RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM

1. Denominazione del medicinale

Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm 2,5 mg /12,5 mg compresse Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm 5 mg/ 25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene ramipril 2,5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg Ogni compressa contiene ramipril 5 mg e idroclorotiazide 25 mg Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm 2,5 mg/12,5 mg compresse Ogni compressa contiene 61,3 mg di lattosio (come lattosio monoidrato) Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm 5 mg/25 mg compresse Ogni compressa contiene 122,6 mg di lattosio (come lattosio monoidrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm 2,5 mg/12,5 mg compresse Compresse di colore da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse con una linea di frattura su un lato, una incisione a “T” sull’altro lato e diametro approssimativamente di 6.0 mm. Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm 5 mg/25 mg compresse Compresse piatte di colore da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse, con una linea di frattura su un lato ed un diametro approssimativamente di 8.0 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione. Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non risulti adeguatamente controllata da ramipril da solo o idroclorotiazide da sola.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adult

La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa. La somministrazione dell’associazione fissa di ramipril ed idroclorotiazide è solitamente raccomandata dopo titolazione del dosaggio con uno dei componenti singoli. Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; la dose massima consentita è di 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Popolazioni speciali Pazienti trattati con diuretici Si raccomanda cautela in pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può verificare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento con Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm. Qualora la sospensione non fosse possibile, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) in una combinazione libera. Si raccomanda di effettuare, in seguito, un passaggio ad una dose giornaliera iniziale non superiore a 2,5 mg ramipril/12,5 mg di idroclorotiazide. Pazienti con compromissione renale Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm è controindicato in pazienti con grave compromissione renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione della funzione renale possono richiedere dosi ridotte di Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm. Pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30-60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide in seguito a somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, il trattamento con Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Anziani La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione deve essere più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, in particolare in pazienti molto anziani o debilitati. Popolazione pediatrica Non è raccomandato l’uso di Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età, poiché i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti. Modo di somministrazione Uso orale. Si raccomanda che Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino.

Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm deve essere deglutito con un liquido. Le compresse vanno divise come segue: appoggiare la compressa su una superficie piana e dura (ad esempio un tavolo) e, posizionando i pollici o gli indici ai lati della linea di frattura, premere verso la superficie per dividere la compressa a metà.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri ACE-inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, ai derivati sulfonamidici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRA). - Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5). - Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Grave compromissione renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non in trattamento dialitico. - Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che potrebbero peggiorare in seguito a trattamento con Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm (vedere paragrafo 4.4). - Grave compromissione epatica. - Encefalopatia epatica. - L'uso concomitante di Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Popolazioni speciali  Gravidanza La terapia con ACE inibitori come ramipril o con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).  Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione - Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta, o al primo incremento della dose.

Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione, per esempio in: - pazienti con ipertensione grave; - pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; - pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); - pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; - pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); - pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; - pazienti che si devono sottoporre ad interventi chirurgici importanti o ad anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). - Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale del trattamento richiede una attenta supervisione medica.  Iperaldosteronismo Primario L’associazione ramipril + idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta per l’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario un monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.  Anziani Vedere paragrafo 4.2  Pazienti con patologia epatica Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici, inclusa idroclorotiazide, possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia epatica. Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, un giorno prima dell’intervento chirurgico. Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento, e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con compromissione renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di una compromissione della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattia renovascolare, inclusi i pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale emodinamicamente rilevante. Compromissione renale In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono precipitare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3). Sbilancio elettrolitico Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide,

possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Benché con l’uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione. Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. È stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesiemia. Potassio sierico L’iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età > 70 anni, con diabete mellito non controllato, ipoaldosteronismo o condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico di potassio (ad es. eparina, trimetoprim o cotrimoxazolo, anche noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Qualora l’uso concomitante degli agenti summenzionati venga considerato appropriato, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Iponatriemia Sindrome da inappropriata secrezione di ormone anti-diuretico (SIADH) e conseguente iponatriemia sono state osservate in alcuni pazienti trattati con ramipril. A causa del rischio di SIADH e del rischio generale di squilibrio elettrolitico (vedi sopra), la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere eseguita a intervalli appropriati. Encefalopatia epatica In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovute a terapia con diuretici, inclusa idroclorotiazide, possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ipercalcemia Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con i test per la funzionalità paratiroidea. Ipersensibilità/Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori, incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre prestare cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori d

mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. In caso di angioedema, Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). I sintomi di angioedema intestinale si sono risolti dopo la sospensione dell'ACE-inibitore. L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ramipril. Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante la terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione, deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica, con conseguente effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono un’acuta insorgenza di ridotta acuità visiva o dolore oculare, che si verificano in genere da alcune ore fino a settimane dopo l’inizio dell’assunzione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere l’assunzione dell’idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Può essere necessario prendere in considerazione dei trattamenti medici o chirurgici immediati se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina. Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non-nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione con basso livello di renina. Effetti metabolici ed endocrin

La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidi. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare una gotta conclamata. Tosse Con l’uso degli ACE inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Altri Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale. È stata segnalata la possibilità di esacerbazione del lupus eritematoso sistemico. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide.

Atleti L’idroclorotiazide può produrre un risultato analitico positivo in un test anti-doping. Eccipienti: Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Associazioni controindicate Sacubitril/valsartan L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm. Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici a carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere preso in considerazione l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente. Precauzioni per l’uso Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ramipril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ramipril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazol

(trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Tacrolimus Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario un attento monitoraggio del potassio sierico. Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici). Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre, l'effetto dei vasopressori simpaticomimetici potrebbe essere attenuato dall’idroclorotiazide. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e, quindi, la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già aumentato di tossicità da litio dovuto agli ACE inibitori. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio non è pertanto raccomandata. Antidiabetici inclusa insulina: Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare l’effetto degli antidiabetici. Pertanto, nella fase iniziale della co-somministrazione si raccomanda un controllo particolarmente attento della glicemia. Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia. Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquerizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentato rischio di ipokaliemia.

Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità pro-aritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (es. ipokaliemia, ipomagnesiemia). Metildopa: possibile emolisi. Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali. Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari. Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: si può prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto, si richiede uno stretto monitoraggio del calcio sierico. Carbamazepina: rischio di iponatremia dovuto agli effetti additivi con idroclorotiazide. Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici, inclusa idroclorotiazide, vi è il rischio di compromissione renale acuta, in particolare con l’uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati. Penicillina: idroclorotiazide è escreta nel tubulo distale e riduce l’escrezione di penicillina. Chinino: idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinino.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ramipril e Idroclorotiazide non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. Nella donna, l’esposizione ad ACE inibitori/antagonisti dei recettori per l’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere tenuti sotto attenta osservazione per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto-placentare e rischio di ritardo della crescita. Inoltre, rari casi d

ipoglicemia e trombocitopenia sono stati riportati nei neonati in caso di esposizione a breve termine. L’Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico così come il flusso di sangue utero-placentare. Allattamento Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm è controindicato durante l’allattamento. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantità tali da determinare probabili effetti sul bambino allattato nel caso in cui dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengano somministrate a donne che allattano. Non sono disponibili sufficienti informazioni relative all’uso del ramipril durante l’allattamento, e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’allattamento, specialmente del neonato o del prematuro. Idroclorotiazide è escreta nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento in madri che allattano è stata associata con una diminuzione o anche soppressione della lattazione. Si possono verificare ipersensibilità alle sostanze attive derivate della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilità di gravi reazioni da entrambe le sostanze attive in bambini allattati, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, considerando l’importanza della terapia per la madre.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e, perciò, rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli). Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o consequenziali incrementi di dose, non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o della deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, compromissione epatica o danno renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. Tabella delle reazioni avverse La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ sulla base dei dati disponibili). All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Comune Non comune Molto raro Non not

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma* (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Patologie del sistema emolinfopoietico Conta dei leucociti diminuita, conta eritrocitaria diminuita, emoglobina ridotta, anemia emolitica, conta delle piastrine diminuita. Insufficienza midollare, neutropenia incluse agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia. Emoconcentrazion e nel contesto della deplezione di fluidi Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril o reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, anticorpi antinucleo aumentati Patologie endocrine Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Controllo inadeguato di diabete mellito, tolleranza al glucosio ridotta, glucosio ematico aumentato, acido urico ematico aumentato, gotta aggravata, aumento della colesterolemia e/o dei trigliceridi dovuto a idroclorotiazide Anoressia, appetito ridotto Diminuzione della kaliemia, sete dovuta a idroclorotiazide Aumento della kaliemia dovuto a ramipril Sodio ematico diminuito Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide Disturbi psichiatrici Umore depresso, apatia, ansia, nervosismo, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Stato confusionale, irrequietezza, alterazione dell’attenzion

Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiro Vertigine, parestesia, tremore, disturbo dell’equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia Ischemia cerebrale inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, capacità psicomotorie compromesse, parosmia Patologie dell‘occhio Disturbo visivo inclusa visione offuscata, congiuntivite Xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide, effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso dovuti a idroclorotiazide Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Udito compromesso Patologie cardiache Ischemia miocardica inclusa angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico Infarto miocardico Patologie vascolari Ipotensione, pressione arteriosa ortostatica diminuita, sincope, rossore Trombosi nel contesto di grave deplezione dei fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse secca non produttiva, bronchite Sinusite, dispnea, congestione nasale Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) Broncospasmo incluso asma aggravata Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovuto a idroclorotiazid

Patologie gastrointestinali Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, fastidio addominale, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi Gengivite dovuta a idroclorotiazide Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore addominale superiore, bocca secca Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), enzimi pancreatici aumentati, angioedema dell’intestino tenue Scialoadenite dovuta ad idroclorotiazide Patologie epatobiliari Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata Colecistite litiasica dovuta a idroclorotiazide Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema: in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi; eruzione cutanea, in particolare maculopapulare; prurito, alopecia Necrolisi tossica epidermica, sindrome di StevensJohnson, eritema multiforme, pemfigo, psoriasi aggravata, dermatite esfoliativa, reazione di fotosensibilità, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria Lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Mialgia Artralgia, spasmi muscolari Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletric a, tetania dovuta a idroclorotiazid

Patologie renali e urinarie Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, diuresi aumentata, urea ematica aumentata, creatinina ematica aumentata Peggioramento di proteinuria preesistente Nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazide Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza erettile transitoria Libido diminuita, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza, astenia Dolore toracico, piressia Descrizione di reazioni avverse selezionate *Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, aritmia cardiaca, alterazioni della coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali, paresi, e ileo paralitico. In pazienti predisposti (ad esempio con iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta. Gestione I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e diuretici, ramipril e diuretici, codice ATC: C09BA05 Meccanismo d'azione Ramipril Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è diminuita. Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, la modifica delle resistenze vascolari renali come pure una ridotta risposta a noradrenalina e angiotensina II. Effetti farmacodinamici Ramipril La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l'azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore. L'effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. L'interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa. Idroclorotiazide Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco dell’effetto si verifica a circa 4 ore, mentre l’azione perdura per circa 6-12 ore. L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo l’interruzione della terapia. L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione, delle resistenze vascolari renali e dell’attività reninica plasmatica. Efficacia e sicurezza clinic

Somministrazione concomitante di ramipril-idroclorotiazide Negli studi clinici, l’associazione ha portato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti somministrato da solo. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi diuretici. L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71533 casi di BCC e 8629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1430833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,710,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ramipri

Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Biotrasformazione Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L'escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Allattamento Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l'effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto. Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con una funzione renale compromessa e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale. Idroclorotiazide Assorbimento Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide è assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche e di idroclorotiazide è raggiunto entro 1,5 – 5 ore. Distribuzion

Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è del 40%. Biotrasformazione Idroclorotiazide ha un metabolismo epatico trascurabile. Eliminazione Idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: fra il 50 e il 70% di una singola dose orale è eliminato entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è 5-6 ore. Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non è modificata significativamente. La farmacocinetica di idroclorotiazide non è stata studiata in pazienti con scompenso cardiaco. Ramipril e idroclorotiazide La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non modifica la loro biodisponibilità. Il prodotto di associazione può essere considerato bioequivalente ai prodotti contenenti i componenti singoli.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Ramipril + Idroclorotiazide Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a 10.000 mg/kg. Studi relativi alla somministrazione di dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni nel bilancio degli elettroliti. Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che l’associazione è leggermente più tossica di ciascuno dei singoli componenti, ma nessuno studio ha mostrato un effetto teratogeno dell’associazione. Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associazione. Ramipril Valutazioni approfondite di mutagenicità utilizzando diversi sistemi di test non hanno prodotto alcuna indicazione che ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche. Studi a lungo termine nel ratto e nel topo non hanno evidenziato alcun effetto tumorigenico. I tubuli renali con cellule ossifile e i tubuli con iperplasia cellulare ossifila nei ratti sono considerati come una risposta ad alterazioni funzionali e cambiamenti morfologici e non come una risposta neoplastica o preneoplastica. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non è risultata genotossica in vitro nel test di mutagenicità di Ames sui ceppi di Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e nel test dell'ovaio di criceto cinese (CHO) per le aberrazioni cromosomiche, o in test in vivo utilizzando cromosomi di cellule germinali di topo, cromosomi del midollo osseo di criceto cinese e il gene letale recessivo legato al sesso della Drosophila. Risultati positivi sono stati ottenuti solo nei test in vitro sullo scambio di cromatidi fratelli CHO (clastogenicità) e nei test su cellule di linfom

di topo (mutagenicità), utilizzando concentrazioni di idroclorotiazide da 43 a 1.300 µg/mL, e nel test di non disgiunzione in Aspergillus nidulans a una concentrazione non specificata. Studi di alimentazione della durata di due anni su topi e ratti, condotti sotto il patrocinio del National Toxicology Program (NTP) statunitense, non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno dell'idroclorotiazide nei topi femmina (a dosi fino a circa 600 mg/kg/giorno) o nei ratti maschi e femmine (a dosi fino a circa 100 mg/kg/giorno). L’NTP, tuttavia, ha trovato prove ambigue di epatocancerogenicità nei topi maschi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido pregelatinizzato Sodio stearilfumarato Sodio bicarbonato Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

24 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Per i blister: conservare nella confezione originale. Per i contenitori di PP: tenere il contenitore ben chiuso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (alluminio/alluminio) e /o contenitore in PP (chiusura di sicurezza) con essiccante e tappo in PE. 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH Graf-Arco Strasse 3, D-89079 Ulm Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm 2,5 mg/ 12,5 mg compresse:

10 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390010 14 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390022 20 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390034 28 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390046 30 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390059 42 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390061 50 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390073 98 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390085 100 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390097 10 compresse in contenitore PP AIC n. 037390109 14 compresse in contenitore PP AIC n. 037390111 20 compresse in contenitore PP AIC n. 037390123 28 compresse in contenitore PP AIC n. 037390135 30 compresse in contenitore PP AIC n. 037390147 42 compresse in contenitore PP AIC n. 037390150 50 compresse in contenitore PP AIC n. 037390162 98 compresse in contenitore PP AIC n. 037390174 100 compresse in contenitore PP AIC n. 037390186 Ramipril Idroclorotiazide ratiopharm 5 mg/ 25 mg compresse: 10 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390198 14 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390200 20 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390212 28 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390224 30 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390236 42 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390248 50 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390251 98 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390263 100 compresse in blister Al/Al AIC n. 037390275 10 compresse in contenitore PP AIC n. 037390287 14 compresse in contenitore PP AIC n. 037390299 20 compresse in contenitore PP AIC n. 037390301 28 compresse in contenitore PP AIC n. 037390313 30 compresse in contenitore PP AIC n. 037390325 42 compresse in contenitore PP AIC n. 037390337 50 compresse in contenitore PP AIC n. 037390349 98 compresse in contenitore PP AIC n. 037390352 100 compresse in contenitore PP AIC n. 037390364

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31 Dicembre 2007 Data del rinnovo più recente: 31 Marzo 2010

10. Data di revisione del testo