STARAB

1. Denominazione del medicinale

STARAB 10 mg compresse gastroresistenti STARAB 20 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

STARAB 10 mg compresse gastroresistenti contiene 10 mg di rabeprazolo sodico corrispondenti a 9,42 mg di rabeprazolo. STARAB 20 mg compresse gastroresistenti contiene 20 mg di rabeprazolo sodico corrispondenti a 18,85 mg di rabeprazolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente. 10 mg: compressa biconvessa, ellittica, rosa, rivestita. 20 mg: compressa biconvessa, ellittica, gialla, rivestita.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

STARAB compresse è indicato per il trattamento di: • Ulcera duodenale attiva • Ulcera gastrica benigna attiva • Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica erosiva o ulcerosa (MRGE) • Gestione a lungo termine della malattia da reflusso gastroesofageo (terapia di mantenimento della MRGE) • Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo da moderata a molto grave (MRGE sintomatica) • Sindrome di Zollinger-Ellison • In associazione con regimi terapeutici antibatterici appropriati per l'eradicazione di Helicobacter pylori in pazienti affetti da ulcera peptica (vedere paragrafo 4.2).

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti/anziani Ulcera duodenale attiva o ulcera gastrica benigna attiva: la dose orale raccomandata per l'ulcera duodenale attiva e per l'ulcera gastrica benigna attiva è di 20 mg da assumere una volta al giorno al mattino. La maggior parte dei pazienti affetti da ulcera duodenale attiva guarisce in quattro settimane. Alcuni pazienti possono però avere bisogno di altre quattro settimane di terapia per ottenere la guarigione. La maggior parte dei pazienti affetti da ulcera gastrica benigna attiva guarisce in sei settimane. Anche in questo caso, alcuni pazienti possono necessitare di altre sei settimane di terapia per ottenere la guarigione. Malattia da reflusso gastroesofageo erosiva o ulcerosa (MRGE): la dose orale raccomandata per questa patologia è di 20 mg da assumere una volta al giorno per quattro-otto settimane. Gestione a lungo termine della malattia da reflusso gastroesofageo: per la gestione a lungo termine, è possibile usare una dose di mantenimento di STARAB di 20 mg o 10 mg una volta al giorno, a seconda della risposta del paziente. Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo da moderata a molto grave (MRGE sintomatica): 10 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se dopo quattro settimane non si raggiunge il controllo dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto a ulteriori indagini mediche. Una volta risolti i sintomi, il successivo controllo della sintomatologia può essere ottenuto adottando un regime al bisogno con l'assunzione di 10 mg una volta al giorno, quando necessario. Sindrome di Zollinger-Ellison: la dose iniziale raccomandata nell’adulto è 60 mg una volta al giorno. La dose può essere titolata fino a 120 mg/giorno in base alle esigenze dei singoli pazienti. È possibile somministrare singole dosi giornaliere fino a 100 mg/giorno. Il dosaggio da 120 mg può richiedere la suddivisione in dosi da 60 mg due volte al giorno. Il trattamento deve continuare finché clinicamente indicato. Eradicazione di H. pylori: i pazienti con infezione da H. pylori devono essere trattati con la terapia di eradicazione. Si raccomanda la seguente associazione da somministrare per 7 giorni. STARAB 20 mg due volte al giorno + claritromicina 500 mg due volte al giorno e amoxicillina 1 g due volte al giorno. Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità epatica e renale Non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica. Vedere paragrafo 4.4 per l'uso di STARAB nel trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Popolazione pediatrica STARAB non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Modo di somministrazione Per le indicazioni che richiedono il trattamento una volta al giorno, le compresse di STARAB devono essere assunte al mattino prima di mangiare; sebbene né l'ora del giorno né l'assunzione di alimenti abbiano mostrato di avere effetto sull'attività del rabeprazolo sodico, questo regime faciliterà l’aderenza al trattamento. I pazienti devono essere informati che le compresse di STARAB non devono essere rotte o masticate, ma ingerite intere.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - STARAB è controindicato nelle donne in gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La risposta sintomatica alla terapia con il rabeprazolo sodico non preclude la presenza di patologie maligne a livello gastrico o esofageo, pertanto occorre escludere tale possibilità prima di iniziare il trattamento con STARAB. I pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine (in particolare se trattati per oltre un anno) devono essere monitorati con regolarità. Non è possibile escludere il rischio di reazioni da ipersensibilità crociata con altri inibitori della pompa protonica o sostituti benzimidazolici. I pazienti devono essere informati che le compresse di STARAB non devono essere rotte o masticate, ma ingerite intere. Popolazione pediatrica STARAB non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di discrasia ematica (trombocitopenia e neutropenia). Nella maggior parte dei casi in cui non è stato possibile individuare un'eziologia alternativa, gli eventi non hanno presentato complicazioni e si sono risolti con la sospensione del rabeprazolo. In alcuni studi clinici e anche dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio sono stati segnalati valori anormali degli enzimi epatici. Nella maggior parte dei casi in cui non è stato possibil

4 individuare un'eziologia alternativa, gli eventi non hanno presentato complicazioni e si sono risolti con la sospensione del rabeprazolo. In uno studio su pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata non si è osservata evidenza di problemi di sicurezza significativi correlati al farmaco rispetto al gruppo di controllo di età e sesso corrispondenti. Tuttavia, poiché non sono disponibili dati clinici sull'uso del rabeprazolo nel trattamento di pazienti con disfunzione epatica grave, il medico deve prestare cautela quando si inizia per la prima volta un trattamento con STARAB in questi pazienti. La somministrazione concomitante dell’atazanavir con il rabeprazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La riduzione dell'acidità gastrica ottenuta con qualsiasi mezzo, compreso l'uso di inibitori della pompa protonica, aumenta le conte gastriche dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può determinare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, ad esempio da Salmonella, Campylobacter e Clostridium Difficile (vedere paragrafo 5.1). Ipomagnesiemia E’ stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come il rabeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosi elevate e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento del rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura del 10-40 %. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Uso concomitante di rabeprazolo con metotrexato La letteratura suggerisce che l’uso concomitante di PPI con metotrexato (soprattutto ad alte dosi; vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di metotrexato) può aumentare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e/o del suo metabolita, il che può portare a tossicità da metotrexato. In caso di somministrazione di alte dosi di metotrexato, in alcuni pazienti, può essere presa in considerazione una sospensione temporanea dei PPI. Influenza sull’assorbimento della vitamina B12 Il rabeprazolo sodico, come tutti i farmaci acido-bloccanti, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo a-cloridria. Ciò deve essere preso in considerazione nei pazienti in terapia a lungo termine con ridotte riserve corporee o fattori d

5 rischio che riducano l'assorbimento della vitamina B12 o se vengono osservati i rispettivi sintomi clinici. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con STARAB. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con STARAB deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica. Compromissione renale In pazienti che assumono rabeprazolo è stata osservata la nefrite tubulo-interstiziale acuta (TIN) e può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con rabeprazolo (vedere paragrafo 4.8). La nefrite tubulo-interstiziale acuta può progredire a insufficienza renale. Rabeprazolo deve essere sospeso in caso di sospetta TIN e deve essere prontamente intrapreso un trattamento appropriato. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il rabeprazolo sodico determina un'inibizione profonda e duratura della secrezione di acido gastrico. Può verificarsi un'interazione con composti il cui assorbimento dipende dal pH. La somministrazione concomitante del rabeprazolo sodico con il ketoconazolo o l’itraconazolo può determinare una riduzione significativa dei livelli plasmatici degli antimicotici. Pertanto può essere necessario monitorare i singoli pazienti per stabilire l'eventuale necessità di una correzione del dosaggio durante l'assunzione concomitante del ketoconazolo o dell’itraconazolo con il rabeprazolo. In studi clinici sono stati somministrati antiacidi in concomitanza a rabeprazolo e, in uno studio specifico di interazione farmaco-farmaco, non si è osservata interazione con gli antiacidi liquidi. La somministrazione concomitante dell’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg con l’omeprazolo (40 mg una volta al giorno) o l’atazanavir 400 mg con il lansoprazolo (60 mg una volta al giorno) a volontari sani ha determinato una riduzione sostanziale dell'esposizione all’atazanavir. L'assorbimento dell’atazanavir dipende dal pH. Sebbene non siano disponibili dati di studi clinici, si attendono risultati simili con altri inibitori della pompa protonica. Per questo motivo, gli inibitori della pompa protonica, compreso il rabeprazolo, non devono essere somministrati in concomitanza con l’atazanavir (vedere paragrafo 4.4).

Metotrexato Casi clinici, studi pubblicati di farmacocinetica di popolazione e analisi retrospettive suggeriscono che la somministrazione concomitante di PPI e metotrexato (soprattutto ad alte dosi; vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di metotrexato) può aumentare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e/o del suo metabolita idrossimetotrexato. Tuttavia, non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica tra metotrexato e PPI.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati sulla sicurezza del rabeprazolo nella donna in gravidanza. Studi sulla riproduzione condotti in ratti e conigli non hanno evidenziato compromissione della fertilità o danno al feto a causa del rabeprazolo sodico, sebbene nei ratti si verifichi un minimo trasferimento fetoplacentare. STARAB è controindicato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se il rabeprazolo sodico sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi clinici su donne che allattano al seno. Il rabeprazolo sodico tuttavia viene escreto nelle secrezioni mammarie nei ratti. Pertanto STARAB non deve essere usato durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sulla base delle proprietà farmacodinamiche e del profilo degli eventi avversi, è improbabile che STARAB causi una compromissione della capacità di guidare o di usare macchinari. Se, tuttavia, lo stato di vigilanza è compromesso a causa della sonnolenza, si raccomanda di evitare di guidare e utilizzare macchinari complessi.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza negli studi clinici controllati con il rabeprazolo sono state cefalea, diarrea, dolore addominale, astenia, flatulenza, rash e secchezza delle fauci. La maggior parte degli eventi avversi osservati durante gli studi clinici è stata di gravità lieve o moderata e di natura transitoria. Dagli studi clinici e dall’esperienza postmarketing sono stati segnalati i seguenti eventi avversi. Le frequenze sono definite come: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Leucopenia Trombocitopenia Leucocitos

Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità1,2 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Iponatriemia, Ipomagnesiemia4 Disturbi psichiatrici Insonnia Nervosismo Depressione Confusione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Sonnolenza Patologie dell’occhio Disturbi della vista Patologie vascolari Edema periferico Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Faringite Rinite Bronchite Sinusite Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Dolore addominale Costipazione Flatulenza, polipi della ghiandola fundica (benigni) Dispepsia Secchezza delle fauci Eruttazione Gastrite Stomatite Alterazione del gusto Colite microscopica Patologie epatobiliari Epatite Ittero Encefalopatia epatica3 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Eritema2 Prurito Sudorazione Reazioni bollose2 Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di StevensJohnson (SJS) Lupus eritematoso cutaneo subacuto4 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore non specifico Dolore alla schiena Mialgia Crampi alle gambe Artralgia,

Frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale4 Patologie renali e urinarie Infezione del tratto urinario Nefrite tubulo – interstiziale (con possibile progressione ad insufficienza renale) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Sindrome similinfluenzale Dolore al petto Brividi Piressia Esami diagnostici Aumento degli enzimi epatici3 Aumento di peso 1 Comprende gonfiore del viso, ipotensione e dispnea. 2 L'eritema, le reazioni bollose e le reazioni da ipersensibilità si sono generalmente risolte dopo la sospensione della terapia. 3 Sono state ricevute rare segnalazioni di encefalopatia epatica in pazienti con cirrosi pre-esistente. Nel trattamento di pazienti affetti da disfunzione epatica grave, il medico deve prestare cautela quando si inizia per la prima volta il trattamento con STARAB in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). 4 Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Ad oggi esiste un'esperienza limitata con il sovradosaggio intenzionale o accidentale. L'esposizione massima definita non deve superare i 60 mg due volte al giorno o 160 mg una volta al giorno. Gli effetti sono in genere minimi, rappresentativi del profilo noto degli eventi avversi e reversibili senza ulteriore intervento medico. Non è noto alcun antidoto specifico. Il rabeprazolo sodico si leg

9 ampiamente alle proteine, pertanto non è dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e si devono utilizzare misure di supporto generali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per l'ulcera peptica e la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02B C04. Meccanismo di azione Il rabeprazolo sodico appartiene alla classe di composti anti-secretori, i sostituti benzimidazolici, che non possiedono proprietà anticolinergiche o di antagonista dei recettori H2 dell'istamina, ma sopprimono la secrezione degli acidi gastrici mediante l'inibizione specifica dell'enzima H+ /K+ - ATPasi (la pompa acida o protonica). L'effetto è dose-correlato e determina l'inibizione della secrezione acida basale e stimolata, indipendentemente dallo stimolo. Gli studi sugli animali indicano che, dopo la somministrazione, il rabeprazolo sodico scompare rapidamente sia dal plasma che dalle mucose gastriche. Essendo una base debole, il rabeprazolo si assorbe rapidamente dopo tutte le dosi e si concentra nell'ambiente acido delle cellule parietali. Il rabeprazolo si converte nella forma attiva sulfenamide attraverso la protonazione e successivamente reagisce con le cisteine disponibili sulla pompa protonica. Efficacia e sicurezza clinica Attività anti-secretoria: dopo la somministrazione orale di una dose di 20 mg del rabeprazolo sodico, l'insorgenza dell'effetto anti-secretorio avviene entro un'ora, con l'effetto massimo entro due-quattro ore. L'inibizione della secrezione acida basale e stimolata dagli alimenti 23 ore dopo la prima dose di rabeprazolo sodico è rispettivamente del 69 % e dell'82 % e l'inibizione dura fino a 48 ore. L'effetto inibitorio del rabeprazolo sodico sulla secrezione acida aumenta leggermente con somministrazioni ripetute una volta al giorno; l'inibizione allo stato stazionario si raggiunge dopo tre giorni. Dopo la sospensione del farmaco, l'attività secretoria si normalizza nell'arco di 2-3 giorni. La riduzione dell‘acidità gastrica dovuta a diversi agenti, inclusi i PPI, come ad esempio rabeprazolo, aumenta la quantità di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con PPI potrebbe aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali come ad esempio infezioni da Salmonella, Cambylobacter e Clostridium Difficile. Effetti sulla gastrina sierica: in studi clinici, i pazienti sono stati trattati una volta al giorno con 10 o 20 mg di rabeprazolo sodico per un massimo di 43 mesi. I livelli di gastrina sierica aumentavano nelle prime 2-8 settimane, riflettendo gli effetti inibitori sulla secrezione acida, e rimanevano stabili per l'intera durata del trattamento. I valori di gastrina tornavano in genere ai livelli pre-trattamento entro 1-2 settimane dopo la sospensione della terapia. Campioni bioptici gastrici umani prelevati dall'antro e dal fondo dello stomaco di oltre 500 pazienti trattati con il rabeprazolo o con un trattamento di confronto per un massimo di 8 settimane non hanno evidenziato variazioni dell'istologia delle cellule endocrine specifiche (ECL), del grado di gastrite, dell'incidenza di gastrite atrofica, della metaplasia intestinale o della distribuzione dell'infezione da H. pylori. In oltre 250 pazienti sottoposti monitorati per 36 mesi di terapia continuata, non si sono osservate variazioni significative dei parametri presenti al basale.

Altri effetti: ad oggi non sono stati osservati effetti sistemici del rabeprazolo sodico a carico del SNC e dei sistemi cardiovascolare e respiratorio. Il rabeprazolo sodico, somministrato in dosi orali da 20 mg per 2 settimane, non ha determinato alcun effetto sulla funzione tiroidea, sul metabolismo dei carboidrati o sui livelli circolanti di ormone paratiroideo, di cortisolo, di estrogeno, di testosterone, di prolattina, di colecistochinina, di secretina, di glucagone, di ormone follicolo-stimolante (FSH), di ormone luteinizzante (LH), di renina, di aldosterone o di ormone somatotropo. Studi condotti in volontari sani hanno mostrato che il rabeprazolo sodico non induce interazioni clinicamente significative con l'amoxicillina. Il rabeprazolo non ha effetti negativi sulle concentrazioni plasmatiche dell’amoxicillina o della claritromicina quando somministrati in concomitanza allo scopo di eradicare l'infezione da H. pylori nel tratto gastrointestinale superiore. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento STARAB è una formulazione in compressa a rivestimento enterico (gastroresistente) di rabeprazolo sodico. Questa formulazione è necessaria perché il rabeprazolo è sensibile all’ambiente acido. L'assorbimento del rabeprazolo inizia pertanto solo dopo che la compressa lascia lo stomaco. L'assorbimento è rapido, con picchi di concentrazione plasmatica che si manifestano circa 3,5 ore dopo la somministrazione della dose da 20 mg. I picchi di concentrazione plasmatica (Cmax) e l'AUC del rabeprazolo sono lineari in tutto l'intervallo di dose da 10 mg a 40 mg. La biodisponibilità assoluta di una dose orale da 20 mg (rispetto alla somministrazione per via endovenosa) è circa del 52% in virtù, in gran parte, del metabolismo presistemico. Inoltre, la biodisponibilità non sembra aumentare con la somministrazione ripetuta. Nei soggetti sani, l'emivita plasmatica è di circa un'ora (intervallo da 0,7 a 1,5 ore) e si stima che la clearance corporea totale sia 283 ± 98 ml/min. Non si sono verificate interazioni clinicamente rilevanti con gli alimenti. Né gli alimenti né l'ora del giorno della somministrazione del trattamento influiscono sull'assorbimento del rabeprazolo sodico. Distribuzione Il rabeprazolo è per circa il 97% legato alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione ed eliminazione: Il rabeprazolo sodico, come altri composti appartenenti alla classe degli inibitori della pompa protonica (PPI), viene metabolizzato attraverso il sistema di metabolizzazione epatica dei farmaci citocromo P450 (CYP450). Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il rabeprazolo sodico viene metabolizzato dagli isoenzimi del CYP450 (CYP2C19 e CYP3A4). In questi studi, a concentrazioni plasmatiche attese nell'uomo, il rabeprazolo non induce né inibisce il CYP3A4 e, sebbene gli studi in vitro possano non essere sempre predittivi dello stato in vivo, questi risultati indicano che non si prevedono interazioni tra il rabeprazolo e la ciclosporina. Nell'uomo, il tioetere (M1) e l'acido carbossilico (M6) sono i principali metaboliti plasmatici e il solfone (M2), il desmetil-tioetere (M4) e il coniugato con l'acido mercapturico (M5) sono metaboliti minori, osservat

11 a concentrazioni inferiori. Solo il metabolita desmetile (M3) possiede una piccola quantità di attività anti-secretoria, ma non è presente nel plasma. Dopo una singola dose orale di 20 mg del rabeprazolo sodico marcato con 14 C, non è stato escreto farmaco immodificato nelle urine. Circa il 90% della dose è stato eliminato nelle urine, principalmente sotto forma dei due metaboliti: il coniugato con l'acido mercapturico (M5) e l'acido carbossilico (M6), più due metaboliti sconosciuti. Il resto della dose è stato riscontrato nelle feci. Sesso: non si sono osservate differenze significative tra i sessi, nei parametri farmacocinetici, corretti per massa corporea e altezza, successivi a una singola dose di 20 mg del rabeprazolo. Disfunzione renale: in pazienti con insufficienza renale stabile allo stadio terminale, che necessitavano di emodialisi di mantenimento (clearance della creatinina 5 ml/min/1,73 m2 ), la distribuzione del rabeprazolo era molto simile a quello nei volontari sani. L'AUC e la Cmax in questi pazienti era inferiore di circa il 35% rispetto ai parametri corrispondenti osservati nei volontari sani. L'emivita media del rabeprazolo era 0,82 ore nei volontari sani, 0,95 ore nei pazienti durante l'emodialisi e 3,6 ore dopo la dialisi. La clearance del farmaco in pazienti con patologia renale che necessitavano di emodialisi di mantenimento era approssimativamente doppia rispetto a quella nei volontari sani. Disfunzione epatica: dopo una singola dose di 20 mg del rabeprazolo somministrata a pazienti con compromissione epatica cronica da lieve a moderata, l'AUC raddoppiava e si osservava un aumento di 2-3 volte dell'emivita del rabeprazolo rispetto ai volontari sani. Tuttavia, dopo una dose di 20 mg al giorno per 7 giorni, l'AUC era aumentata solo di 1,5 volte e la Cmax solo di 1,2 volte. L'emivita del rabeprazolo in pazienti con compromissione della funzionalità epatica era di 12,3 ore rispetto a 2,1 ore nei volontari sani. La risposta farmacodinamica (controllo del pH gastrico) nei due gruppi era clinicamente comparabile. Anziani: l'eliminazione del rabeprazolo era piuttosto ridotta negli anziani. Dopo 7 giorni di somministrazione giornaliera di 20 mg di rabeprazolo sodico, l'AUC era all'incirca raddoppiata, la Cmax era aumentata del 60% e l'emivita (t½) era aumentata di circa il 30% rispetto ai volontari sani giovani. Tuttavia, non si è osservata evidenza di accumulo del rabeprazolo. Polimorfismo del CYP2C19: dopo una dose giornaliera di 20 mg del rabeprazolo per 7 giorni, i metabolizzatori lenti del CYP2C19 presentavano AUC e t½ pari rispettivamente a circa 1,9 e 1,6 volte i parametri corrispondenti in metabolizzatori estesi, mentre la Cmax aumentava solo del 40%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Si sono osservati effetti non clinici solo con dosaggi sufficientemente superiori rispetto alla dose massima prevista per l’uomo, pertanto le preoccupazioni per la sicurezza nell'uomo sono trascurabili rispetto ai dati sugli animali. Gli studi sulla mutagenicità hanno prodotto risultati non univoci. I test nelle linee cellulari di linfoma di topo erano positivi, ma il test del micronucleo in vivo e i test della riparazione del DNA in vivo e in vitro erano negativi. Gli studi sulla cancerogenicità non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Povidone Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione Ossido di magnesio leggero Mannitolo (E421) Magnesio stearato Rivestimento: Etilcellulosa Ossido di magnesio leggero Rivestimento enterico: Copolimero dell’acido metacrilico-etilacrilato Talco Polisorbato 80 Sodio laurilsolfato Glicole propilenico Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) (solo per compresse da 10 mg).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister: conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (Al-OPA-PVC/Al). Confezione: 14 e 28 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eberlife Farmaceutici S.p.A. Via G. Porzio snc 80143 Napol

Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: agosto 2015

10. Data di revisione del testo