire il rilascio corretto e costante della dose all’interno dello stomaco occorre assumere dell’acqua dopo ogni dose di spironolattone. Negli adulti senza disturbi di deglutizione, le formulazioni orali solide possono rivelarsi più adatte e pratiche.

4.3 Controindicazioni

Spironolattone è controindicato nei pazienti adulti e pediatrici con: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - insufficienza renale acuta, compromissione renale significativa (GFR < 30 mL/min), anuria - malattia di Addison - iperkaliemia (> 5,5 mEq/L) - uso concomitante di eplerenone - pazienti pediatrici con compromissione renale da moderata a severa. Spironolattone non deve essere somministrato in concomitanza con altri diuretici risparmiatori di potassio e gli integratori di potassio non devono essere somministrati sistematicamente con spironolattone, in quanto si può indurre iperkaliemia.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Monitoraggio dello stato dei fluidi e degli elettroliti I pazienti trattati con questa preparazione richiedono una supervisione regolare con il monitoraggio dello stato dei fluidi e degli elettroliti. La stima periodica degli elettroliti sierici è raccomandata a causa della possibilità di iperkaliemia, iponatriemia e possibile aumento transitorio dell’azoto ureico ematico (BUN), in particolare negli anziani e/o nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica preesistente. La preparazione deve essere usata solo con particolare cautela nei pazienti anziani o con potenziale ostruzione delle vie urinarie o con disturbi che rendono precario l’equilibrio elettrolitico. L’uso concomitante di spironolattone con altri diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), medicinali antinfiammatori non steroidei, antagonisti dell’angiotensina II, bloccanti dell’aldosterone, eparina, eparina a basso peso molecolare o altri medicinali o condizioni che notoriamente causano iperkaliemia, integratori di potassio, dieta ricca di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può portare a iperkaliemia severa (vedere paragrafo 4.5). L’iperkaliemia può verificarsi anche in pazienti con compromissione della funzione renale. Possono verificarsi disritmie cardiache, talvolta fatali. In alcuni pazienti con cirrosi epatica scompensata è stata segnalata acidosi metabolica ipercloremica reversibile, solitamente in associazione a iperkaliemia, anche se la funzione renale è normale.

In associazione ad altri diuretici può svilupparsi iponatriemia da diluizione (vedere paragrafo 4.5). Iperkaliemia in pazienti con insufficienza cardiaca severa L’iperkaliemia può essere fatale. È fondamentale monitorare e gestire il potassio sierico nei pazienti con insufficienza cardiaca severa che ricevono spironolattone. Evitare l’uso di altri diuretici risparmiatori di potassio. Evitare l’uso di integratori orali di potassio in pazienti con potassio sierico > 3,5 mEq/L. Il monitoraggio raccomandato di potassio e creatinina è di 1 settimana dopo l’inizio della terapia o l’aumento della dose di spironolattone, una volta al mese per i primi 3 mesi, quindi trimestrale per un anno e successivamente ogni 6 mesi. Sospendere o interrompere il trattamento in caso di potassio sierico > 5 mEq/L o creatinina sierica > 4 mg/dL (vedere paragrafo 4.2). Uso concomitante con glicosidi cardiaci o agenti ipotensivi La somministrazione concomitante di questa preparazione con glicosidi cardiaci o agenti ipotensivi può richiedere un adeguamento della dose di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5). Urea Possono verificarsi aumenti reversibili dell’urea ematica durante l’uso di spironolattone, in particolare in presenza di compromissione della funzione renale. Popolazione pediatrica I diuretici risparmiatori di potassio devono essere usati con cautela nei pazienti pediatrici ipertesi con insufficienza renale lieve a causa del rischio di iperkaliemia. Spironolattone è controindicato per l’uso in pazienti pediatrici con compromissione renale moderata o severa (vedere paragrafo 4.3). Eccipienti con effetti noti Sodio benzoato Questo medicinale contiene 0,75 mg di sodio benzoato per ogni mL, equivalenti a 112,5 mg/150 mL. L’aumento della bilirubinemia a seguito del suo distacco dall’albumina può aumentare l’ittero neonatale che può evolvere in kernittero (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose nell’intervallo di dosaggio raccomandato, cioè essenzialmente “senza sodio”. Saccarosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosiogalattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Poiché questo medicinale contiene 400 mg di saccarosio per mL, occorre tenerne conto in termini di assunzione giornaliera. Da tenere in considerazione questo dato in persone affette da diabete mellito. Qaialdo 10 mg/mL può essere dannoso per i denti.

7

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni che influenzano l’uso di questo medicinale Interazioni che influenzano l’omeostasi del potassio L’uso concomitante di medicinali che notoriamente causano iperkaliemia (come lisinopril, valsartan, indometacina) e spironolattone può provocare iperkaliemia severa. Inoltre, l’uso concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo (co-trimossazolo) con spironolattone può provocare iperkaliemia clinicamente rilevante. Poiché gli inibitori di ACE riducono la produzione di aldosterone, non devono essere usati regolarmente con spironolattone, in particolare nei pazienti con marcata compromissione renale. In pazienti a cui veniva somministrato spironolattone in concomitanza con cloruro di ammonio o colestiramina è stata segnalata acidosi metabolica iperkaliemica. Interazioni che attenuano l’effetto natriuretico di spironolattone I medicinali antinfiammatori non steroidei come acido acetilsalicilico, indometacina e acido mefenamico possono attenuare l’efficacia natriuretica dei diuretici a causa dell’inibizione della sintesi intra-renale delle prostaglandine e hanno dimostrato di attenuare l’effetto diuretico di spironolattone. Interazioni che influenzano l’uso di altri medicinali L’uso concomitante di carbenoxolone o sali di litio deve essere evitato. Spironolattone si lega al recettore degli androgeni e può aumentare i livelli di antigene prostatico specifico (prostate specific antigen, PSA) nei pazienti con carcinoma della prostata trattato con abiraterone. L’uso con abiraterone non è raccomandato. Si verifica un potenziamento dell’effetto di altri diuretici e medicinali antipertensivi e la loro dose può essere ridotta di circa il 50% quando spironolattone viene aggiunto al regime di trattamento e quindi adeguato secondo necessità. La somministrazione concomitante con glicosidi cardiaci può richiedere un adeguamento delle dosi di questi medicinali. È stato dimostrato che spironolattone aumenta l’emivita della digossina. È stato segnalato che spironolattone aumenta la concentrazione sierica di digossina e interferisce con alcuni test della digossina sierica. Nei pazienti trattati con digossina e spironolattone, la risposta alla digossina deve essere monitorata con metodi diversi dalle concentrazioni sieriche di digossina, a meno che la terapia con spironolattone non abbia dimostrato di non avere alcun effetto sul test della digossina. Se risulta necessario adeguare la dose di digossina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare la presenza di potenziamento o riduzione degli effetti della digossina. Spironolattone riduce la risposta vascolare a noradrenalina. Usare cautela nella gestione di pazienti sottoposti ad anestesia regionale o generale durante il trattamento con spironolattone. Spironolattone aumenta il metabolismo dell’antipirina. Nei saggi fluorimetrici spironolattone può interferire con la stima di composti con caratteristiche di fluorescenza simili. Spironolattone può ridurre i livelli di mitotano nel plasma nei pazienti con carcinoma corticosurrenale trattati con mitotano e pertanto l'uso concomitante con mitotano deve essere evitato.

8

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono stati effettuati studi su spironolattone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Qaialdo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Canrenone è escreto nel latte materno. Qaialdo non deve essere usato durante l’allattamento al seno. Fertilità Gli studi sugli animali suggeriscono che spironolattone può compromettere la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In alcuni pazienti sono stati segnalati casi di sonnolenza e capogiro. Si consiglia cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari fino a quando non sia stata determinata la risposta al trattamento iniziale.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti a spironolattone comprendono: iperkaliemia, segnalata nel 17,5% dei pazienti, in particolare in pazienti con compromissione renale o trattati contemporaneamente con inibitori di ACE o antagonisti dell’angiotensina II; ginecomastia e dolore mammario, segnalati nel 9% dei pazienti maschi. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nelle sperimentazioni cliniche e segnalati durante il trattamento con spironolattone con le seguenti frequenze: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La Tabella 2 seguente è basata sulla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla relativa frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2 Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) Non comune Tumore benigno della mammella (maschile) Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia, eosinofilia, porpora Patologie del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperkaliemia*** Non comune Squilibrio elettrolitico Disturbi psichiatrici Comune Stato confusionale Non nota Disturbo della libido Patologie del sistema nervoso Comune Capogir

Non nota Atassia, cefalea, sonnolenza, letargia Patologie gastrointestinali Comune Nausea Non nota Disturbo gastrointestinale Patologie epatobiliari Non comune Funzione epatica anormale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito, eruzione cutanea Non comune Orticaria Non nota Necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pemfigoide, alopecia, ipertricosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Spasmi muscolari Patologie renali e urinarie Comune Danno renale acuto Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Ginecomastia*, dolore mammario** Non comune Disturbi mestruali Non nota Impotenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Malessere Non nota Febbre da farmaco * In associazione all’uso di spironolattone può svilupparsi ginecomastia. Il suo sviluppo sembra correlato sia al livello della dose sia alla durata della terapia ed è normalmente reversibile quando il medicinale viene sospeso. In rari casi può persistere un certo ingrossamento delle mammelle. ** Negli studi clinici, il dolore mammario è stato segnalato più spesso nei maschi che nelle femmine. *** Aritmia, dolore toracico, nausea, diarrea, parestesia, debolezza, paralisi flaccida o spasmo muscolare; può essere difficile distinguerla clinicamente dall’ipokaliemia. Le alterazioni elettrocardiografiche sono i primi segni specifici di un disturbo del potassio. Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelli degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

10

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio acuto può manifestarsi con sonnolenza, confusione mentale, nausea, vomito, capogiro, diarrea o eruzione maculopapulare o eritematosa. Può verificarsi disidratazione. Il medicinale può indure iponatriemia o iperkaliemia, ma è improbabile che questi effetti siano associati a un sovradosaggio acuto. Vedere paragrafo 4.8 per i sintomi di iperkaliemia. Trattamento Non è stato individuato alcun antidoto specifico. L’uso di spironolattone deve essere interrotto. Dopo la sospensione del medicinale è prevedibile un miglioramento. Possono essere indicate misure generali di supporto, tra cui la sostituzione di fluidi ed elettroliti. Per l’iperkaliemia, ridurre l’assunzione di potassio, somministrare diuretici per l’escrezione del potassio, glucosio per via endovenosa con insulina ad azione regolare o resine a scambio ionico per via orale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: diuretici, antagonisti dell’aldosterone e altri agenti risparmiatori di potassio, codice ATC C03DA01 Meccanismo d’azione Spironolattone è un antagonista competitivo dell’aldosterone e aumenta l’escrezione di sodio, riducendo la perdita di potassio a livello del tubulo renale distale. Ha un’azione graduale e prolungata e generalmente raggiunge la risposta massima dopo 2-3 giorni di trattamento. L’associazione di spironolattone a un diuretico convenzionale ad azione più prossimale solitamente aumenta la diuresi senza un’eccessiva perdita di potassio. Efficacia e sicurezza clinica Insufficienza cardiaca severa RALES era uno studio multinazionale in doppio cieco condotto su 1 663 pazienti con frazione di eiezione ≤ 35 %, pregressa insufficienza cardiaca di classe IV secondo la New York Heart Association (NYHA) nei 6 mesi precedenti e insufficienza cardiaca di classe III-IV al momento della randomizzazione. Tutti i pazienti dovevano assumere un diuretico dell’ansa e, se tollerato, un inibitore di ACE. Sono stati esclusi i pazienti con creatinina sierica al basale > 2,5 mg/dL o un recente aumento del 25% o con potassio sierico al basale > 5,0 mEq/L. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a spironolattone 25 mg per via orale una volta al giorno o a corrispondente placebo. Nei pazienti che tolleravano 25 mg una volta al giorno la dose è stata aumentata a 50 mg una volta al giorno a seconda dell’indicazione clinica. Nei pazienti che non tolleravano 25 mg una volta al giorno la dose è stata ridotta a 25 mg a giorni alterni. L’endpoint primario di RALES era il tempo alla mortalità per qualsiasi causa. RALES si è concluso precocemente dopo un follow-up medio di 24 mesi, alla luce del beneficio significativo in termini di mortalità rilevato in un’analisi ad interim programmata. Spironolattone ha ridotto il rischio di morte del 30 % rispetto al placebo (p < 0,001 e intervallo di confidenza al 95% tra 18% e 40%). Spironolattone ha ridotto del 31% il rischio di morte per cause cardiache, principalmente morte improvvisa e morte dovuta a insufficienza cardiaca progressiva, rispetto al placebo (p < 0,001 e intervallo di confidenza al 95% tra 18% e 42%). Spironolattone ha inoltre ridotto il rischio di ricovero ospedaliero per cause cardiache (definito come peggioramento dell’insufficienza cardiaca, angina, aritmie ventricolari o infarto miocardico) del 30%

11 (p < 0,001 e intervallo di confidenza al 95% tra 18% e 41%). Le variazioni nella classe NYHA sono state più favorevoli con spironolattone: nel gruppo trattato con spironolattone, la classe NYHA alla fine dello studio è migliorata nel 41% dei pazienti ed è peggiorata nel 38% dei pazienti rispetto a un miglioramento del 33% e a un peggioramento del 48% del gruppo trattato con placebo (p < 0,001). Popolazione pediatrica Non esistono informazioni sostanziali provenienti da studi clinici su spironolattone nei bambini. Ciò è dovuto a diversi fattori: il numero ridotto di sperimentazioni eseguite nella popolazione pediatrica, l’uso di spironolattone in associazione ad altri agenti, il numero esiguo di pazienti valutati in ciascuna sperimentazione e le diverse indicazioni studiate. Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici sono basate sull’esperienza clinica e su studi di casi documentati nella letteratura scientifica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Spironolattone è ben assorbito per via orale ed è metabolizzato principalmente in metaboliti attivi: metaboliti contenenti zolfo (80%) e in parte canrenone (20%). Sebbene l’emivita plasmatica di spironolattone sia breve (1,3 ore), le emivite dei metaboliti attivi sono più lunghe (da 2,8 a 11,2 ore). Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all’uso nella popolazione pediatrica. Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici sono basate sull’esperienza clinica e su studi di casi documentati nella letteratura scientifica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità È stato dimostrato che spironolattone somministrato per via orale è tumorigeno negli studi di somministrazione nella dieta effettuati nei ratti, con effetti proliferativi che si manifestano sugli organi endocrini e sul fegato. In uno studio di 18 mesi con dosi di circa 50, 150 e 500 mg/kg/die (rispettivamente circa 1, 4 e 12 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l’uomo di 400 mg/die in base alla superficie corporea), si sono verificati aumenti statisticamente significativi degli adenomi benigni della tiroide e dei testicoli e, nei ratti maschi, un aumento dose-correlato delle alterazioni proliferative a carico del fegato (inclusi epatomegalia e noduli iperplastici). In studi della durata di 24 mesi in cui ai ratti sono state somministrate dosi di circa 10, 30, 100 e 150 mg/kg/die di spironolattone (rispettivamente circa 0,2, 0,7 e 2 volte la dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg/die in base alla superficie corporea), gli effetti proliferativi comprendevano aumenti significativi di adenomi epatocellulari e tumori interstiziali dei testicoli nei maschi e aumenti significativi di adenomi e carcinomi delle cellule follicolari tiroidee in entrambi i sessi. Si è inoltre registrato un aumento statisticamente significativo di polipi benigni dello stroma endometriale uterino nelle femmine. È stata osservata un’incidenza di leucemia mielocitica correlata alla dose (superiore a 30 mg/kg/die) nei ratti alimentati con dosi giornaliere di canrenoato di potassio (un composto chimicamente simile a spironolattone e il cui metabolita primario, canrenone, è anche un prodotto principale di spironolattone nell’uomo) per un periodo di 1 anno. In studi della durata di 2 anni sui ratti, la somministrazione orale di canrenoato di potassio è stata associata a leucemia mielocitica e a tumori epatici, tiroidei, testicolari e mammari. Genotossicità Né spironolattone né canrenoato di potassio hanno prodotto effetti mutageni durante i test con l’uso di batteri o lievito. In assenza di attivazione metabolica, né spironolattone né canrenoato di potassio si sono dimostrati mutageni nei test in vitro sui mammiferi. In presenza di attivazione metabolica, spironolattone è risultato negativo in alcuni test di mutagenicità in vitro sui mammiferi e positivo i

12 altri test di mutagenicità in vitro sui mammiferi. In presenza di attivazione metabolica, canrenoato di potassio è risultato positivo in alcuni test di mutagenicità in vitro sui mammiferi, non ha generato risultati conclusivi in altri test ed è risultato negativo in altri ancora. Fertilità e tossicità riproduttiva In uno studio di riproduzione su tre nidiate in cui ratti femmina hanno ricevuto dosi nella dieta di 15 e 50 mg/kg/die di spironolattone (rispettivamente circa 0,4 e 1 volta la dose massima giornaliera raccomandata per l’uomo di 400 mg/die in base alla superficie corporea), non vi sono stati effetti sull’accoppiamento e sulla fertilità, ma si è registrato un lieve aumento dell’incidenza di nati morti alla dose di 50 mg/kg/die. Spironolattone è risultato privo di effetti teratogeni nei topi. I conigli trattati con spironolattone hanno mostrato una riduzione del tasso di concepimento, un aumento del tasso di riassorbimento e un minor numero di nati vivi. Non sono stati osservati effetti embriotossici in ratti ai quali erano state somministrate dosi elevate, ma sono stati segnalati casi limitati di iperprolattinemia dose-correlata e diminuzione del peso della prostata ventrale e della vescicola seminale nei maschi, nonché aumento della secrezione di ormone luteinizzante e del peso ovarico e uterino nelle femmine. In un altro studio sui ratti è stata riscontrata la femminilizzazione dei genitali esterni di feti maschi. Con l’iniezione in ratti femmina (100 mg/kg/die per 7 giorni, intraperitoneale) (circa 2 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell’uomo di 400 mg/die in base alla superficie corporea) è stato riscontrato che spironolattone aumenta la durata del ciclo estrale prolungando il diestro durante il trattamento e inducendo un diestro costante durante un periodo di osservazione di 2 settimane dopo il trattamento. Questi effetti sono stati associati a un ritardo dello sviluppo del follicolo ovarico e a una riduzione dei livelli di estrogeni circolanti, che dovrebbero compromettere l’accoppiamento, la fertilità e la fecondità. Spironolattone (100 mg/kg/die) (circa 1 volta la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo di 400 mg/die in base alla superficie corporea), somministrato per via intraperitoneale a topi femmina durante un periodo di convivenza di 2 settimane con maschi non trattati, ha diminuito il numero di concepimenti nell’accoppiamento (effetto causato dall’inibizione dell’ovulazione) e il numero di embrioni impiantati nelle femmine che diventavano gravide (effetto causato dall’inibizione dell’impianto) e a 200 mg/kg (circa 2 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo di 400 mg/die in base alla superficie corporea) ha aumentato anche il periodo di latenza nell’accoppiamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio benzoato (E 211) Saccarosio Sodio citrato (E 331) Acido citrico monoidrato (E 330) Aroma di fragola liquido Aroma mascherante Polisorbato 80 (E 433) Emulsione di simeticone 30% Gomma di xantano (E 415) Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Flacone chiuso: 2 ann

Dopo la prima apertura: tenere il flacone ben chiuso e conservarlo a temperatura inferiore a 25 °C. Eliminare il contenuto non utilizzato dopo 12 settimane.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della prima apertura, questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato di tipo III con sigillo antimanomissione e chiusura a prova di bambino (polietilene ad alta densità - HDPE - con rivestimento in polietilene espanso) contenente 150 mL di sospensione orale. Ogni confezione contiene un flacone, un adattatore del flacone in polietilene a bassa densità (LDPE) e 2 siringhe dosatrici (una siringa da 1 mL graduata a incrementi di 0,01 mL e una siringa da 5 mL graduata a incrementi di 0,2 mL).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il flacone deve essere agitato accuratamente prima dell’uso per assicurare che la sospensione orale sia ben miscelata. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 maggio 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Pronav Clinical Ltd. Unità 5 Dublin Road Business Park Carraroe, Sligo F91 D439 Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).