SYNCROPINE

1. Denominazione del medicinale

Syncropine 3 mg compresse Syncropine 5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 3 mg di melatonina. Ogni compressa contiene 5 mg di melatonina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. 3 mg: Compresse rotonde, biconvesse (ca. 6,0 x 2,5 mm), di colore bianco o biancastro. 5 mg: Compresse rotonde, biconvesse (ca. 7,0 x 3,2 mm), di colore bianco o biancastro, con linea di incisione su entrambi i lati. La linea di incisione serve esclusivamente a facilitare la deglutizione e non per dividere la compressa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Syncropine è indicato per: ▪ Trattamento a breve termine del jet lag negli adulti. ▪ Insonnia iniziale nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) laddove le misure di igiene del sonno non siano state sufficienti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti con jet lag La dose standard è una compressa da 3 mg all'ora locale di inizio del riposo notturno, a partire dall'arrivo nella destinazione e per un massimo di 4 giorni. È possibile assumere una compressa da 5 mg invece di quella da 3 mg all’ora locale di inizio del riposo notturno se la dose standard di 3 mg non fornisce un adeguato sollievo dai sintomi. La compressa da 5 mg non deve essere assunta in aggiunta a quella da 3 mg, ma una dose superiore può essere assunta nei giorni successivi. La dose massima giornaliera è di 5 mg una volta al giorno e la durata massima del trattamento è di 4 giorni. La dose deve essere assunta al momento di coricarsi per viaggi di 5 o più fusi orari, soprattutto se si viaggia verso est. Dal momento che l’assunzione di melatonina a orari non adeguati potrebbe non avere alcun effetto o causare un effetto avverso sulla risincronizzazione successiva al jet lag, melatonina non deve essere assunta prima delle 20:00 o dopo le 04:00 della destinazione.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Syncropine nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni per il jet lag non sono state stabilite. Insonnia iniziale nei bambini e adolescenti con ADHD Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti in ADHD e/o in medicina del sonno pediatrica. Il trattamento con melatonina deve essere titolato fino alla dose minima efficace. Syncropine può essere utilizzato quando la dose minima efficace è stata stabilita in 3 o 5 mg, e da assumere 30−60 minuti prima di coricarsi. La dose massima giornaliera è di 5 mg. Sono disponibili dati in numero limitato per un massimo di 3 mesi di trattamento. Il medico deve valutare regolarmente l'effetto del trattamento e prendere in considerazione l’interruzione se non si osservano effetti clinicamente rilevanti. Se il disturbo del sonno è iniziato durante il trattamento con farmaci per l’ADHD, si deve prendere in considerazione l’aggiustamento della dose del farmaco per l’ADHD o la sostituzione con un altro prodotto. Bambini di età inferiore a 6 anni Syncropine compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni con ADHD. La sicurezza e l’efficacia della melatonina in questa fascia di età non sono state stabilite. Popolazioni speciali Anziani Dal momento che la farmacocinetica della melatonina esogena (a rilascio immediato) è generalmente simile nei giovani adulti e negli anziani, non vi sono raccomandazioni posologiche specifiche per gli anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale L’esperienza sull’uso della melatonina in pazienti con compromissione renale è limitata. È necessaria cautela nei pazienti con compromissione renale. La melatonina non è raccomandata nei pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non c’è esperienza sull’uso della melatonina in pazienti con compromissione epatica. Un numero limitato di dati suggerisce che la clearance plasmatica della melatonina si riduce significativamente nei pazienti con cirrosi epatica. La melatonina non è raccomandato per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Uso orale. La compressa può essere frantumata e miscelata con acqua fredda immediatamente prima della somministrazione. Il consumo di cibo può aumentare la concentrazione plasmatica della melatonina (vedere paragrafo 5.2). L'assunzione di melatonina con pasti ricchi di carboidrati può compromettere il controllo della glicemia per diverse ore (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di non assumere cibo da 2 ore prima e fino a 2 ore dopo l’assunzione di Syncropine.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sonnolenza La melatonina può provocare sonnolenza. Melatonina compresse deve essere usata con cautela se gli effetti della sonnolenza potrebbero costituire un rischio per la sicurezza del paziente. Malattie autoimmuni Alcuni casi sporadici hanno descritto l’esacerbazione di una malattia autoimmune in pazienti che assumono melatonina. Non esistono dati clinici sull’uso della melatonina nei soggetti con malattie autoimmuni. Pertanto, l’uso della melatonina non è raccomandato nei pazienti con malattie autoimmuni. Epilessia È stato riportato che la melatonina può aumentare, diminuire o non avere alcun effetto sulla frequenza delle crisi epilettiche. A causa dell'incertezza sull'effetto della melatonina sulle crisi epilettiche, occorre prestare cautela nell'uso in persone con epilessia o con difetti neurologici multipli o in trattamento con farmaci concomitanti che potrebbero aumentare la frequenza delle crisi. Diabete I dati in numero limitato suggeriscono che l'assunzione di melatonina in prossimità dell’ingestione di pasti ricchi di carboidrati può compromettere il controllo della glicemia per diverse ore. Le compresse di melatonina dovrebbero essere assunte almeno 2 ore prima o dopo i pasti e, idealmente, almeno 3 ore dopo il pasto per persone con tolleranza al glucosio significativamente compromessa o con diabete. L'uso non necessario di melatonina a lungo termine deve essere evitato a causa dei suoi effetti sul metabolismo del glucosio e dell’aumento del rischio di diabete di tipo 2. Compromissione epatica e renale L'esperienza sulla sicurezza e sull'efficacia della melatonina nei pazienti con compromissione epatica o renale è limitata. La melatonina non è raccomandata per pazienti con compromissione epatica o compromissione renale grave (vedere sezioni 4.2 e 5.2). Condizioni cardiovascolari I dati sugli eventi avversi per la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca causati dalla melatonina in popolazioni con condizioni cardiovascolari e in trattamento concomitante con farmaci antipertensivi sono limitati. Non è chiaro se tali effetti avversi siano da attribuire alla stessa melatonina o a interazioni tra la melatonina e gli altri farmaci. L’uso della melatonina non è raccomandato nei pazienti con condizioni cardiovascolari e in trattamento concomitante con farmaci antipertensivi. Assunzione concomitante di anticoagulanti Si consiglia cautela nel caso di assunzione concomitante di melatonina e farmaci anticoagulanti, inclusi warfarin e nuovi anticoagulanti ad azione diretta, poiché la melatonina può aumentare l'effetto di tali farmaci e provocare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere sezione 4.5). Uso prolungato nei bambini e negli adolescenti I dati sulla sicurezza a lungo termine della melatonina nella popolazione pediatrica sono limitati. Gli effetti dell'uso a lungo termine sull'omeostasi del glucosio, sullo sviluppo puberale e sulla maturazione sessuale sono attualmente sconosciuti. Nel trattamento dell'insonnia nei bambini e negli adolescenti, la melatonina deve essere somministrata solo dopo che altre cause trattabili di insonnia sono state escluse da indagini specialistiche appropriate e le misure non farmacologiche si sono rivelate inadeguate. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche La melatonina è metabolizzata principalmente dagli enzimi correlati a CYP1A. Pertanto, è possibile che si verifichino interazioni tra la melatonina e altri principi attivi che agiscono sugli enzimi del CYP1A. Inibitori del CYP1A2 Gli inibitori del CYP1A2 possono aumentare notevolmente le concentrazioni plasmatiche della melatonina. Il trattamento concomitante con melatonina e l'inibitore del CYP1A2 fluvoxamina (anch'esso un inibitore del CYP2C19) deve essere evitato. Occorre procedere con cautela quando la melatonina viene usata in concomitanza con gli inibitori del CYP1A2, come la ciprofloxacina. Occorre procedere con cautela nel caso dei pazienti che assumono contraccettivi orali combinati o terapia ormonale sostitutiva, poiché i livelli di melatonina potrebbero aumentare a causa dell’inibizione del suo metabolismo da parte di CYP1A1 e CYP1A2. Attraverso l'interazione con inibitori moderatamente forti del CYP1A2, si prevede un aumento della concentrazione plasmatica di melatonina. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che assumono 5o 8metossipsoralene (5 o 8-MOP), cimetidina o caffeina. Induttori del CYP1A2 Gli induttori del CYP1A2 possono diminuire le concentrazioni plasmatiche della melatonina. Può essere necessario un aggiustamento della dose di melatonina se somministrata in concomitanza con i seguenti induttori del CYP1A2: carbamazepina, fenitoina, rifampicina, omeprazolo e il fumo di sigaretta (esposizione dimezzata rispetto a 7 giorni di astinenza dal fumo). Interazioni farmacodinamiche Gli agonisti/antagonisti adrenergici, gli agonisti/antagonisti oppiacei, gli antidepressivi, gli inibitori delle prostaglandine, il triptofano e l'alcol influenzano la secrezione endogena di melatonina nell'epifisi, ma non il metabolismo della melatonina. Non è noto se queste interazioni abbiano rilevanza clinica. Alcool L'alcol non deve essere usato in concomitanza con la melatonina, poiché può ridurre l'effetto della melatonina sul sonno. L'alcol può compromettere il sonno e potenzialmente peggiorare alcuni sintomi del jet lag (ad es. cefalea, stanchezza mattutina, ridotta concentrazione). Nifedipina La melatonina può ridurre l'effetto ipotensivo della nifedipina. È necessario prestare cautela durante l'uso concomitante di melatonina e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di nifedipina. Poiché non è noto se si tratti di un effetto di classe, occorre prestare cautela nell'associare la melatonina ad altri calcio antagonisti. Anticoagulanti In alcuni casi è stato riportato che l'uso concomitante di melatonina e antagonisti della vitamina K come il warfarin può portare a un aumento dell'effetto anticoagulante. La combinazione di warfarin e anticoagulanti ad azione diretta (ad es. dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) con la melatonina può richiedere un aggiustamento della dose dei farmaci anticoagulanti e deve essere evitata. Ipnotici benzodiazepine-correlati La melatonina può potenziare le proprietà sedative degli ipnotici benzodiazepine-correlati, ad esempio lo zolpidem. Il trattamento concomitante con la melatonina deve essere evitato. FANS Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (FANS), come l'acido acetilsalicilico e l'ibuprofene, assunti la sera, possono sopprimere i livelli endogeni di melatonina. Se possibile, la somministrazione di FANS dev

essere evitata la sera. Beta-bloccanti I beta-bloccanti possono sopprimere la melatonina endogena e devono quindi essere somministrati al mattino. Tioridazina e imipramina La melatonina è stata co-somministrata in studi con tioridazina e imipramina, principi attivi che agiscono sul sistema nervoso centrale. In ogni caso non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Tuttavia, la co-somministrazione di melatonina ha provocato un aumento della sensazione di tranquillità e difficoltà nell'esecuzione dei compiti rispetto alla sola imipramina e un aumento della sensazione di “testa confusa” rispetto alla sola tioridazina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati sull'uso della melatonina su donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). La melatonina esogena attraversa facilmente la placenta umana. Acausa della mancanza di dati clinici, il trattamento con melatonina non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in gravidanza o nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi. Allattamento I dati provenienti da studi sugli animali evidenziano il passaggio di melatonina dalla madre al feto attraverso la placenta o il latte. La melatonina endogena è stata riscontrata anche nel latte materno di donne che allattano al seno e quindi è molto probabile che la melatonina esogena venga escreta anche nel latte umano. L’uso di melatonina non è quindi raccomandato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sufficienti sull’effetto della melatonina sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali sono incompleti in termini di effetti sulla fertilità. Dosi elevate di melatonina e l’uso per periodi più lunghi di quelli indicati possono compromettere la fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La melatonina altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La melatonina può causare sonnolenza e compromettere lo stato di attenzione per ore; pertanto, la melatonina deve essere usata con cautela se gli effetti della sonnolenza potrebbero costituire un rischio per la sicurezza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La melatonina causa pochi effetti avversi a breve termine, fino a tre mesi. Gli effetti a lungo termine sono poco studiati. Le reazioni avverse alla melatonina più frequentemente segnalate sono cefalea, nausea e affaticamento sia negli adulti che nei bambini. Le reazioni avverse negli adulti sono elencate in base alla classe d’organo del sistema MedDRA e presentate all’interno di ciascuna categoria di frequenza in base a quanto segue: Molto comune (≥ 1/10), Comune (da ≥ (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Infezioni e infestazioni Herpes zoster Patologie del sangue e del sistema linfatico Leucopenia, Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Reazione di ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipertrigliceridemia, Ipocalcemia, Iponatriemia Iperglicemia Disturbi psichiatrici Irritabilità, Nervosismo, Irrequietezza, Insonnia, Sogni anormali, Incubi, Ansia Umore alterato, Aggressività, Agitazione, Pianto, Sintomi di stress, Disorientamento, Risveglio precoce, Libido aumentata, Umore depresso, Depressione Disturbi del sistema nervoso Cefalea, Sonnolenza Emicrania, Letargia, Iperattività psicomotoria, Capogiri Sincope, Compromissione della memoria, Disturbo dell'attenzione, Stato onirico, Sindrome delle gambe senza riposo, Sonno di scarsa qualità, Parestesia Patologie dell’occhio Riduzione dell'acuità visiva, Visione offuscata, Lacrimazione aumentata Disturbi dell’orecchio e del labirinto Vertigini posizionali, Vertigine Patologie cardiache Angina pectoris, Palpitazioni Disturbi vascolari Ipertensione Vampate di calore Patologie gastrointestinali Dolore addominale, Dolore addominale superiore, Dispepsia, Ulcerazione della bocca, Secchezza delle fauci, Nausea Malattia da reflusso gastroesofageo, Disturbi gastrointestinali, Vesciche della mucosa orale, Ulcerazioni della lingua, Disturbi gastrointestinali, Vomito, Alterazioni dei rumori intestinali, Flatulenza, Ipersalivazione,

Alitosi, Fastidio addominale, Disturbi gastrici, Gastrite Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite, Sudorazione notturna, Prurito, Eruzione cutanea, Prurito generalizzato, Secchezza della pelle Eczema, Eritema, Dermatite delle mani, Psoriasi, Eruzione cutanea generalizzata, Eruzione cutanea pruriginosa, Disturbi delle unghie Angioedema, Edema della bocca, Edema della lingua Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore agli arti Artrite, Spasmi muscolari, Dolore al collo, Crampi notturni Patologie renali e urinarie Glicosuria, Proteinuria Poliuria, Ematuria, Nicturia Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sintomi della menopausa Priapismo, Prostatite Galattorrea Condizioni generali e alterazioni del sito di somministrazione Astenia, Dolore toracico Affaticamento, Dolore, Sete Esami diagnostici Test di funzionalità epatica anormale, Aumento di peso Aumento degli enzimi epatici, Elettroliti ematici anormali, Test di laboratorio anormale Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica è stata riportata una bassa frequenza di reazioni avverse generalmente lievi. Il numero di reazioni avverse non è risultato significativamente diverso tra i bambini che hanno ricevuto placebo e rispetto a quelli trattati con melatonina. Le reazioni avverse più comuni sono state cefalea, iperreattività, vertigini e dolore addominale. Non sono state osservate reazioni avverse gravi. Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Sonnolenza, cefalea, vertigini e nausea sono i segni e i sintomi di sovradosaggio più comunemente riportati con melatonina orale. In letteratura sono state riportate dosi giornaliere fino a 300 mg di melatonina senza reazioni avverse clinicamente significative. In caso di sovradosaggio è probabile si verifichi sonnolenza.

La clearance del principio attivo si verifica entro 12 ore dall’ingestione. Il medico deve valutare se adottare misure convenzionali in caso di sovradosaggio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, Agonisti dei recettori della melatonina, codice ATC: N05CH01. La melatonina è un ormone prodotto dalla ghiandola pineale. È strutturalmente correlato alla serotonina. La secrezione di melatonina aumenta poco dopo l’esordio del buio, raggiunge il picco tra le 2 e le 4 del mattino e diminuisce nella seconda metà della notte. La melatonina è associata al controllo dei ritmi circadiani e alla sincronizzazione al ciclo luce-buio. È associata anche a un effetto ipnotico e a un’aumentata propensione al sonno. Meccanismo d’azione Si ritiene che l’attività della melatonina a livello dei recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di promozione del sonno, in quanto tali recettori (soprattutto MT1 e MT2) partecipano alla regolazione dei ritmi circadiani e del sonno. Effetti farmacodinamici La melatonina ha un effetto ipnotico/sedativo e aumenta la propensione al sonno. La melatonina somministrata prima o dopo il picco notturno di secrezione di melatonina può, rispettivamente, anticipare o ritardare la ritmicità circadiana della secrezione di melatonina. La somministrazione di melatonina prima di coricarsi (tra le 22:00 e le 24:00) nel luogo di destinazione dopo un rapido viaggio transmeridiano (volo aereo) accelera la risincronizzazione della ritmicità circadiana dall'”ora di partenza” all'”ora di destinazione”, e migliora l’insieme di sintomi noti come jet lag, che sono una conseguenza di tale desincronizzazione. Efficacia e sicurezza clinica I sintomi tipici del jet lag sono disturbi del sonno e stanchezza e affaticamento diurni, sebbene possano verificarsi anche lieve deterioramento cognitivo, irritabilità e disturbi gastrointestinali. Il jet lag è tanto peggiore quanto più numerosi sono i fusi orari attraversati, e generalmente è più forte a seguito degli spostamenti a est. La melatonina assunta in prossimità dell’ora di coricarsi prevista a destinazione (tra le 10 di sera e la mezzanotte) riduce il jet lag da voli che attraversano cinque o più fusi orari. È probabile che il beneficio sia tanto maggiore quanto maggiore è il numero di fusi orari attraversati e minore per i voli verso ovest. Dosi giornaliere di melatonina comprese tra 0,5 e 5 mg hanno un'efficacia simile, con la differenza che le persone si addormentano più velocemente e dormono meglio dopo 5 mg rispetto a 0,5 mg. Gli studi clinici hanno riscontrato che la melatonina riduce i sintomi complessivi del jet lag, valutati dai pazienti, e abbrevia la durata del jet lag. Dal momento che l’assunzione di melatonina a orari non adeguati potrebbe non avere alcun effetto o causare un effetto avverso sulla risincronizzazione successiva al jet lag, melatonina non deve essere assunta prima delle 20:00 o dopo le 04:00 della destinazione. Le reazioni avverse riportate negli studi sul jet lag con dosi di melatonina comprese tra 0,5 e 8 mg sono state generalmente lievi e spesso difficili da distinguere dai sintomi del jet lag. Popolazione pediatrica Il trattamento con melatonina è stato studiato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 settimane, condotto su 105 bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni, con ADHD e insonnia/difficoltà cronica nell'addormentamento (insonnia iniziale) (van der Heijden KB et al. 2007). I partecipanti hanno ricevuto melatonina (3 mg in caso di peso corporeo < 40 kg [n = 44]; o 6 mg in caso di peso corporeo > 40 kg [n = 9]) in compresse a rilascio rapido o placebo.

La stima actigrafia media dell'inizio del sonno è stata anticipata di 26,9 ± 47,8 minuti con melatonina, mentre si è verificato un ritardo di 10,5 ± 37,4 minuti con il placebo (p < 0,0001). Il 48,8% dei bambini che hanno ricevuto melatonina ha mostrato un anticipo dell'inizio del sonno superiore a 30 minuti rispetto al 12,8% con placebo (p = 0,001). Si è registrato un aumento del tempo totale medio di addormentamento di 19,8 ± 61,9 minuti con la melatonina e una diminuzione di 13,6 ± 50,6 minuti con il placebo (p = 0,01). Rispetto al placebo, il gruppo melatonina ha mostrato una diminuzione della latenza del sonno (p = 0,001) e un aumento dell'efficienza del sonno (p = 0,01). Non sono stati rilevati effetti significativi sul comportamento, sulla capacità cognitiva e sulla qualità della vita. Non si sono osservate discontinuazioni o abbandoni causati da eventi avversi. Uno studio in aperto (Checa-Ros A et al. 2023) condotto su 27 bambini di età compresa tra i 7 e i 15 anni suggerisce che basse dosi (1 mg) possano aumentare la durata del sonno nei bambini con ADHD trattati con psicostimolanti. L'aumento della durata del sonno dopo un mese di trattamento è stato significativo: da 463 (49) minuti a 485 (41) minuti, p < 0,040. Sono stati osservati miglioramenti non significativi nella latenza di insorgenza del sonno, nei risvegli notturni e nell'efficienza del sonno. Non sono stati riportati eventi avversi gravi. I dati sulla sicurezza a lungo termine dei prodotti a rilascio immediato a base di melatonina sono molto scarsi, in particolare nei bambini e negli adolescenti con ADHD.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento della melatonina assunta per via orale è completo negli adulti. La biodisponibilità è nell’ordine del 15% della dose assunta. Vi è un significativo effetto di primo passaggio, con un metabolismo di primo passaggio stimato dell’80-90%. Solitamente il valore Tmax si raggiunge all’incirca 50 minuti (intervallo normale tra 15 e 90 minuti) dopo la somministrazione. La concentrazione massima e l'esposizione alla melatonina dopo somministrazione orale delle compresse aumentano proporzionalmente alla dose da 0,1 a 5 mg. I dati sull’effetto del consumo di cibo all’orario o in prossimità dell’orario di assunzione della melatonina sono limitati, ma suggeriscono che l'assunzione di cibo possa aumentare l'assorbimento quasi di 2 volte. Sembra che il cibo abbia un effetto trascurabile sul valore di Tmax della melatonina a rilascio immediato. Ciò non dovrebbe influire sull’efficacia o sulla sicurezza di Syncropine; tuttavia, si raccomanda di non assumere cibo approssimativamente da 2 ore prima e fino a 2 ore dopo l’assunzione di melatonina. Distribuzione In vitro il legame della melatonina con le proteine plasmatiche è circa del 60%. Il volume di distribuzione durante la fase di eliminazione terminale è proporzionale al peso corporeo, con una media di poco più di 1 L/kg. La melatonina si lega principalmente all’albumina, e in secondo luogo alla alfa 1-glicoproteina acida; il legame alle altre proteine plasmatiche è limitato. La melatonina viene distribuita rapidamente dal plasma verso la maggior parte dei tessuti e degli organi e in uscita da essi, e attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Biotrasformazione La melatonina viene principalmente eliminata per idrossilazione a 6-idrossimelatonina nel fegato, mediata principalmente dal CYP1A2 (in misura minore dal CYP1A1). Quantitativamente meno importante è la Odemetilazione a N-acetil-5-idrossitriptamina mediata dal CYP2C19. I metaboliti della melatonina sono principalmente eliminati nelle urine, per circa il 90% sotto forma di coniugati glucuronidi e solfati di 6idrossimelatonina. Meno del 1% della dose di melatonina viene escreto immutato nelle urine. Eliminazione e accumulo L’emivita di eliminazione (t½) in adulti sani è di circa 45 minuti (intervallo normale circa 30–60 minuti). L’emivita, in media, è paragonabile o leggermente più breve nei bambini rispetto agli adulti. L

somministrazione una volta al giorno, in combinazione con la breve emivita, comporta un accumulo minimo di melatonina durante il trattamento regolare. Popolazioni speciali Anziani Il metabolismo della melatonina si riduce con l’età. La concentrazione plasmatica notturna di melatonina endogena è più bassa negli anziani piuttosto che nei giovani adulti. I dati in numero limitato sui valori plasmatici/sierici di Tmax, Cmax, emivita di eliminazione (t½) e AUC a seguito dell’ingestione di melatonina a rilascio immediato non evidenziano differenze significative tra giovani adulti e anziani in generale, sebbene l’intervallo di valori (variabilità interindividuale) per ciascun parametro (specialmente Tmax e AUC) tende a essere maggiore negli anziani. Insufficienza epatica I dati in numero limitato indicano che la concentrazione sierica/plasmatica diurna di melatonina endogena è notevolmente più elevata nei pazienti con cirrosi, probabilmente a causa di una riduzione della clearance della melatonina. In uno studio, il valore t½ sierico nei pazienti con cirrosi è risultato pari al doppio del valore riscontrato nei controlli. Dal momento che il fegato rappresenta la sede principale del metabolismo della melatonina, si prevede che la compromissione epatica causi un aumento dell’esposizione alla melatonina esogena. Compromissione renale I dati pubblicati indicano che non si verifica accumulo di melatonina dopo somministrazioni ripetute nei pazienti stabilmente in emodialisi. Dal momento che la melatonina viene escreta principalmente sotto forma di metaboliti nell’urina, si prevede che i livelli sierici/plasmatici di metaboliti della melatonina aumentino nei pazienti con compromissione renale più avanzata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute, mutagenicità, genotossicità e potenziale cancerogeno. Sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Dopo la somministrazione intraperitoneale di una singola dose elevata di melatonina a femmine gravide di topo, il peso e la lunghezza del feto tendevano a essere inferiori, possibilmente a causa della tossicità materna. Dopo l’esposizione alla melatonina durante la gravidanza e dopo il parto, nella prole maschile e femminile di ratto e scoiattolo terricolo è stata riscontrata una ritardata maturazione sessuale. Tali dati indicano che la melatonina esogena attraversa la placenta e viene secreta nel latte, e pertanto può influenzare l’ontogenesi e l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Poiché il ratto e lo scoiattolo terricolo sono animali a ciclo riproduttivo stagionale, le implicazioni di tali riscontri nell’uomo non sono certe. Non esistono studi sulla sicurezza in animali giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Magnesio Stearato (E470b) Silice colloidale anidra (E551) Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E468)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare per la conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Syncropine 3 mg e 5 mg sono disponibili in una confezione contenente un blister in trasparente policloruro di vinile (PVC), polietilene (PE) rivestito con cloruro di polivinilidene (PVDC), sigillato con foglio di alluminio (Al). Dimensione confezione: 30 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Pierpaoli Exelyas srl Viale Bianca Maria 24, 20129, Milano, Italia

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

051100016 - "3 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051100028 - "5 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

9. Data di primaautorizzazione/ rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di revisione del testo