RAMIPRIL E AMLODIPINA TEVA

1. Denominazionedel medicinale

Ramipril e Amlodipina Teva 5 mg/5 mg capsule rigide Ramipril e Amlodipina Teva 5 mg/10 mg capsule rigide Ramipril e Amlodipina Teva 10 mg/5 mg capsule rigide Ramipril e Amlodipina Teva 10 mg/10 mg capsule rigide

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ramipril e Amlodipina Teva 5 mg/5 mg: ogni capsula contiene 5 mg di ramipril e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Ramipril e Amlodipina Teva 5 mg/10 mg: ogni capsula contiene 5 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Ramipril e Amlodipina Teva 10 mg/5 mg: ogni capsula contiene 10 mg di ramipril e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Ramipril e Amlodipina Teva 10 mg/10 mg: ogni capsula contiene 10 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Ramipril e Amlodipina Teva 5 mg/5 mg: capsule di gelatina dura, dimensione n. 1, testa: di colore rosa opaco, corpo: di color bianco opaco. Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca. Ramipril e Amlodipina Teva 5 mg/10 mg: capsule di gelatina dura, dimensione n. 1, testa: di colore rosso-marrone opaco, corpo: di color bianco opaco. Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca. Ramipril e Amlodipina Teva 10 mg/5 mg: capsule di gelatina dura, dimensione n. 1, testa: di colore rosa scuro opaco, corpo: di color bianco opaco. Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca. Ramipril e Amlodipina Teva 10 mg/10 mg: capsule di gelatina dura, dimensione n. 1, testa:di colore marrone opaco, corpo: di color bianco opaco. Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione negli adulti. Ramipril e Amlodipina Teva è indicato come terapia sostitutiva nei pazienti con pressione arteriosa adeguatamente controllata con ramipril e amlodipina somministrati contemporaneamente alla stessa dose.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Ramipril e Amlodipina Teva non deve essere utilizzato per il trattamento iniziale dell’ipertensione. La dose di ogni componente deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente ed il controllo della pressione arteriosa. Qualora si rendesse necessario un aggiustamento del dosaggio, il regime terapeutico deve essere determinato individualmente per i singoli componenti, amlodipina e ramipril, e,una volta stabilito, si può passare a Ramipril e Amlodipina Teva. La dose raccomandata è pari a una capsula al giorno. La dose massima giornaliera è pari a 1 capsula da 10 mg/10 mg. Popolazioni speciali Danno renale Per individuare la dose ottimale iniziale e di mantenimento nei pazienti con danno renale, si deve procedere su base individuale facendo una titolazione dei singoli componenti, amlodipina e ramipril. Ramipril è scarsamente dializzabile. La dose giornaliera in pazienti con danno renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2): - se la clearance della creatinina è ≥60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 10 mg; - se la clearance della creatinina si colloca tra 30 e 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 5 mg; - se la clearance della creatinina si colloca tra 10 e 30 ml/min, iniziare con una dose di 1,25 mg/die; la dose massima giornaliera è 5 mg; - nei pazienti ipertesi emodializzati: ramipril è scarsamente dializzabile; la dose iniziale è di 1,25 mg/die e la massima dose giornaliera è 5 mg; il medicinale deve essere somministrato poche ore dopo l’aver effettuato l’emodialisi. L’amlodipina non è dializzabile. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio di amlodipina nei pazienti con danno renale. L’amlodipina deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a dialisi. Durante la terapia con Ramipril e Amlodipina Teva devono essere monitorati la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. In caso di deterioramento della funzionalità renale, l'uso di Ramipril e Amlodipina Teva deve essere sospeso e sostituito dai singoli componenti, le cui dosi devono essere adeguatamente aggiustate. Compromissione epatica Per individuare la dose ottimale iniziale e di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, si deve procedere su base individuale facendo una titolazione dei singoli componenti, amlodipina e ramipril. Non sono stati stabiliti dosaggi specifici per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata; pertanto la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela e sideve partire dal dosaggio più basso (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica grave il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, che deve essere in seguito titolato lentamente. Nei pazienti con compromissione epatica il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico, e la dose massima giornaliera è di 2,5 mg di ramipril. Anziani Nei pazienti anziani si raccomandano dosaggi iniziali più bassi, e l'aumento di dosaggio va considerato con cautela.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Ramipril e Amlodipina Teva non sono state stabilite nei bambini. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1, 5.2 e 5.3, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Capsula per uso orale. Da deglutire con un liquido. Le capsule non devono essere masticate o frantumate. Evitare l’assunzione con succo di pompelmo. Poiché il cibo non influenza l’assorbimento di rampipril e amlodipina, Ramipril e Amodipina Teva può essere assunto indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere Ramipril e Amlodipina Teva ogni giorno alla stessa ora.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri ACE (enzima di conversione dell’angiotensina) inibitori, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Relative al Ramipril: - È controindicato l'uso concomitante di Ramipril e Amlodipina Teva con prodotti contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). - Storia di angioedema (ereditario, idiopatico o dovuto a pregresso angioedema da ACE inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II). - Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5). - Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - In pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili. - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). Relative all’Amlodipina: - Ipotensione grave. - Shock (incluso shock cardiogeno). - Occlusione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato). - Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si raccomanda di utilizzare il prodotto con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con diuretici, poiché in questi pazienti potrebbe verificarsi ipovolemia e/o deplezione di sali. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto osservazione. Relative al Ramipril Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e di riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria,ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Popolazioni speciali Gravidanza La terapia con ACE-inibitori come ramipril o antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con l'ACEinibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione - Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all'ACE inibizione, specialmente quando un ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta, oppure al primo incremento della dose. Deve essere prevista un'attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione, per esempio in: - pazienti con ipertensione grave - pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata - pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all'afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica) - pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante - pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici) - pazienti con cirrosi epatica e/o ascite - durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). - Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico. - Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta. La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico. Pazienti anziani Vedere paragrafo 4.2. Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina come ramipril un giorno prima dell'intervento chirurgico. Monitoraggio della funzione renal

La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con danno renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). Esiste il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene. Ipersensibilità/Angioedema Sono stati segnalati casidi angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). In caso di angioedema, la somministrazione di ramipril deve essere interrotta. Deve essere istituita tempestivamente una terapia di emergenza. Il paziente deve restare in osservazione per almeno 12–24 ore e dimesso dopo la completa risoluzione dei sintomi. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso ramipril, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ramipril. Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril. Potassio sierico È stata osservata iperkaliemia in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso ramipril. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, età (>70 anni,), diabete mellito non controllato o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usaticon cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Se l’uso concomitante dei farmacisopra menzionati è ritenuto appropriato, si raccomanda un controllo regolare del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Controllo degli elettroliti: Iponatremia In alcuni pazienti trattaticon ramipril è stata osservata la sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) e conseguentemente iponatremia. Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli di sodio ematico nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatremia. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l'individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con danno renale, ne

6 pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaciche possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Differenze etniche Gli ACE-inibitori provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie. Al pari di altri ACE inibitori, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera. Tosse In seguito alla somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse è caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. Relative all’Amlodipina La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non sono state stabilite. Popolazioni speciali Pazienti con insufficienza cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattaticon cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) l’incidenza di edema polmonare era più alta nel gruppo di pazienti trattati con amlodipina rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usaticon cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Pazienti con funzionalità epatica compromessa L'emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell'AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. L’amlodipina dovrebbe quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usata con cautela sia all'inizio del trattamento che all'aumentare del dosaggio. Nei pazienti con compromissione epatica grave può essere richiesto un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio. Pazienti anziani Nelle persone anziane l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafi4.2 e 5.2). Eccipienti: Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa,cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Relative al Ramipril I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.1). Combinazioni non raccomandate Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa, quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) oppure aferes

7 delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato, sono controindicati a causa dell'aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l'uso di membrane per dialisi differenti o una diversa classe di antipertensivi. Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Precauzioni per l’uso Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ramipril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ramipril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Tacrolimus Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario un attento monitoraggio del potassio sierico. Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmacia potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): Si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici). Vasopressorisimpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di ramipril: Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaciche possono alterare il quadro ematico: Aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: L'escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori, e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli di litio devono essere controllati. Farmaci antidiabetici inclusa l’insulina: Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il controllo della glicemia.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico: Deve essere prevista una possibile riduzione dell'effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia. Racecadotril: È stato segnalato un potenziale aumento del rischio di angioedema con l’uso concomitante di ACE-inibitori e un inibitore della NEP quale racecadotril (vedere paragrafo 4.4). Relative all’Amlodipina Effetti di altri prodotti medicinali sulla amlodipina Inibitori del CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Pertanto,possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio. La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. I pazienti in trattamento concomitante con claritromicina e amlodipina sono maggiormente a rischio di sviluppare ipotensione. Si consiglia un attento monitoraggio dei pazienti quando l’amlodipina è somministrata contemporaneamente alla claritromicina. Induttori del CYP3A4:Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4,la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto,deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo dell’amlodipina. Dantrolene (infusione): Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Effetti di amlodipina su altri prodotti medicinali Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri farmaciantiipertensivi. In studi clinici di interazione l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. Tacrolimus: Sussiste il rischio di aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando cosomministrato con l'amlodipina, benché il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non sia completamente compreso. Al fine di evitare la tossicità del tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici del tacrolimus e l'adeguamento della dose di tacrolimus, se necessario. Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR): gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A.

Con l'uso concomitante di inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR. Ciclosporina: Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti che si sono sottoposti a trapianto renale nei quali sono stati osservatiincrementi variabili della concentrazione di valle (media 0% - 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina, se necessario. Simvastatina: la co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Di seguito vengono forniti gli effetti dei singoli componenti di questo medicinale di combinazione sulla gravidanza e l'allattamento: Ramipril e Amlodipina Teva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza. Ramipril e Amlodipina Teva non è raccomandato durante l’allattamento. La decisione circa la continuazione/interruzione dell’allattamento al seno o continuazione/interruzione della terapia con Ramipril e Amlodipina Teva deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre. Gravidanza Relative al Ramipril Ramipril e Amlodipina Teva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione a ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia con l'ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario,deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che una prolungata esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella chiusura della fontanella) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Nelcaso in cui si sia verificata una esposizione all’ACE-inibitore a partire dal 2° trimestre di gravidanza, è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservatiper ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Relative all’Amlodipina La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza umana non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effettidi tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

L'uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un'alternativa più sicura e quando la patologia comporta rischi importanti per la madre e per il feto. Allattamento Relative al Ramipril Essendo insufficienti le informazioni disponibili relativamente all’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2), non si raccomanda l'uso di ramipril ed è preferibile l'impiego di trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, soprattutto se si stanno allattando neonati o bambini nati pretermine. Relative all’Amlodipina L’amlodipina viene escreta nellatte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. La decisione circa la continuazione/interruzione dell’allattamento al seno o continuazione/interruzione della terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre. Fertilità In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effettiindesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri, cefalea,affaticamento) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli). Ciò si verifica soprattutto all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose oppure dopo i successivi incrementi posologici non è consigliabile guidare o usare macchinari per alcune ore.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all'ipotensione. Reazioni avverse gravi comprendono ictus, infarto miocardico, angioedema, iperkaliemia, compromissione epatica o danno renale, pancreatite,reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento con amlodipina sono state sonnolenza, capogiro, cefalea,palpitazioni, rossore, dolore addominale, nausea, tumefazione della caviglia, edema e stanchezza. La frequenza degli effettiindesiderati è definita usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili). Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante trattamenti indipendenti con amlodipina e ramipril:

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Ramipril Amlodipina Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Eosinofilia Raro Conta dei leucociti diminuita (incluse neutropenia o agranulocitosi), conta eritrocitaria diminuita, emoglobina diminuita, conta delle piastrine diminuita Molto raro Leucocitopenia, trombocitopenia Non nota Insufficienza midollare, pancitopenia, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Molto raro Reazioni allergiche Non nota Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, anticorpi antinucleo aumentati Patologie endocrine Non nota Sindrome da secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Potassio ematico aumentato Non comune Anoressia, appetito ridotto Molto raro Iperglicemia Non nota Sodio ematico aumentato Disturbi psichiatrici Non comune Umore depresso, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Insonnia, alterazioni dell’umore (inclusa ansia), depressione Raro Stato confusionale Confusione Non nota Alterazione dell’attenzione Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea,capogiro Sonnolenza, capogiro, cefalea (specialmente all’inizio del trattamento) Non comune Vertigine, parestesia, ageusia, disgeusia Tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, parestesia Raro Tremore, disturbo dell’equilibrio Molto raro Ipertonia, neuropatia periferica Non nota Ischemia cerebrale inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni capacità psicomotorie compromesse, sensazione di bruciore, parosmia Disturbi extrapiramidali Patologie dell’occhio Comune Disturbi della vista (inclusa diplopia) Non comune Disturbi della vist

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Ramipril Amlodipina inclusa visione offuscata Raro Congiuntivite Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Tinnito Raro Udito compromesso, tinnito Patologie cardiache Comune Palpitazioni Non comune Ischemia miocardica inclusi angina pectoris o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Molto raro Infarto miocardico Patologie vascolari Comune Ipotensione ortostatica, pressione arteriosa ridotta, sincope Rossore Non comune Rossore Ipotensione Raro Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite Molto raro Vasculite Non nota Fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse secca non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea Dispnea Non comune Broncospasmo incluso aggravamento dell’asma, congestione nasale Tosse, rinite. Patologie gastrointestinali Comune Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, fastidio addominale, dispepsia, diarrea, nausea,vomito Dolore addominale, nausea, dispepsia, alterazioni dell’alvo (incluse diarrea e stipsi) Non comune Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), enzimi pancreatici aumentati, angioedema dell’intestino tenue, dolore addominale superiore incluse gastrite, stipsi, bocca secca Vomito, Bocca secca Raro Glossite Molto raro Pancreatite,gastrite, iperplasia gengivale Non nota Stomatite aftosa Patologie epatobiliari Non comune Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata Raro Ittero colestatico, danno epatocellulare Molto raro Epatite, ittero, enzimi epatici aumentati*

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Ramipril Amlodipina Non nota Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea, soprattutto di tipo maculo-papulare Non comune Angioedema; in casi veramente eccezionali, l'ostruzione delle vie aeree dovuta dall'angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosi Alopecia, porpora, alterazione del colore della cute, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantema,orticaria Raro Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi Molto raro Reazione di fotosensibilità Angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità Non nota Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, psoriasi aggravata, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia Necrolisi tossica epidermica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Spasmi muscolari, mialgia Tumefazione della caviglia, crampi muscolari Non comune Artralgia Artralgia, mialgia, dolore dorsale Patologie renali e urinarie Non comune Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, produzione di urina aumentata, peggioramento di una proteinuria preesistente, urea ematica aumentata, creatinina ematica aumentata Disturbi della minzione, nicturia, frequenza della minzione aumentata Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Impotenza erettile transitoria, libido diminuita Impotenza, ginecomastia Non nota Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Edema Comune Dolore toracico, stanchezza Stanchezza, astenia Non comune Piressia Dolore toracico, dolore,

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Ramipril Amlodipina malessere Raro Astenia Esami diagnostici Non comune Aumento ponderale, calo ponderale *nella maggior parte dei casidovuto a colestasi. Popolazione pediatrica La sicurezza di ramipril è stata monitorata in 325 bambini e negli adolescenti, di età compresa tra 2-16 anni nel corso di 2 studi clinici. Anche se la natura e la gravità degli eventi avversi riportati sono risultate simili a quelle degli adulti, la frequenza dei seguenti eventi avversi è maggiore nella popolazione pediatrica: - Tachicardia, congestione nasale e rinite, “comune” (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e “non comune” (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione adulta. - Congiuntivite “comune” (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e “raro” (da ≥ - Tremore e orticaria “non comune” (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e “raro” (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) nella popolazione adulta. Il profilo di sicurezza complessivo di ramipril nella popolazione pediatrica non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Relative al Ramipril I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale. I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo di Ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale tramite l'emodialisi Relative all’Amlodipina L’esperienza di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata. Sintomi I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale. Trattamento L’ipotensione clinicamente significativa dovuta all’amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo inclusi un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità, l’attenzione al volume dei fluidi circolanti e all’eliminazione dell’urina.

Un vasocostrittore può essere d’aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell’inibizione del canale del calcio. In alcuni casi può essere indicata la lavanda gastrica. In volontari sani l’uso di carbone attivo per 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg ha mostrato ridurre il ritmo di assorbimento dell’amlodipina. Siccome l’amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina; ACE-inibitori, associazioni: ACE-inibitori e bloccanti del canale del calcio. Codice ATC: C09 BB07 Ramipril Meccanismo d’azione Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatore attivo bradichinina. La diminuzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della decomposizione di bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato riduce la secrezione di aldosterone. La risposta media alla monoterapia con ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri. Effetti farmacodinamici Proprietà antipertensive: La somministrazione di ramipril causa una marcata diminuzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l'indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l'azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore. L'effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 34 settimane di trattamento. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. Una sospensione repentina di ramipril non causa un rapido ed eccessivo aumento della pressione arteriosa. Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione cardiovascolare: È stato condotto uno studio di prevenzione controllato con placebo (lo studio HOPE) in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in più di 9.200 pazienti. Pazienti con un aumentato rischio di patologie cardiovascolari conseguenti a patologie cardiovascolari aterotrombotiche (anamnesi d

16 coronaropatia, ictus o patologie vascolari periferiche) o diabete mellito con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbuminuria documentata, ipertensione, livello del colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo HDL,o fumo) sono stati inclusi nello studio. Lo studio ha mostrato che il ramipril diminuisce in maniera statisticamente significativa l'incidenza dell'infarto miocardico, la morte per cause cardiovascolari e l'ictus, da soli o combinati (eventi primari combinati). Tabella 1 – Studio HOPE :Principali risultati Ramipril % Placebo % Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) p-value Tutti i pazienti n=4.645 n=4.652 Eventi primari combinati 14.0 17.8 0.78 (0.70-0.86) <0.001 Infarto del miocardio 9.9 12.3 0.80 (0.70-0.90) <0.001 Morte per cause cardiovascolari 6.1 8.1 0.74 (0.64-0.87) <0.001 Ictus 3.4 4.9 0.68 (0.56-0.84) <0.001 Endpoint secondari Morte per qualunque causa 10.4 12.2 0.84 (0.75-0.95) 0.005 Necessità di rivascolarizzazione 16.0 18.3 0.85 (0.77-0.94) 0.002 Ospedalizzazione per angina instabile 12.1 12.3 0.98 (0.87-1.10) NS Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca 3.2 3.5 0.88(0.70-1.10) 0.25 Complicazioni collegate al diabete 6.4 7.6 0.84 (0.72-0.98) 0.03 Lo studio MICRO-HOPE,un sottostudio predefinito da HOPE,ha studiato l'effetto dell'aggiunta di ramipril 10 mg al regime posologico attuale verso il placebo in 3.577 pazienti di età almeno ≥ 55 anni (senza limite superiore di età), con una maggioranza di diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare), normotesi o ipertesi. L'analisi primaria ha dimostrato che 117 (6,5 %) partecipanti nel gruppo di ramipril e 149 (8,4 %) nel gruppo placebo hanno sviluppato una nefropatia conclamata, che corrisponde a un RRR del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACEinibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2

17 malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo che ha coinvolto 244 pazienti pediatrici con ipertensione (73% con ipertensione primaria), di età compresa tra i 6 ed i 16 anni di età,I pazienti hanno ricevuto una dose bassa,media o alta di ramipril tali da raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti negli adulti all'intervallo di dose di 1,25 mg, 5mg e 20 mg sulla base del peso corporeo. Al termine di 4 settimane, il ramipril era inefficace nel soddisfare l'end-point di riduzione della pressione sanguigna sistolica mentre risultava efficace nel ridurre la pressione sanguigna diastolica alla dose più alta. Sia le medie che le alte dosi di ramipril hanno portato ad una significativa riduzione sia della pressione sanguigna sistolica che diastolica nei bambini con ipertensione confermata. Questo effetto non era stato osservato in uno studio clinico di sospensione, randomizzato, in doppio cieco, con aumento scalare del dosaggio della durata di 4 settimane, condotto su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni (75% con ipertensione primaria), in cui sia la pressione sanguigna diastolica che sistolica hanno mostrato un modesto effetto rebound ma non un ritorno statisticamente significativo al livello di base, per tutti e tre i livelli di dose di ramipril valutati [bassa dose (0,625 mg - 2,5 mg), dose media (2,5 mg - 10 mg) o alta dose (5 mg - 20 mg)] sulla base del peso corporeo. Il ramipril non ha avuto una risposta dose-dipendente lineare nella popolazione pediatrica studiata. Amlodipina Meccanismo d’azione Amlodipina è un inibitore dell'afflusso degli ioni di calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti attivi sui canali lenti o antagonisti degli ioni di calcio) ed inibisce il flusso degli ioni di calcio attraverso la membrana dei miocardiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari. L'azione antipertensiva di amlodipina è dovuta al diretto rilassamento della muscolatura liscia vascolare. L'esatto meccanismo di azione che determina l'effetto antianginoso di amlodipina non è ancora del tutto noto, ma amlodipina riduce il carico totale ischemico in base alle seguenti due azioni: 1) L’amlodipina determina dilatazione arteriolare periferica, riducendo così la resistenza periferica totale (afterload) contro cui il cuore pompa. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione di lavoro cardiaco si traduce in una diminuzione della richiesta di ossigeno e del consumo di energia da parte del miocardio. 2) Il meccanismo di azione di amlodipina probabilmente determina anche la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente irrorate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio in pazienti con spasmo coronarico (angina di Prinzmetal o variante). Nei pazienti ipertesi una dose singola giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in clinostatismo che in ortostatismo, ancora evidente a 24 ore di distanza dalla somministrazione. A causa della graduale insorgenza dell'effetto di amlodipina, l'ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione del farmaco. Il trattamento con amlodipina non si associa ad alcun effetto metabolico indesiderato o ad alterazioni del profilo dei lipidi plasmatici; amlodipina è idonea per l'impiego in pazienti affetti da asma, diabete e gotta.

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca In uno studio a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV,senza sintomatologia clinica o reperti oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base,in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare totale. Nella stessa popolazione, l'amlodipina è stata associata ad un aumento di casidi edema polmonare. Studio clinico sul trattamento perla prevenzione degli attacchi cardiaci (ALLHAT) Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbidità-mortalità, chiamato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg/die, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%). L’end-point primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli end-point secondari, l’incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un end-point combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina confrontato con il gruppo clortalidone (10,2% vs. 7.7 %,RR 1.38, 95 % IC [1.25-1.52] p< 0.001). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone. RR 0.96 95 % IC [0.89-1.02] p = 0.20. Popolazione pediatrica (≥ 6 anni di età) In uno studio su 268 bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni principalmente affettida ipertensione secondaria, in cui sono stati confrontati amlodipina 2,5 mg e 5,0 mg con placebo, è stato dimostrato che entrambe le dosi di farmaco riducono la pressione arteriosa sistolica in misura significativamente maggiore rispetto al placebo. La differenza tra i due dosaggi non è risultata statisticamente significativa. Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di amlodipina sulla crescita,la pubertà e lo sviluppo generale. Inoltre, non è stata stabilita l'efficacia a lungo termine della terapia con amlodipina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare in età adulta. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ramipril e Amlodipina Teva in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per le indicazioni autorizzate (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ramipril Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un'ora. Sulla base del recupero urinario, l'assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dop

19 somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte all’incirca entro il quarto giorno di trattamento. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Biotrasformazione Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, la forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L'escrezione dei metaboliti avviene principalmente per via renale. La concentrazione plasmatica di ramiprilato decresce in modo polifasico. A causa del suo potente e saturabile legame all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l'emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell'enzima di legare il ramiprilato. Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2) L'escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con danno renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell'attività delle esterasiepatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale. Allattamento Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di Ramipril e del suo metabolita nel latte materno. Non è tuttavia noto l’effetto derivante dalla somministrazione di dosi multiple. Popolazione pediatrica Il profilo farmacocinetico del ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 2 ed i 16 anni, di peso ≥ 10 kg. Dopo somministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg il ramipril è stato rapidamente e intensamente metabolizzato a ramiprilato. Il picco della concentrazione plasmatica di ramiprilato si presenta entro 2-3 ore. La clearance del ramiprilato è altamente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) così come della dose (p<0,001). La clearance e il volume di distribuzione aumentano all'aumentare dell'età dei bambini per ogni gruppo di dose. La dose di 0,05 mg/kg nei bambini fa raggiungere livelli di esposizione comparabili a quelli riscontrati negli adulti trattati con 5 mg di ramipril. La dose di 0,2 mg/kg nei bambini si traduce in livelli di esposizione maggiori rispetto alla massima dose raccomandata pari a 10 mg al giorno per gli adulti. Amlodipina Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra i

20 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%. La biodisponibilità dell’amlodipina non viene influenzata dall’ assunzione di cibo. Biotrasformazione/eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi, il 10% del composto originario e il 60% dei metaboliti vengono escretinelle urine. Compromissione epatica Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell'AUC di circa il 4060%. Popolazione anziana Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani e in quelli anziani. Nelle persone anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica in una popolazione di 74 bambini ipertesi di età compresa tra 1 e 17 anni (tra i quali 34 pazienti avevano età compresa tra i 6 e i 12 anni e 28 pazienti tra i 13 e i 17 anni) ai quali è stata somministrata amlodipina a un dosaggio compreso tra 1,25 e 20 mg, una o due volte al giorno. Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni e negli adolescenti tra i 13 e i 17 anni di età,la clearance orale tipica (CL/F) è stata rispettivamente di 22,5 e 27,4 l/ora nei maschi e rispettivamente di 16,4 e 21,3 l/ora nelle femmine. È stata osservata un'ampia variabilità nell'esposizione tra gli individui. I dati relative ai bambini al di sotto dei 6 anni sono limitati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Relative al Ramipril La somministrazione orale del ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici e variazioni del Quadro ematico nelle tre specie. Come espressione dell'attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell'apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg rispettivamente senza effetti nocivi. Nei ratti molto giovani a cui è stata somministrata una dose singola di ramipril è stato osservato un danno irreversibile ai reni. Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato proprietà teratogene. La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine. La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole. Il test di mutagenicità, condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche. Relative all’Amlodipina Tossicità riproduttiva: Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Compromissione della fertilità: Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattaticon amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli. Cancerogenesi, mutagenesi: Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico. *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina Idrogenofosfato di calcio Amido di mais pregelatinizzato Sodio amido glicolato (Tipo A) Sodio stearilfumarato Involucro della capsula (5 mg /5 mg; 10 mg /5 mg; 5 mg /10 mg) Ossido di ferro rosso (E172) Titanio diossido (E171) Gelatina Involucro della capsula (10 mg/10 mg) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro nero (E 172) Ossido di ferro rosso (E172) Titanio diossido (E171) Gelatina

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PA/alluminio/PVC/alluminio. Confezioni: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 capsule rigide È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TEVA B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem PaesiBassi

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

045570013 - "5 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570025 - "5 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570037 - "5 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570049 - "5 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570052 - "5 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 100 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570064 - "5 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570076 - "5 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570088 - "5 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570090 - "5 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570102 - "5 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 100 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570114 - "10 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570126 - "10 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570138 - "10 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570140 - "10 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570153 - "10 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 100 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570165 - "10 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570177 - "10 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570189 - "10 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570191 - "10 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570203 - "10 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 100 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570215 - "5 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 56 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570227 - "5 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 98 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570239 - "5 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 56 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570241 - "5 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 98 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570254 - "10 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 56 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570266 - "10 Mg/5 Mg Capsule Rigide" 98 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570278 - "10 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 56 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045570280 - "10 Mg/10 Mg Capsule Rigide" 98 Capsule In Blister Pa/Al/Pvc/A

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9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 Ottobre 2018 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo