Ramipril e Amlodipina Sandoz

1. Denominazione del medicinale

Ramipril e Amlodipina Sandoz 5 mg/5 mg capsule rigide Ramipril e Amlodipina Sandoz 10 mg/5 mg capsule rigide Ramipril e Amlodipina Sandoz 5 mg/10 mg capsule rigide Ramipril e Amlodipina Sandoz 10 mg/10 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ramipril e Amlodipina Sandoz 5 mg/5 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 5 mg di ramipril e 5 mg di amlodipina (come 6,934 mg di amlodipina besilato). Ramipril e Amlodipina Sandoz 10 mg/5 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 10 mg di ramipril e 5 mg di amlodipina (come 6,934 mg di amlodipina besilato). Ramipril e Amlodipina Sandoz 5 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 5 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (come 13,868 mg di amlodipina besilato). Ramipril e Amlodipina Sandoz 10 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 10 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (come 13,868 mg di amlodipina besilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida Ramipril e Amlodipina Sandoz 5 mg/5 mg capsule rigide Capsula di dimensione 3, con lunghezza approssimativa di 15,9 mm, capsula rigida di gelatina, con corpo di colore azzurro e testa di colore azzurro riempita con polvere bianca o quasi bianca o agglomerati leggermente compattati Ramipril e Amlodipina Sandoz 10 mg/5 mg capsule rigide Capsula di dimensione 1, con lunghezza approssimativa di 19,4 mm, capsula rigida di gelatina, con corpo di colore bianco e testa di colore bianco riempita con polvere bianca o quasi bianca o agglomerati leggermente compattati Ramipril e Amlodipina Sandoz 5 mg/10 mg capsule rigide Capsula di dimensione 1, con lunghezza approssimativa di 19,4 mm, capsula rigida di gelatina, con corpo di colore bianco e testa di colore blu riempita con polvere bianca o quasi bianca o agglomerati leggermente compattati Ramipril e Amlodipina Sandoz 10 mg/10 mg capsule rigide Capsula di dimensione 1, con lunghezza approssimativa di 19,4 mm, capsula rigida di gelatina, con corpo di colore blu e testa di colore blu riempita con polvere bianca o quasi bianca o agglomerati leggermente compattat

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ramipril e Amlodipina Sandoz è indicato per il trattamento dell’ipertensione come terapia sostitutiva nei pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli prodotti somministrati contemporaneamente alla stessa dose come nell’associazione, ma come compresse separate.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di una capsula al giorno del corrispondente dosaggio. L’associazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Qualora si rendesse necessario un aggiustamento del dosaggio, questo dovrà essere realizzato con i singoli componenti, e, una volta stabilizzati gli opportuni dosaggi, è possibile il passaggio all’associazione a dose fissa di Ramipril e Amlodipina Sandoz. Popolazioni speciali Pazienti trattati con diuretico È raccomandata cautela nei pazienti trattati con diuretico in quanto in questi pazienti può manifestarsi deplezione di fluidi e/o sali. La funzione renale e i livelli di potassio sierico devono essere monitorati. Pazienti con compromissione epatica La massima dose giornaliera è 2,5 mg di ramipril. I dosaggi con 2,5 mg di ramipril non possono essere raggiunti con questo medicinale. Pazienti con compromissione renale Per identificare la dose ottimale iniziale e di mantenimento in caso di compromissione renale, la dose del paziente deve essere adattata su base individuale attraverso la titolazione separata dei componenti ramipril e amlodipina (per i dettagli vedere gli RCP dei medicinali contenenti i singoli componenti). La dose giornaliera di ramipril in pazienti con compromissione renale deve essere basata sulla clearance della creatinina. - se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, Ramipril e Amlodipina Sandoz è raccomandato soltanto per i pazienti che sono passati a 5 mg di ramipril come dose iniziale; la massima dose giornaliera è 10 mg. - se la clearance della creatinina è tra 10 ml/min e 60 ml/min e nei pazienti ipertesi emodializzati, Ramipril e Amlodipina Sandoz è indicato solo per i pazienti nei quali la dose ottimale di mantenimento di ramipril, raggiunta durante la titolazione, è di 5 mg. La massima dose giornaliera è 5 mg. Nei pazienti emodializzati il medicinale deve essere somministrato poche ore dopo l’esecuzione dell’emodialisi. Nessun aggiustamento di dose di amlodpina è richiesto per i pazienti con compromissione renale. L'amlodipina non è dializzabile. L’amlodipina deve essere somminstrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4) Durante il trattamento con Ramipril e Amlodipina Sandoz devono essere monitorati la funzione renale e il potassio sierico. In caso di deterioramento della funzione renale, la somministrazione di Ramipril e Amlodipina Sandoz deve essere interrotta e i suoi componenti devono essere somministrati alle dosi adeguatamente corrette. Anziani Le dosi iniziali di ramipril dovrebbero essere inferiori e la successiva titolazione della dose dovrebbe essere più graduale a causa di una maggiore possibilità di effetti indesiderati. Agli anziani posson

3 essere somministrate le dosi abituali di amlodipina, tuttavia si consiglia cautela quando la dose viene aumentata (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione di Ramipril e Amlodipina Sandoz non è raccomandata nei pazienti molto anziani e fragili. Popolazione pediatrica Ramipril e Amlodipina Sandoz non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia Al momento i dati disponibili per ramipril e amlodipina sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia. Modo di somministrazione Ramipril e Amlodipina Sandoz deve essere assunto per via orale una volta al giorno alla stessa ora del giorno con o senza cibo. Il medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5) Le capsule non devono essere masticate o frantumate e devono essere deglutite con una quantità sufficiente di acqua (ad esempio acqua liscia).

4.3 Controindicazioni

Relative a Ramipril e Amlodipina Sandoz: - ipersensibilità ai principi attivi o qualsiasi ACE (Enzima di Conversione dell’Angiotensina) inibitore o derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) Relative a ramipril: - storia di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA)); - uso concomitante con sacubutril/valsartan. Ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5); - stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con un unico rene funzionante - secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - in pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili L’uso concomitante di Ramipril e Amlodipina Sandoz con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1); Relative all’amlodipina: - grave ipotensione - shock (incluso shock cardiogeno) - ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (per es. stenosi aortica di grado elevato) - insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Relative a ramipril: Popolazioni speciali Gravidanza Gli ACE inibitori come il ramipril o gli antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) no

4 devono essere usati durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione – I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta, o al primo incremento della dose. Si deve prevedere quindi un'attivazione significativa del sistema renina-angiotensinaaldosterone ed è necessaria una sorveglianza medica, che includa il monitoraggio della pressione sanguigna, per esempio in: • pazienti con ipertensione grave • pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; • pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); • pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante; • pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); • pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; • durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). - Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto del miocardio - Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta. La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico. Pazienti anziani Vedere paragrafo 4.2. Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico. Pazienti con funzione epatica compromessa La massima dose giornaliera di ramipril nei pazienti con funzione epatica compromessa è 2,5 mg. Dosaggi con 2,5 mg di ramipril non possono essere raggiunti con questo medicinale Monitoraggio della funzionalità renale La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, in particolare nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si richiede un monitoraggio particolarmente attento (vedere il paragrafo 4.2). Esiste il rischio di un danneggiamento della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene. Ipersensibilità/Angioedema E’ stato segnalato angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumento de

5 rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di Ramipril e Amlodipina Sandoz. Il trattamento con Ramipril e Amlodipina Sandoz non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori con inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril), inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin (ad esempio: sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin potrebbe portare ad aumento del rischio di angioedema (ad es. rigonfiamento delle vie aeree e della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Deve essere usata cautela quando inizia il trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es.: sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che già assume un ACE inibitore. In caso di angioedema, ramipril deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso ramipril, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di ramipril. Monitoraggio elettrolitico: Iperkaliemia Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso ramipril. Gli ACE inibitori possono causare iperkaliemia poichè inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Comunque può manifestarsi iperkaliemia nei pazienti con funzione renale compromessa, di età superiore a 70 anni, diabete mellito non controllato o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e/o pazienti quelli che assumono integratori di potassio (incluso i sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio (trimetoprim o co-trimoxazolo anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina). Se si ritiene appropriato l’uso concomitante dei principi attivi sopra citati, è raccomandato un monitoraggio regolare del potassio sierico. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio elettrolitico: Iponatremia In alcuni pazienti trattati con ramipril è stata osservata sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH) e conseguente iponatriemia. Si raccomanda il monitoraggio regolare dei livelli sierici di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre segnalata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare la conta dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli no

6 neri. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ipertensione con basso livello di renina nelle popolazioni nere ipertese. Tosse Con l’uso di ACE-inibitori, è stata segnalata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, è persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Pazienti trattati con un diuretico Vedere paragrafo 4.2 Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco del RAAS è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con un frequente e attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Relative all’amlodipina: La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nella crisi ipertensiva non sono state stabilite. Popolazioni speciali Pazienti con insufficienza cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, condotto in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III e IV), l’incidenza riportata di edema polmonare è stata maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I calcioantagonisti, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità. Pazienti con insufficienza epatica L'emivita dell'amlodipina è prolungata e i valori di AUC sono più alti nei pazienti con funzionalità epatica compromessa; non sono state stabilite raccomandazioni sul dosaggio. Il trattamento con amlodipina deve pertanto essere iniziato con il dosaggio più basso e si deve usare cautela, sia durante il trattamento iniziale che quando si aumenta la dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica possono essere necessari una lenta titolazione della dose e un attento monitoraggio. Anziani Negli anziani l’aumento della dose deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti con compromissione renale L'amlodipina può essere utilizzata in questi pazienti a dosi normali. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. L'amlodipina non è dializzabile.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Relativo a ramipri

Associazioni controindicate Trattamenti extracorporei che portano al contatto del sangue con superfici caricate negativamente come dialisi o emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se tale trattamento è necessario, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi. Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: l’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Precauzioni per l'uso Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente ad azione RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri principi attivi che aumentano il potassio plasmatico Sebbene il potassio sierico rimanga generalmente entro limiti normali, in alcuni pazienti trattati con ramipril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Si deve prestare attenzione anche quando ramipril viene somministrato in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché è noto che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio come l'amiloride. È stata osservata un’aumentata incidenza di iperkaliemia nei pazienti che assumevano ACE inibitori e trimetoprim o trimetoprim in associazione a dose fissa con sulfametossazolo (co-trimossazolo). Pertanto l'associazione di ramipril con i medicinali sopra menzionati non è raccomandata. Se è indicato l'uso concomitante, devono essere usati con cautela e monitorando frequentemente il potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina e tacrolimus: durante l'uso concomitante di ACE inibitori con ciclosporina e tacrolimus può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina: durante l'uso concomitante di ACE inibitori ed eparina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Agenti antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze che possono abbassare la pressione sanguigna (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina) È necessario prevedere un potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici). Simpaticomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono modificare il numero delle cellule del sangu

Aumento della probabilità di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio L’escrezione del litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e pertanto la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli di litio devono essere monitorati. Agenti antidiabetici inclusa l'insulina Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia. Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico È da prevedere una riduzione dell’effetto antipertensivo del ramipril. Inoltre, il trattamento concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia. Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE inibitori con inibitori NEP (ad esempio racecadotril), inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori di DPP-IV (vildagliptin) può portare ad un aumento del rischio di angioedema. Si deve usare cautela quando si inizia la terapia (vedere paragrafo 4.4). Relativo all'amlodipina: Effetti di altri medicinali sull'amlodipina Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può dar luogo ad un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. La traduzione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciata negli anziani. Potrebbero quindi essere necessari il monitoraggio clinico e l’aggiustamento della dose. La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Esiste un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. E’ raccomandata un attenta osservazione dei pazienti quando l’amlodipina è co-somministrata con claritromicina. Induttori del CYP3A4 In seguito alla co-somministrazione di noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e considerare la regolazione della dose sia durante che dopo la terapia concomitante, in particolare con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). Pompelmo o succo di pompelmo La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare con conseguente aumento degli effetti di riduzione della pressione sanguigna. Dantrolene (infusione) Negli animali, si osservano fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione con iperkaliemia dopo somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la co-somministrazione di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina nei pazienti suscettibili all’ipertermia maligna e nella gestione dell’ipertermia maligna. Effetti dell'amlodipina su altri medicinali Medicinali con proprietà antipertensiv

Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri medicinali con proprietà antipertensive. Tacrolimus Esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato in concomitanza con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e un aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato. Ciclosporina Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, dove sono stati osservati aumenti variabili della concentrazione minima (mediamente 0% - 40%) della ciclosporina. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti con trapianto renale trattati con amlodipina e, se necessario, si devono effettuare riduzioni della dose di ciclosporina. Simvastatina La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. Atorvastatina, digossina o warfarin Negli studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. Bersaglio meccanicistico degli inibitori della rapamicina (mTOR). Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Relativo a ramipril Ramipril non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitori. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad una terapia con ACE inibitori /angiotensina (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche il paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quant

10 riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Relativo ad amlodipina La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto. Allattamento Relativo a ramipril Poiché non sono disponibili informazioni sufficienti riguardo l’uso di ramipril durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio accertati durante l’allattamento, soprattutto durante l’allattamento di neonati o prematuri. Relativo ad amlodipina L'amlodipina viene escreta nel latte umano. La proporzione della dose materna ricevuta dal bambino è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre. Fertilità Relativo ad amlodipina In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono stati segnalati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti riguardo al potenziale effetto dell’amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti sono stati rilevati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ramipril e Amlodipina Sandoz altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni eventi avversi (ad esempio vertigini, mal di testa, affaticamento o nausea) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e, pertanto, costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio guida di un veicolo o di un macchinario). Ciò può accadere soprattutto all'inizio del trattamento o durante il passaggio da altri medicinali. Dopo la prima dose o i successivi aumenti della dose non è consigliabile guidare o utilizzare macchinari per diverse ore.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Ramipri

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento con ramipril sono iperkaliemia, cefalea, capogiri, ipotensione, pressione arteriosa ortostatica ridotta, sincope, tosse fastidiosa non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea, infiammazione gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, eruzione cutanea soprattutto maculopapulare, spasmi muscolari, mialgia, dolore al torace, affaticamento. Gravi reazioni avverse includono agranulocitosi, pancitopenia, anemia emolitica, infarto miocardico, angioedema, vasculite, broncospasmo, pancreatite acuta, insufficienza epatica, insufficienza renale acuta, epatite, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme. Amlodipina Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento con amlodipina sono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, vampate, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e affaticamento. Gravi reazioni avverse includono leucopenia, trombocitopenia, infarto miocardico, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, vasculite, pancreatite acuta, epatite, angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa e sindrome di Stevens-Johnson. Gli effetti indesiderati osservati nel corso dell’uso dei principi attivi separatamente vengono riportati secondo i seguenti gruppi di frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classe sistema organo Frequenza Ramipril Amlodipina Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Eosinofilia Raro Diminuzione del numero di globuli bianchi (inclusa neutropenia o agranulocitosi), diminuzione del numero di globuli rossi, emoglobina ridotta, diminuzione della conta piastrinica Molto raro Leucopenia, trombocitopenia Non nota Insufficienza midollare, pancitopenia, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Molto raro Reazioni allergiche Non nota Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, anticorpi antinucleo aumentati Patologie endocrine Non nota Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento del potassio ematic

Non comune Anoressia, diminuzione dell’appetito Molto raro Iperglicemia Non nota Sodio ematico diminuito Disturbi psichiatrici Non comune Umore depresso, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Cambiamenti di umore (incluso ansia), insonnia, depressione Raro Stato confusionale Confusione Non nota Disturbi dell’attenzione Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, capogiri Cefalea, capogiri, sonnolenza (soprattutto all’inizio del trattamento) Non comune Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia Tremore, disgeusia sincope, ipoestesia, parestesia Raro Tremore, disturbo dell’equilibrio Molto raro Ipertonia, neuropatia periferica Non nota Ischemia cerebrale che include ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, capacità psicomotorie compromesse, sensazione di bruciore, parosmia Disturbo extrapiramidale Patologie dell’occhio Comune Disturbo della visione (inclusa diplopia) Non comune Disturbo della visione (inclusa visione offuscata) Raro Congiuntivite Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Tinnito Raro Compromissione dell’udito, tinnito Patologie cardiache Comune Palpitazioni Non comune Ischemia miocardica che include angina pectoris o infarto del miocardio, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico Aritmia (inclusi bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)

Molto raro Infarto del miocardio Patologie vascolari Comune Ipotensione, pressione arteriosa ortostatica ridotta, sincope Rossore Non comune Rossore Ipotensione Raro Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite Molto raro Vasculite Non nota Fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse fastidiosa non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea Dispnea Non comune Broncospasmo con aggravamento dell’asma, congestione nasale Rinite, tosse Patologie gastrointestinali Comune Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, fastidio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito Nausea, dolore addominale, dispepsia, abitudini intestinali alterate (incluse diarrea e stipsi) Non comune Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati segnalati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema dell’intestino tenue, dolore nella parte alta dell’addome inclusa gastrite, stipsi, bocca secca Vomito, bocca secca Raro Glossite Molto raro Pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale Non nota Stomatite aftosa Patologie epatobiliari Non comune Enzimi epatici e/o bilirubina coniugata aumentati Raro Ittero colestatico, compromissione epatocellular

Molto raro Ittero, epatite*, enzimi epatici aumentati * Non nota Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (eccezionalmente con esito fatale) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea, in particolare maculopapulare Non comune Angioedema; in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale, prurito, iperidrosi Alopecia, porpora, alterazione del colore della pelle, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantema, orticaria Raro Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi Molto raro Reazioni di fotosensibilità Angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità Non nota Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia Necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Spasmi muscolari, mialgia Gonfiore alle caviglie, crampi muscolari Non comune Artralgia Artralgia, mialgia, mal di schiena Patologie renali e urinarie Non comune Compromissione renale che include insufficienza renale acuta, diuresi aumentata, peggioramento di proteinuria preesistente, urea ematica aumentata, creatinina ematica Disturbi della minzione, nicturia, aumentata frequenza urinari

15 aumentata Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido Impotenza, ginecomastia Non nota Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Edema Comune Dolore al petto, affaticamento Affaticamento astenia Non comune Piressia Dolore al petto, dolore, malessere Raro Astenia Esami diagnostici Non comune Peso aumentato o calo ponderale * Nella maggior parte dei casi con colestasi Popolazione pediatrica La sicurezza di ramipril è stata monitorata in 325 bambini e adolescenti, di età tra 2-16 anni nel corso di due studi clinici. Mentre la natura e la gravità degli eventi avversi sono simili a quelli degli adulti, la frequenza di quelli di seguito elencati è maggiore nei bambini: • Tachicardia, congestione nasale e rinite, “comune” (cioè ≥1/100, <1/10) nella popolazione pediatrica, e “non comune” (cioè ≥1/1.000, <1/100) negli adulti. • Congiuntivite “comune” (cioè ≥1/100, <1/10) nella popolazione pediatrica e “raro” (cioè ≥1/10.000, <1/1.000) negli adulti. • Tremori e orticaria “non comune” (cioè ≥1/1.000, <1/100) nella popolazione pediatrica e “raro” (cioè ≥1/10.000, <1/1.000) negli adulti. Il profilo di sicurezza globale per ramipril nei pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Relativo a ramipril Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti e insufficienza renale.

Gestione I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di agenti adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale mediante l’emodialisi. Relativo ad amlodipina Nell’uomo, l’esperienza con il sovradosaggio intenzionale è limitata. Sintomi I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata segnalata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Gestione Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un attivo supporto cardiovascolare comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti inferiori ed un'attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di gluconato di calcio può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio. La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall'assunzione di 10 mg di amlodipina, riduce in maniera significativa l'assorbimento di amlodipina. Dal momento che amlodipina è in gran parte legato alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e un bloccante dei canali del calcio, Codice ATC: C09 BB07 Meccanismo d’azion del ramipril Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; kininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri ipertesi (AfroCaraibici che generalmente hanno un basso livello di renina) è inferiore rispetto a quella dei pazienti non neri. Effetti farmacodinamic

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in clinostatismo che in ortostatismo, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antiipertensiva si manifesta dopo 1 o 2 ore dall’assunzione. L’effetto massimo di una dose singola si raggiunge di solito dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore dopo somministrazione orale. L’effetto antiipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane di trattamento. È stato dimostrato che l’effetto antiipertensivo si mantiene anche per terapie protratte fino a 2 anni. L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa. Due ampi studi randomizzati, controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno valutato l’uso dell’associazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET era uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D era uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumentato rischio di iperkaliemia, compromissione renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiavascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio disegnato per testare i benefici di aggiungere aliskiren ad una terapia standard con un ACE-inibitore o un antagonista dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli aventi avversi gravi di rilievo (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 244 pazienti pediatrici con ipertensione (il 73% dei quali con ipertensione primaria), di età 6-16 anni, hanno ricevuto dosaggi bassi, medi o alti di ramipril, per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti all'intervallo di dosaggio degli adulti di 1,25 mg, 5 e 20 mg sulla base del peso corporeo. Alla fine di 4 settimane, ramipril è risultato inefficace endpoint di abbassamento della pressione sistolica ma ha abbassato la pressione diastolica alla dose più alta. Sia i dosaggi medi che alti di ramipril hanno mostrato una riduzione significativa della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica in bambini con ipertensione confermata. Questo effetto non si è riscontrato in uno studio randomizzato, in doppio cieco con un aumento progressivo della dose della durata di 4 settimane in 218 pazienti pediatrici di età 6-16 anni (il 75% dei quali con ipertensione primaria), nei quali sia la pressione sistolica che diastolica hanno mostrato un modesto rebound ma non un ritorno al valore basale statisticamente significativo, a tutti e tre i livelli di dosaggio testati: basso dosaggio (0,625 mg -2,5 mg), dosaggio medio (2,5 mg – 10 mg) o alt

18 dosaggio (5 mg -20 mg) di ramipril sulla base del peso corporeo. Ramipril non ha mostrato una risposta dose-dipendente lineare nella popolazione pediatrica studiata Meccanismo di azione dell’amlodipina L’amlodipina è un inibitore dell’afflusso di ioni calcio appartenente alla classe dei diidropiridinici (bloccanti attivi dei canali lenti o antagonisti degli ioni calcio) e inibisce il flusso degli ioni calcio attraverso la membrana dei miocardiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari. Il meccanismo dell’azione antiipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Nei pazienti con ipertensione, il dosaggio una volta al giorno fornisce riduzioni clinicamente significative della pressione sanguigna sia in posizione supina che sdraiata per un intervallo di 24 ore. Poiché l’azione inizia lentamente, la somministrazione dell’amlodipina non conduce a ipotensione acuta. L’amlodipina non è stata associata ad effetti metabolici avversi o ad alterazioni nei valori dei lipidi plasmatici ed è idonea per l’uso in pazienti con asma, diabete e gotta. Uso nei pazienti con insufficienza cardiaca Studi di emodinamica ed esercizio basati su studi clinici controllati in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV della classificazione NYHA hanno mostrato che l’amlodipina non conduce deterioramento clinico, misurato come tolleranza all’esercizio, frazione di eiezione ventricolare sinistra e sintomatologia clinica. Uno studio controllato con placebo (PRAISE) disegnato per valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV della classificazione NYHA trattati con digossina, diuretici e ACE inibitori ha mostrato che l’amlodipina non conduce ad alcun aumento del rischio di mortalità e morbilità combinata in pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE 2) con amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV della classificazione NYHA senza sintomi clinici o risultati oggettivi che suggeriscano una malattia ischemica latente, trattati con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto effetto sulla mortalità totale o cardiovascolare. In questa stessa popolazione l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare. Studio sul trattamento per la prevenzione di attacchi cardiaci (ALLHAT) Uno studio di mortalità-morbilità randomizzato in doppio cieco chiamato ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato eseguito per comparare le più recenti terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcioantagonista) o lisinopril 10-10 mg/die (ACE inibitore) come terapie di prima linea rispetto al diuretico tiazidico, al clortalidone 12,5-25 mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno uno dei fattori di rischio aggiuntivi per coronaropatia, inclusi: precedente infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell'arruolamento) o altre patologie aterosclerotiche documentate (51,5% totale), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL <35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata tramite elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), tabagismo in corso (21,9%) L'endpoint primario era un endpoint composito di coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c'è stata differenza significativa nell'endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Tra gli endpoint secondari, l'incidenza di cardiopatia (componente di un endpoint composito cardiovascolare combinato) è stat

19 significativamente più elevata nel gruppo di amlodipina rispetto al gruppo di clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). Tuttavia, non c'è stata differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone RR 0,96 95% IC [0,89-1,02] p=0,20. Popolazione pediatrica (età pari o superiore ai 6 anni) In uno studio che ha coinvolto 268 bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni, con ipertensione principalmente secondaria, il confronto tra le dosi di amlodipina 2,5 mg e 5,0 mg con il placebo ha dimostrato che entrambi i dosaggi riducono la pressione sanguigna sistolica in maniera significativa più del placebo. La differenza tra le due dosi non era statisticamente significativa. Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di amlodipina sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo generale. Inoltre non è stata stabilita l'efficacia a lungo termine di amlodipina nella terapia per l'infanzia per la riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare in età adulta L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ramipril e Amlodipina Sandoz in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione concessa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ramipril Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Biotrasformazione Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Allattament

Una singola dose orale da 10 mg di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l'effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto Altre popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica compromessa, il metabolismo del ramipril a ramiprilato è ritardato a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Popolazione pediatrica Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici ipertesi, di età 2-16 anni, di peso ≥ 10 kg. Dopo dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril è rapidamente ed estensivamente metabolizzato a ramiprilato. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato è raggiunto entro 2-3 ore. La clearance del ramiprilato è altamente correlata al logaritmo sia del peso corporeo (p<0,01) e alla dose (p<0.01). La clearance ed il volume di distribuzione aumentano all'aumentare dell'età dei bambini per ciascun gruppo di dosaggio. La dose di 0,05 mg/kg nei bambini ha raggiunto livelli di esposizione comparabili a quelli negli adulti trattati con ramipril 5 mg. La dose di 0,02 mg/kg nei bambini è risultata in livelli di esposizione maggiori della dose massima giornaliera raccomandata di ramipril 10 mg negli adulti. Amlodipina Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina è assorbita in modo graduale con un picco plasmatico tra 6-12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’assunzione di cibo. Biotrasformazione/eliminazione L’emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35-50 ore ed è coerente con la monosomministrazione giornaliera. L’amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi e il 10% viene eliminato con le urine come composto originario e il 60% in forma metabolizzata. Compromissione epatica I dati clinici a disposizione sono molto limitati per quanto riguarda la somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno ridotta clearance dell’amlodipina con conseguente emivita più lunga e un aumento dell’AUC di circa il 40-60%. Popolazione anziana Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni di picco plasmatico di amlodipina è simile negli anziani e nei soggetti più giovani. La clearance dell’amlodipina tende ad essere ridotta nei pazienti anziani con conseguente aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. Aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con scompenso cardiaco erano sovrapponibili a quelli previsti per questa popolazione di pazienti presa in esame.

Popolazione pediatrica Uno studio farmacocinetico è stato condotto su una popolazione di 74 bambini ipertesi di età compresa tra 1 e 17 anni (con 34 pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni e 28 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni) trattati con dosi di amlodipina tra 1,25 e 20 mg, ciascuna dose somministrata una o due volte al giorno. Nei bambini tra i 6 e i 12 anni e negli adolescenti tra i 13e i 17 anni la clearance orale tipica (CL/F) era rispettivamente 22,5 e 27,4 L/hr nei maschi e 16,4 e 21,3 L/hr nelle femmine. È stata osservata un'alta variabilità nell'esposizione tra gli individui. I dati riportati nei bambini al di sotto dei 6 anni di età sono limitati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Ramipril La somministrazione orale del ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici nelle tre specie. Come espressione dell'attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell'apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg/die. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente senza effetti nocivi. È stato osservato danno renale irreversibile in ratti molto giovani ai quali è stata somministrata una dose singola di ramipril. Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato proprietà teratogene. La fertilità non è stata compromessa nei ratti maschi o femmine. La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole. Numerosi test di mutagenicità, condotti utilizzando vari sistemi, non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche. Amlodipina Tossicità riproduttiva Studi riproduttivi nel ratto e nel topo hanno evidenziato parto tardivo, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza della progenie, a dosaggi superiori di circa 50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, sulla base di mg/kg. Riduzione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/Kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormoni follicolo-stimolanti nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli. Carcinogenesi, Mutagenesi Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

22 * Sulla base di un paziente di 50 kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Riempimento della capsula: Cellulosa microcristallina Ipromellosa Crospovidone (tipo B) Glicerolo dibeenato Ramipril e Amlodipina Sandoz 5 mg/5 mg capsule rigide Ramipril e Amlodipina Sandoz 5 mg/10 mg capsule rigide Ramipril e Amlodipina Sandoz 10 mg/10 mg capsule rigide Corpo della capsula: Gelatina Titanio diossido (E171) Indaco carminio (E132) Ramipril e Amlodipina Sandoz 10 mg/5 mg capsule rigide Corpo della capsula: Gelatina Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni: 20, 28, 30, 50, 60, 90 o100 capsule rigide in blister ALU//OPA/ALU/PVC all’interno di scatole. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo, 43 20154 Milano Itali

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051168019 - "5 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 20 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168021 - "5 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 28 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168033 - "5 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168045 - "5 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 50 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168058 - "5 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168060 - "5 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168072 - "5 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 100 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168084 - "5 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 20 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168096 - "5 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 28 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168108 - "5 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168110 - "5 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 50 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168122 - "5 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168134 - "5 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168146 - "5 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 100 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168159 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 20 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168161 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 28 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168173 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168185 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 50 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168197 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168209 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168211 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 100 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168223 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 20 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168235 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 28 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168247 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168250 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 50 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168262 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168274 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 051168286 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 100 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18/10/2024

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10. Data di revisione del testo