RABEPRAZOLO TECNIGEN

1. Denominazione del medicinale

Rabeprazolo TecniGen 10 mg compresse gastroresistenti Rabeprazolo TecniGen 20 mg compresse gastroresistenti

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Rabeprazolo TecniGen 10 mg compresse gastroresistenti Una compressa contiene 10 mg di rabeprazolo sodico, pari a 9,42 mg di rabeprazolo Rabeprazolo TecniGen 20 mg compresse gastroresistenti Una compressa contiene 20 mg di rabeprazolo sodico, pari a 18,85 mg di rabeprazolo Eccipienti con effetti noti: etanolo e mannitolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse gastroresistenti. Rabeprazolo TecniGen 10 mg: Compresse rosa, rivestite con film, biconvesse. Rabeprazolo TecniGen 20 mg: Compresse gialle, rivestite con film, biconvesse.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Rabeprazolo TecniGen è indicato per il trattamento di: • ulcera duodenale attiva; • ulcera gastrica benigna attiva; • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sintomatica erosiva o ulcerativa; • terapia a lungo termine della malattia da reflusso gastroesofageo (terapia di mantenimento della MRGE); • trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo da moderata a molto severa (MRGE sintomatica); • sindrome di Zollinger-Ellison; • eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori in associazione ad appropriati regimi terapeutici antibatterici in pazienti con ulcera peptica. Vedere paragrafo 4.2.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti/ anziani: Ulcera duodenale attiva ed ulcera gastrica benigna attiva: la dose orale raccomandata sia nell’ulcera duodenale attiva che nell’ulcera gastrica benigna attiva è di 20 mg una volta al giorno da assumere al mattino. La maggior parte di pazienti con ulcera duodenale attiva guarisce entro 4 settimane. Tuttavia, alcuni pazienti possono richiedere altre 4 settimane di terapia per la guarigione. La maggior parte dei pazient

2 con ulcera gastrica benigna attiva guarisce entro 6 settimane. Tuttavia, alcuni pazienti possono avere bisogno di altre 6 settimane di terapia per la guarigione. Malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE)erosiva o ulcerativa: la dose orale raccomandata in questa patologia è di 20 mg una volta al giorno per 4 -8 settimane. Terapia a lungo termine della malattia da reflusso gastroesofageo (terapia di mantenimento della MRGE): per la terapia a lungo termine, si consiglia una dose di mantenimento di 10 mg o 20 mg, una volta al giorno, a seconda della risposta del paziente. Trattamento dei sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo da moderata a molto grave (MRGE sintomatica): 10 mg una volta al giorno nei pazienti senza esofagite. Se non si raggiunge il controllo dei sintomi entro 4 settimane, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori accertamenti. Una volta risolta la sintomatologia, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto attraverso un regime di assunzione di 10 mg una volta al giorno al bisogno, quando necessario. Sindrome di Zollinger-Ellison: negli adulti, la dose orale iniziale raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. La posologia può essere aumentata fino a raggiungere la dose di 120 mg/die, in base alle necessità del singolo paziente. Dosi singole giornaliere possono essere somministrate fino a 100 mg/die. La dose da 120 mg può essere suddivisa in 60 mg due volte al giorno. Il trattamento deve proseguire sino a quando clinicamente indicato. Eradicazione dell’infezione da H. pylori:ipazienti con infezione da H. pylori devono essere trattaticon terapia di eradicazione. Si raccomanda la seguente combinazione per 7 giorni: Rabeprazolo TecniGen 20 mg 2 volte al giorno + claritromicina 500 mg 2 volte al giorno e amoxicillina 1 g 2 volte al giorno. Popolazione pediatrica: L’uso di Rabeprazolo TecniGen nei bambini non è raccomandato a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Non tutte le dosi consigliate sono possibili con questo prodotto;tuttavia, sono disponibili altri prodotti con un dosaggio inferiore a 20 mg. Metodo di somministrazione Per le indicazioni che richiedono il trattamento una volta al giorno, le compresse di Rabeprazolo TecniGen devono essere ingerite al mattino, prima di mangiare; sebbene non siano state evidenziate interferenze sull’attività del rabeprazolo sodico da parte del cibo o del momento della giornata in cui viene assunto il farmaco,questo regime facilita la compliance del paziente. I pazienti devono essere avvisatiche le compresse gastroresistenti di Rabeprazolo TecniGen non devono essere masticate o frantumate,ma devono essere deglutite intere con acqua e/o liquido adatto. Insufficienza renale ed epatica Non sono necessariadeguamenti posologici per i pazienti con disfunzioni epatiche o renali. Vedere il paragrafo 4.4 per l’uso di Rabeprazolo TecniGen nei pazienti con gravi alterazioni epatiche.

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4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.  Gravidanza.  Allattamento al seno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La risposta sintomatica alla terapia con rabeprazolo sodico non esclude la presenza di patologie maligne gastriche o esofagee; pertanto la possibilità di patologia maligna deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con Rabeprazolo TecniGen. I pazienti in terapia a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere tenuti sotto regolare osservazione. Il rischio di ipersensibilità crociata con benzimidazoli sostituiti non può essere escluso. I pazienti devono essere avvertiti di non masticare o frantumare le compresse di Rabeprazolo TecniGen, ma di inghiottirle intere. Popolazione pediatrica L’uso di Rabeprazolo TecniGen nei bambini non è raccomandato a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Vi sono state delle segnalazioni post-marketing di discrasia ematica (trombocitopenia e neutropenia). Nella maggior parte dei casiin cui non si è potuta identificare un’eziologia alternativa, gli eventi non erano complicati e si sono risolti con la sospensione del rabeprazolo. Alterazioni degli enzimi epatici sono state osservate negli studi clinici e sono state riportate anche dopo l’autorizzazione alla commercializzazione. Nella maggior parte dei casiin cui non si è potuta identificare un’eziologia alternativa, gli eventi non erano complicati e si sono risolti con la sospensione del rabeprazolo. Uno studio in pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate non ha evidenziato significativi problemi di sicurezza correlabili al farmaco differenti da quelli osservati nei pazienti di controllo, analoghi per distribuzione di età e sesso. Tuttavia, poiché non vi sono dati clinici sull’uso di rabeprazolo sodico nel trattamento dei pazienti con gravi disfunzioni epatiche, si consiglia al medico prescrittore di prestare particolare attenzione nel somministrare Rabeprazolo TecniGen per la prima volta a tali pazienti. La somministrazione concomitante di atazanavir con rabeprazolo sodico non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento con inibitori della pompa protonica, tra cui rabeprazolo sodico, può aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali quali Salmonella,Campylobacter e Clostridiumdifficile (vedere paragrafo 5.1). Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati in dosi elevate e per periodi prolungati (> 1 anno), possono aumentare modestamente il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di fratture del 10-40%. Alcuni di questi aumenti possono essere dovuti ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio d

4 osteoporosi devono ricevere assistenza secondo le attuali linee guida cliniche e devono avere un adeguato apporto di vitamina D e calcio. Ipomagnesiemia grave è stata riportata in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica come rabeprazolo sodico per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casiper un anno. Manifestazioni gravi di ipomagnesiemia come stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare possono verificarsi, ma possono iniziare insidiosamente ed essere trascurate. Nella maggior parte dei pazienti, l’ipomagnesemia migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica (IPP). Per i pazienti per cui è previsto un trattamento prolungato o che assumono PPI con digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio, diuretici), gli operatori sanitari devono considerare la misurazione dei livelli di magnesio, prima di iniziare il trattamento PPI e periodicamente durante il trattamento. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casiestremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte airaggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con Rabeprazolo TecniGen La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Rabeprazolo TecniGen deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica. Compromissione renale In pazienti che assumono rabeprazolo è stata osservata la nefrite tubulo-interstiziale acuta (TIN) e può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con rabeprazolo (vedere paragrafo 4.8). La nefrite tubulo-interstiziale acuta può progredire a insufficienza renale. Rabeprazolo deve essere sospeso in caso di sospetta TIN, e deve essere prontamente intrapreso un trattamento appropriato. Eccipienti Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool) inferiori a 100 mg per dose. Questo medicinale contiene mannitolo che può avere un lieve effetto lassativo

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Il rabeprazolo sodico produce una intensa e prolungata inibizione della secrezione acida gastrica. Può verificarsi un’interazione con i composti il cui assorbimento è pH dipendente. La somministrazione concomitante di rabeprazolo sodico e ketoconazolo o itraconazolo può determinare una riduzione significativa dei livelli plasmatici degli antifungini. Pertanto alcuni pazienti necessitano di essere monitorati al fine di determinare se sia necessario un adeguamento posologico quando ketoconazolo o itraconazolo vengono somministrati contemporaneamente a rabeprazolo sodico. In studi clinici sono stati somministrati farmaci antiacidi insieme a rabeprazolo sodico e, in uno studio specifico di interazione farmaco-farmaco, non è stata osservata alcuna interazione con farmaci antiacidi liquidi.

La somministrazione concomitante di atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg con omeprazolo (40 mg una volta al giorno) o atazanavir 400 mg con lansoprazolo (60 mg una volta al giorno) a volontari sani è risultata in una sostanziale riduzione dell’esposizione ad atazanavir. L’assorbimento di atazanavir è pH dipendente. Sebbene non studiati, si devono prevedere risultati simili anche con altri inibitori della pompa protonica. Pertanto,gli inibitori della pompa protonica, tra cui rabeprazolo, non devono essere somministrati contemporaneamente con atazanavir (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati sulla sicurezza del rabeprazolo nella donna in gravidanza. Rabeprazolo TecniGen è controindicato in gravidanza. Allattamento Non è noto se il rabeprazolo sodico venga escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi nelle donne in allattamento. Tuttavia, il rabeprazolo sodico viene escreto nelle secrezioni mammarie di ratto. Rabeprazolo TecniGen non deve essere usato durante l’allattamento al seno. Fertilità Gli studi sulla riproduzione condotti su ratti e conigli non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità o sul feto dovuti alla somministrazione di rabeprazolo sodico, sebbene nel ratto si riscontri un modesto passaggio feto-placentare del farmaco.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sulla base delle proprietà farmacodinamiche e della tipologia dei possibili eventi avversi è improbabile che Rabeprazolo TecniGen possa compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari. Se tuttavia ci fosse una riduzione dello stato di allerta dovuta a sonnolenza, si raccomanda di non guidare e di evitare l’uso di macchinari complessi.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi più frequentemente riportati con rabeprazolo durante gli studi clinici controllati sono stati mal di testa,diarrea, dolore addominale, astenia, flatulenza, rash e secchezza delle fauci. La maggior parte degli eventi avversi riscontrati durante gli studi clinici sono stati lievi o moderati e di natura transitoria. I seguenti eventi avversi sono stati riferiti in seguito a studi clinici e all’esperienza post-marketing. La frequenza è definita come: comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000) molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni e infestazioni Infezioni Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Leucopenia Trombocitopenia Leucocitosi Disturbi del sistema Ipersensiblità1,2

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Iponatremia, ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici Insonnia Nervosismo Depressione Confusione Patologie del sistema nervoso Mal di testa, vertigini Sonnolenza Patologie dell’occhio Disturbi visivi Patologie vascolari Edema periferico Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Faringite Rinite Bronchite Sinusite Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Dolore addominale Stipsi Flatulenza Polipi della ghiandola fundica (benigni) Dispepsia Secchezza delle fauci Eruttazioni Gastrite Stomatite Alterazione del gusto Colite microscopica Patologie epatobiliari Epatite Ittero Encefalopatia epatica3 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Eritema2 Prurito Sudorazione Reazioni bollose2 Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (TEN), Sindrome di StevensJohnson (SJS) Lupus erimatoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Dolore non specifico Mal di schiena Mialgia Crampi alle gambe Artralgia Frattura di anca,polso o colonna vertebrale (veder

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota paragrafo 4.4) Patologie renali ed urinarie Infezioni del tratto urinario Nefrite tubulo interstiziale (con possibile progressione ad insufficienza renale) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Malattia simil influenzale Dolore al torace Brividi Piressia Esami diagnostici Aumento degli enzimi epatici3 Aumento di peso 1 Include edema del volto, ipotensione e dispnea 2 Eritema, reazioni bollose e reazioni di ipersensibilità si sono generalmente risolte dopo l’interruzione del trattamento 3 Rari casi di encefalopatia epatica sono stati riferiti in pazienti con pre-esistente cirrosi. Nel trattamento di pazienti con disfunzioni epatiche gravi, il medico prescrittore deve prestare cautela quando la terapia con Rabeprazolo TecniGen viene iniziata per la prima volta in questo tipo di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Fino ad oggi l’esperienza con il sovradosaggio intenzionale o accidentale è limitata. L’esposizione massima stabilita non ha superato i 60 mg due volte al giorno, o 160 mg una volta al giorno. Gli effetti sono generalmente minimi, caratteristici del profilo di eventi avversi noto e reversibili senza alcun ulteriore intervento medico. Non vi è alcun antidoto specifico noto. Il rabeprazolo sodico si lega ampiamente alle proteine e non è quindi eliminabile con la dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere adottati provvedimenti di supporto generale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaceutica: inibitori della pompa protonica. Codice ATC: A02B C04 Meccanismo d’azione Il rabeprazolo sodico appartiene alla classe dei composti antisecretori, i benzimidazoli sostituiti, che non mostrano attività anticolinergica o proprietà antagoniste sui recettori H2 per l’istamina, ma sopprimono l

8 secrezione acida gastrica per inibizione specifica dell’enzima H+ /K+ -ATPasi(la pompa acida o protonica). L’effetto è dose-dipendente e comporta l’inibizione della secrezione acida, sia basale che stimolata, a prescindere dalla stimolazione. Gli studi sugli animali indicano che dopo la somministrazione il rabeprazolo sodico scompare rapidamente sia dal plasma che dalla mucosa gastrica. Essendo una base debole, il rabeprazolo viene rapidamente assorbito a tutti i livelli di dosaggio e viene concentrato nell’ambiente acido delle cellule parietali. Il rabeprazolo viene convertito nella forma sulfenamidica attiva mediante protonazione e reagisce conseguentemente con le molecole di cisteina disponibili sulla pompa protonica. Attività antisecretoria Dopo somministrazione orale di una dose di 20 mg di rabeprazolo sodico, la comparsa dell’effetto antisecretorio avviene entro un’ora, mentre il massimo dell’effetto è osservabile entro due-quattro ore. L’inibizione della secrezione acida, sia basale che stimolata dal cibo, 23 ore dopo la somministrazione della prima dose di rabeprazolo sodico è pari al 69% ed all’82%, rispettivamente, e l’inibizione si protrae fino a 48 ore. L’effetto inibitorio del rabeprazolo sodico sulla secrezione acida aumenta lievemente con la somministrazione giornaliera ripetuta, raggiungendo lo steady-state dell’inibizione dopo 3 giorni. Quando il farmaco viene interrotto, l’attività secretoria ritorna normale dopo 2-3 giorni. La riduzione dell’acidità gastrica dovuta a diversi agenti, tra cui gli inibitori della pompa protonica come il rabeprazolo, aumenta la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica, incluso il rabeprazolo sodico, può aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali, quali Salmonella,Campylobacter e Clostridiumdifficile. Effetti sulla gastrina sierica Negli studi clinici, i pazienti sono stati trattati con rabeprazolo sodico 10 o 20 mg una volta al giorno fino a 43 mesi. I livelli di gastrina sierica sono aumentati durante le prime 2-8 settimane, riflettendo gli effetti inibitori sulla secrezione acida e sono rimasti poi stabili per la durata della terapia. All’interruzione della terapia, i valori della gastrina sono ritornati ai livelli pre-trattamento,normalmente entro 1-2 settimane. L’esame bioptico, condotto su campioni prelevati dall’antro e dal fondo dello stomaco di oltre 500 pazienti trattati con rabeprazolo sodico o farmaco di confronto fino a 8 settimane, non ha evidenziato alterazioni nell’istologia delle cellule ECL, nella gravità della gastrite, nell’incidenza della gastrite atrofica e della metaplasia intestinale o nella distribuzione dell’infezione da H. pylori. In oltre 250 pazienti monitorati per 36 mesi di terapia continua, non sono state osservate variazioni significative nei risultati basali. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA. che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP,di tornare entro il range di riferimento. Altri effetti Finora non sono stati rilevati effetti sistemici del rabeprazolo sodico sul SNC e sui sistemi cardiovascolare e respiratorio. Il rabeprazolo sodico, somministrato alla dose orale di 20 mg per 2 settimane, non ha avuto alcun effetto sulla funzionaltà tiroidea, sul metabolismo dei carboidrati, sui livelli in circolo di ormon

9 paratiroideo, cortisolo, estrogeni, testosterone,prolattina, colecistochinina, secretina,glucagone, ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH),renina, aldosterone o di ormone somatotropo. Gli studi sui soggetti sani hanno dimostrato che rabeprazolo sodico non ha interazioni clinicamente significative con amoxicillina. Il rabeprazolo non influenza negativamente le concentrazioni plasmatiche di amoxicillina e claritromicina, nella somministrazione concomitante nell'eradicazione dell'infezione da H. pylori deltratto gastrointestinale superiore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Rabeprazolo TecniGen è una formulazione in compresse rivestite con film (gastroresistenti) contenenti rabeprazolo sodico. Questa formulazione è necessaria,perchè il rabeprazolo sodico è acido-labile. L’assorbimento del rabeprazolo inizia quindi solo dopo che la compressa ha superato lo stomaco. L’assorbimento è rapido, con valori di concentrazione plasmatica di rabeprazolo che raggiungono il loro massimo 3,5 ore circa dopo una dose di 20 mg. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di rabeprazolo ed i valori di AUC sono lineari nell’intervallo di dosi da 10 mg a 40 mg. La biodisponibilità assoluta di una dose orale di 20 mg (paragonata con la somministrazione endovenosa) è pari al 52% circa poichè è rilevante il metabolismo presistemico. Inoltre la biodisponibilità non sembra aumentare con le somministrazioni ripetute. Nei soggetti sani il tempo di emivita plasmatico è di circa 1 ora (intervallo tra 0,7 e 1,5 ore) ed il valore di clearance corporea totale è stimata essere 283 + 98 ml/min. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo. Nè il cibo, nè il momento della somministrazione del farmaco influenzano l’assorbimento del rabeprazolo sodico. Distribuzione Nell’uomo il rabeprazolo si lega per il 97% circa alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione ed eliminazione Il rabeprazolo sodico, come altri farmacidella classe degli inibitori di pompa protonica (IPP),viene metabolizzato attraverso il sistema citocromo P 450 (CYP450) che metabolizza i farmacia livello epatico. Negli studi in vitro con microsomi epatici umani si è osservato che il rabeprazolo sodico viene metabolizzato da isoenzimi del sistema CYP450 (CYP2C19 e CYP3A4). In questi studi, alle concentrazioni plasmatiche previste nell’uomo, il rabeprazolo non ha effetti inducenti o inibitori su CYP3A4; sebbene gli studi in vitro possono non essere sempre predittivi della situazione in vivo,questi risultati sono indicativi di una mancanza di interazione tra rabeprazolo e ciclosporina. Nell'uomo il tioetere (M1) e l'acido carbossilico (M6) sono i maggiori metaboliti plasmatici. Il sulfone (M2), il desmetiltioetere (M4) e il coniugato con l'acido mercapturico (M5) sono metaboliti minori presenti a bassi livelli. Solo il metabolita desmetil (M3) presenta una lieve attività antisecretoria, ma non è presente nel plasma. In seguito ad una dose singola da 20 mg di rabeprazolo sodico marcato con 14 C non è presente farmaco immodificato nelle urine. Circa il 90% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente sotto forma di due metaboliti: un prodotto di coniugazione con l’acido mercapturico (M5) ed un acido carbossilico (M6), più due metaboliti non identificati. Il rimanente della dose somministrata viene recuperata nelle feci. Sesso Non vi sono differenze ascrivibili al sesso nei parametri farmacocinetici, quando rapportati alla massa corporea ed all’altezza, dopo la somministrazione di una dose singola di rabeprazolo 20 mg. Disfunzione renale Nei pazienti con insufficienza renale cronica, allo stadio terminale, e in dialisi di mantenimento (clearance della creatinina ≤ 5 ml/min/1,73 m²) è stata osservata una disponibilità del rabeprazolo molto simil

10 quella riscontrata nei volontari sani. I valori di AUC e di Cmax di questi pazienti sono stati circa il 35% più bassi di quelli corrispondenti nei volontari sani. Il tempo di emivita medio del rabeprazolo è stato di 0,82 ore nei volontari sani, 0,95 ore nei pazienti durante l’emodialisi e 3,6 ore dopo la dialisi. La clearance del farmaco nei pazienti con disfunzione renale richiedente emodialisi di mantenimento è stata circa due volte superiore a quella dei volontari sani. Disfunzione epatica Dopo somministrazione di una dose singola di 20 mg di rabeprazolo nei pazienti con alterazioni epatiche croniche, da lievi a moderate, si è osservato un raddoppio della AUC e un incremento di 2 o 3 volte del tempo di emivita del rabeprazolo rispetto ai volontari sani . Tuttavia, in seguito ad una dose giornaliera di 20 mg ripetuta per 7 giorni, il valore di AUC è incrementato solo di 1,5 volte ed il valore di Cmax solo di 1,2 volte. L’emivita del rabeprazolo nei pazienti con alterata funzionalità epatica è stato di 12,3 ore e di 2,1 ore nei volontari sani. La risposta farmacodinamica (controllo del pH gastrico) nei due gruppi è stata clinicamente comparabile. Anziani La velocità di eliminazione del rabeprazolo è leggermente ridotta nell’anziano. In seguito a 7 giorni di somministrazione giornaliera di rabeprazolo sodico 20 mg, i valori di AUC sono quasi raddoppiati, i valori di Cmax sono risultati superiori del 60% circa e il t½ è aumentato del 30% circa rispetto ai giovani volontari sani. Tuttavia, non vi sono evidenze di accumulo di rabeprazolo. Polimorfismo del CYP2C19 Dopo la somministrazione di una dose giornaliera di 20 mg di rabeprazolo per 7 giorni, i metabolizzatori lenti del CYP2C19 hanno presentato valori di AUC e di t½ pari a circa 1,9 ed 1,6 volte quelli osservati nei metabolizzatori rapidi, mentre la Cmax è aumentata solo del 40%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli effetti non-clinici sono stati osservati solo con dosi così elevate rispetto al dosaggio massimo previsto per l’uomo in modo da rendere trascurabili i timori per la sicurezza del prodotto nell’uomo rispetto ai dati negli animali. Gli studi di mutagenesi hanno offerto dei risultati non univoci. Gli esami condotti sulle linee cellulari di linfoma di topo sono risultati positive, ma la determinazione del micronucleo in vivo ed i test di riparazione del DNA in vivo ed in vitro sono stati negativi. Gli studi sulla carcinogenesi non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

RABEPRAZOLO TECNIGEN 10 mg Nucleo della compressa: mannitolo, Fosfato trisodico, magnesio ossido, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione H-11, ipromellosa, magnesio stearato, crospovidone, diossido di silicio colloidale (Areosil 200) Rivestimento: etilcellulosa, magnesio ossido, etanolo; Rivestimento gastroenterico: ipromellosa ftalato, glicerolo triacetato, talco, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172). RABEPRAZOLO TECNIGEN 20 m

Nucleo della compressa: mannitolo, Fosfato trisodico, magnesio ossido, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione H-11, ipromellosa, magnesio stearato, crospovidone, diossido di silicio colloidale (Areosil 200) Rivestimento: etilcellulosa, magnesio ossido, etanolo; Rivestimento gastroenterico: ipromellosa ftalato, glicerolo triacetato, talco, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non refrigerare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

RABEPRAZOLO TECNIGEN 10 mg compresse gastroresistenti è una compressa rivestita con film rosa, biconvessa. Le compresse sono confezionate in blister di poliammide/alluminio/PVC /AL da 14, compresse RABEPRAZOLO TECNIGEN 20 mg compresse gastroresistenti è una compressa rivestita con film gialla, biconvessa. Le compresse sono confezionate in blister di poliammide/alluminio/PVC/AL da 14 compresse E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tecnigen S.r.l. Via Galileo Galilei 40, 20092 Cinisello Balsamo (MI) – Italia.

8. Numero(i) delle autorizzazione all’immissione in commercio

042940015 - Rabeprazolo TecniGen, “10 mg compresse gastroresistenti”, 14 compresse. 042940027 - Rabeprazolo TecniGen, “20 mg compresse gastroresistenti” 14 compresse.

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09/02/2015.

10. Data di revisione del testo