TERBINAFINA SANDOZ GMBH

1. Denominazione del medicinale

Terbinafina Sandoz GmbH 125 mg compresse Terbinafina Sandoz GmbH 250 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 125 mg di terbinafina come terbinafina cloridrato. Ciascuna compressa contiene 250 mg di terbinafina come terbinafina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. 125 mg compresse: Bianche o tendenti al bianco, rotonde, con linea di frattura su un lato convesse, recanti su di un lato l’incisione “TER 125”. 250 mg compresse: Bianche o tendenti al bianco, rotonde, con linea di frattura su entrambi i lati convesse, recanti su di un lato l’incisione “TER 250”. Le compresse possono essere divise in due parti uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Il trattamento con terbinafina delle infezioni micotiche sensibili quali Tinea corporis, Tinea cruris e Tinea pedis (causate da Dermatofiti, vedere il paragrafo 5.1) è considerato appropriato in ragione della localizzazione, della gravità e dell’estensione dell’infezione. Trattamento dell’onicomicosi (infezioni micotiche delle unghie sensibili a terbinafina) causata da dermatofiti. Devono essere prese in considerazione le raccomandazioni emanate a livello nazionale sull’uso appropriato e sulla prescrizione degli agenti antifungini. Nota: a differenza di terbinafina topica, terbinafina orale non è efficace nella pityriasis versicolor e nella candidosi vaginale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti 250 mg una volta al giorno. La durata del trattamento dipende dall’indicazione e dal grado di gravità dell’infezione. Infezioni cutanee La durata media del trattamento per Tinea corporis e Tinea cruris è compresa fra 2 e 4 settimane. Per la tinea pedis (interdigitale, plantare o “a mocassino”) il periodo di trattamento raccomandato può raggiungere le 6 settimane.

Onicomicosi La durata del trattamento (unghie delle dita delle mani e dei piedi), per la maggioranza dei pazienti oscilla fra le 6 settimane e i 3 mesi. Nel trattamento delle infezioni delle unghie dei piedi, di solito sono sufficienti 3 mesi di trattamento, sebbene alcuni pazienti possano necessitare di un trattamento di 6 mesi o più. Una scarsa crescita dell’unghia durante le prime settimane di trattamento può permettere l’individuazione di quei pazienti per i quali si renderà necessaria una terapia di maggiore durata. La completa scomparsa dei segni e sintomi di infezione può non verificarsi prima che siano trascorse diverse settimane dall’eradicazione micologica, ed è osservabile soltanto alcuni mesi dopo aver completato il trattamento, il che costituisce il tempo necessario per la ricrescita di un’unghia sana. Informazioni aggiuntive per popolazioni speciali Pazienti con compromissione epatica Terbinafina compresse non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica cronica o attiva (vedere paragrafo 4.3 e 4.4) Pazienti con compromissione renale L’uso di terbinafina compresse non è stato adeguatamente studiato nei pazienti con compromissione renale e pertanto non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione anziana Non vi sono evidenze che suggeriscano che i pazienti anziani (65 anni di età e maggiori) richiedano un diverso dosaggio o che siano soggetti ad effetti indesiderati diversi da quelli riscontrati in pazienti più giovani. Nel prescrivere terbinafina compresse ai pazienti in questa fascia d’età, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di una pre-esistente compromissione della funzionalità epatica o renale (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8). Popolazione pediatrica Non vi è esperienza sull’uso della terbinafina nei bambini, pertanto l’uso non è raccomandato in questa popolazione. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere prese per via orale con dell’acqua. Devono essere assunte preferibilmente alla stessa ora ogni giorno e possono essere prese a stomaco vuoto o dopo il pasto. La biodisponibilità di terbinafina non è influenzata dall’assunzione di cibo.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Terbinafina è controindicata nei pazienti con compromissione epatica grave

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Funzionalità epatica Terbinafina compresse non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica cronica o attiva. Prima di prescrivere terbinafina compresse, è necessario effettuare dei test di funzionalità epatica poiché può verificarsi tossicità epatica in pazienti con e senza malattia epatica pre-esistente. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio periodico (dopo 4-6 settimane di trattamento) con un test di funzionalità epatica. La terbinafina deve essere immediatamente interrotta in caso di aumento dei valori nei parametri di funzionalità epatica. Sono stati segnalati in pazienti trattati con terbinafina compresse casi molto rari di grave insufficienza epatica (alcuni con esito fatale o che hanno richiesto il trapianto del fegato). Nella maggior parte dei casi di insufficienza epatica i pazienti presentavano pregresse patologie sistemiche gravi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.8).

È opportuno che i pazienti in trattamento con terbinafina compresse siano informati di comunicare prontamente al medico qualsiasi segno e sintomo di nausea persistente senza causa apparente, diminuzione dell’appetito, stanchezza, vomito, dolore addominale del quadrante superiore destro, ittero, urine scure o feci chiare. I pazienti che presentano questi sintomi devono interrompere la terapia con terbinafina orale e occorre valutare immediatamente la loro funzionalità epatica. Effetti dermatologici Sono stati segnalati in pazienti trattati con terbinafina compresse casi molto rari digravi reazioni cutanee (es. sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]). Qualora si manifestasse rash cutaneo in progressivo peggioramento, il trattamento con terbinafina compresse deve essere interrotto. La terbinafina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con psoriasi o lupus eritematoso preesistenti, poiché nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di drastico peggioramento ed esacerbazione della psoriasi e del lupus eritematoso cutaneo e sistemico. Effetti ematologici Sono stati segnalati in pazienti trattati con terbinafina compresse casi molto rari di disturbi ematici (neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia). Deve essere valutata l’eziologia di qualsiasi disturbo ematico che dovesse incorrere in pazienti in trattamento con terbinafina compresse e si devono considerare possibili cambiamenti del regime terapeutico, inclusa l’interruzione del trattamento con terbinafina compresse. Funzionalità renale L’uso di terbinafina compresse in pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 50 ml/min o creatinina sierica > 300 micromoli/l) non è stato adeguatamente studiato e non è pertanto raccomandato (vedere il paragrafo 5.2). Interazioni Studi in vitro e in vivo hanno evidenziato che la terbinafina inibisce il metabolismo mediato dall'enzima CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). Terbinafina Sandoz GmbH contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla terbinafina La clearance plasmatica di terbinafina può essere accelerata se i medicinali che inducono il metabolismo vengono co-somministrati. Rifampicina aumenta la clearance plasmatica di terbinafina del 100%. Con l’uso concomitante di medicinali che inibiscono il citocromo P450, la clearance plasmatica di terbinafina può essere inibita. Cimetidina diminusce la clearance plasmatica di terbinafina del 33%. Quando è necessaria la co-somministrazione di questi medicinali, il dosaggio di terbinafina deve essere di conseguenza adeguato.  Il fluconazolo ha aumentato la Cmax e la AUC della terbinafina rispettivamente del 52% e 69% in seguito all'inibizione di entrambi gli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Un simile aumento nell'esposizione si può verificare quando altri farmaci che inibiscono sia il CYP2C9 sia il CYP3A4 come, ad esempio, ketoconazolo e amiodarone sono somministrati in concomitanza a terbinafina. Effetti della terbinafina su altri medicinali La terbinafina può potenziare l’effetto o aumentare la concentrazione plasmatica dei seguenti medicinali  La terbinafina ha diminuito del 19% la clearance della caffeina somministrata per via endovenosa.  Medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6

Studi in vitro e in vivo hanno evidenziato che la terbinafina inibisce il metabolismo mediato dall’enzima CYP2D6. Questo può essere clinicamente significativo per i medicinali metabolizzati principalmente da CYP2D6, in particolare se hanno anche una finestra terapeutica stretta, ad es. alcuni farmaci appartenenti alle seguenti classi: antidepressivi triciclici (TCAs)inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs), inibitori della monoaminossidasi (MAO-Is) di tipo B, antiaritmici (inclusi quelli di Classe 1A, 1B e 1C) e i recettori dei beta-bloccanti(vedere paragrafo 4.4). La terbinafina ha diminuito la clearance della desipramina dell’82% (vedere paragrafo 4.4). Negli studi in soggetti sani identificati come metabolizzatori di destrometorfano (farmaco antitosse e substrato del CYP2D6), la terbinafina ha aumentato il rapporto metabolico destrometorfano/destrorfano nelle urine di 16 - a 97 volte in media. Così, la terbinafina può convertire forti metabolizzatori del CYP2D6 allo stato di metabolizzatori poveri. Informazioni su altri medicinali che portano a nessuna o minore interazione quando usati in concomitanza con terbinafina. Studi condotti in vitro e studi su volontari sani hanno mostrato che terbinafina risulta avere solo un potenziale inibitorio trascurabile o migliorativo della clearance dei medicinali che vengono metabolizzati tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 (es. terfenadina, triazolam, tolbutamide, etinilestradiolo [per es. nei contraccettivi orali], ad eccezione dei medicinali metabolizzati attraverso il CYP2D6 (vedere sopra). La terbinafina non ha effetto sulla clearance del fenazone o della digossina. Terbinafina non ha effetto sulla farmacocinetica del fluconazolo. Inoltre, non è stata evidenziata alcuna interazione clinicamente rilevante tra la terbinafina e i potenziali farmaci concomitanti con cotrimoxazolo (trimetoprim e sulfametossazolo), zidovudina o teofillina. Donne in età fertile Disturbi mestruali (per es. irregolarità mestruale, sanguinamento da rottura, sanguinamento intermestruale e amenorrea) sono stati osservati in alcune pazienti che hanno assunto terbinafina in concomitanza a contraccettivi orali. Tuttavia, questi disturbi non si sono verificati più frequentemente rispetto alle donne che assumono contraccettivi orali da soli. Non sono disponibili dati a sostegno di raccomandazioni speciali per le donne in età fertile. La terbinafina può attenuare gli effetti o diminuire la concentrazione plasmatica dei seguenti medicinali  La terbinafina ha aumentato la clearance plasmatica della ciclosporina del 15%. Nei pazienti che ricevevano terbinafina in concomitanza con warfarin ci sono state segnalazioni spontanee di un aumento o di una diminuzionedel tempo di protrombina. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun nesso causale tra l'assunzione di terbinafina e i cambiamenti osservati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono studi clinici adeguati o ben controllati della terbinafina nelle donne in gravidanza. Studi su animali non hanno dimostrato alcuna tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 5.3). A causa della limitata esperienza clinica nelle donne in gravidanza e della lunga durata di trattamento, le compresse di terbinafina dovrebbero essere utilizzate solo in gravidanza dopo una rigorosa valutazione del beneficio/rischio. Allattamento La terbinafina è escreta nel latte materno e può accumularsi al suo interno. Poiché non è noto se la terbinafina provoca effetti indesiderati nel bambino allattato al seno, le madri che allattano non devon

essere trattate con compresse di terbinafina. Se il trattamento è necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Fertilità Non sono disponibili dati clinici nell’uomo Studi nei ratti non hanno mostrato effetti indesiderati sulla fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti della terbinafina compresse sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che presentano capogiri come effetto indesiderato devono evitare di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al medicinale osservate durante gli studi clinici o nell'esperienza post-marketing sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La categoria di frequenza corrispondente per ciascuna reazione avversa è definita in base alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10) Comune ( da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1000 a <1/100) Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)* Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia (vedere il paragrafo 4.4) Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattoidi, angioedema, lupus eritematoso cutaneo e sistemico Reazioni anafilattiche, Reazioni simili alla malattia da siero Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito Disturbi psichiatrici Depressione Ansia Sintomi depressivi secondari a disgeusi

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1000 a <1/100) Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)* Patologie del sistema nervoso Cefalea Disgeusia inclusa ageusia** Capogiri Parestesia, ipoestesia Anosmia inclusa anosmia permanente e iposmia Patologie dell’occhio Compromissione della vista Visione offuscata, riduzione dell'acuità visiva Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Ipoacusia, Compromissione dell’udito Patologie vascolari Vasculite Patologie gastrointestinali Gonfiore addominale Dispepsia Nausea Dolore addominale Diarrea Pancreatite Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, Epatite, Ittero, Colestasi, Aumento dei livelli degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4) Insufficienza epatica, con successivo trapianto di fegato o morte. Nella maggior parte di questi casi i pazienti avevano gravi patologie di base.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1000 a <1/100) Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutenea, orticaria Reazioni di fotosensibilità (es. fotodermatosi, reazioni di fotosensibilità allergica ed eruzione polimorfa da luce) Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP), Eruzione cutanea tossica, Dermatite esfoliativa, Dermatite bollosa, Eruzioni psoriasi formi o esacerbazioni di psoriasi Alopecia Eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Rabdomiolisi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Piressia Sindrome similinfluenzale Esami diagnostici Perdita di peso*** Aumento della creatinin fosfochinasi ematica * Le seguenti reazioni avverse sono derivate dall'esperienza post-marketing con terbinafina tramite segnalazioni spontanee e casi di letteratura. Poiché tali reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza che viene quindi classificata come non nota. ** Disgeusia, inclusa ageusia, che generalmente si risolve nell’arco di alcune settimane dopo l’interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi isolati di ipogeusia prolungata. *** Perdita di peso secondaria a disgeusia. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

a) Sintomi da intossicazione Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio (fino a 5g di terbinafina) che hanno provocato lacefalea, nausea, dolore nella parte superiore dell’addome e capogiri. b) Trattamento dell'intossicazione Inizialmente il carbone attivo deve essere somministrato per eliminare il principio attivo. Se necessario, deve essere somministrato un trattamento sintomatico. Non è noto un antidoto specifico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti dermatologici, antimicotici per uso sistemico. Codice ATC: D01B A02 Meccanismo d’azione Terbinafina interferisce maggiormente e specificamente nella biosintesi degli steroli fungini allo stadio iniziale. Ciò comporta deficienza di ergosterolo e accumulo intracellulare di squalene, con conseguente morte delle cellule fungine. Terbinafina agisce per inibizione dell’enzima squalene-epossidasi nella membrana cellulare dei funghi. L'epossidasi di squalene non è legata al sistema enzimatico del citocromo P450. Effetti farmacodinamici Terbinafina è un’allilamina con attività ad ampio spettro verso i miceti patogeni della pelle, dei capelli e delle unghie, che include dermatofiti quali Tricophyton (es. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (es. M. Canis), Epidermophyton floccosum, e i lieviti del genere Candida (es. C. albicans) e Malassezia . A basse concentrazioni terbinafina ha efficacia fungicida nei confronti di dermatofiti, muffe e di alcuni funghi dimorfici. L’attività contro i lieviti è specie-dipendente e può essere fungicida (Malassezia furfur [vecchio nome: Pityrosporum orbiculare]) o fungistatica. Quando viene somministrata per via orale, terbinafina si concentra nella cute, nei capelli, nei peli e nelle unghie a livelli associati ad attività fungicida. È ancora presente in questi tessuti da 15 a 20 giorni dopo la sospensione del trattamento. Terbinafina viene impiegata nel trattamento delle infezioni micotiche della pelle e delle unghie sostenute da Trichophyton (per esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ed Epidermophyton floccosum. Terbinafina dimostra scarsa efficacia nei confronti di molti lieviti della specie Candida e Malassezia. Terbinafina compresse, a differenza del trattamento con terbinafina somministrata localmente, non è efficace nel trattamento della Pityriasis (Tinea) versicolor. L’enzima squalene-epossidasi non è legato al sistema del citocromo P450. Efficacia clinica e sicurezza Onicomicosi L'efficacia di terbinafina compresse nel trattamento delle onicomicosi è stata dimostrata in tre studi clinici controllati verso placebo in Stati Uniti/Canada (SFD301, SF5 e SF1508) condotti su pazienti con infezioni delle unghie dei piedi e/o delle mani.

I risultati del primo studio sulle unghie dei piedi, basati sulla valutazione alla Settimana 48 (12 settimane di trattamento con 36 settimane di follow - up dopo l’interruzione della terapia), hanno dimostrato nel 70% dei pazienti che la cura micologica, definita come il verificarsi simultaneo di un risultato negativo del test microscopico con preparati nativi dalle aree cutanee colpite (test KOH) più cultura negativa. Il 59% dei pazienti ha avuto un trattamento efficace (cura micologica più 0% di coinvolgimento dell’unghia o crescita > 5 mm di una nuova unghia sana); il 38% dei pazienti ha dimostrato cura micologica più guarigione clinica (coinvolgimento delle unghie 0%). In un secondo studio sulle unghie dei piedi di onicomicosi da dermatofiti, in cui i non - dermatofiti sono stati coltivati, è stata dimostrata un'efficacia simile contro i dermatofiti. Il ruolo patogenetico dei nondermatofiti coltivati in presenza di onicomicosi da dermatofiti non è stato stabilito. Il significato clinico di questa interazione non è noto. I risultati dello studio sulle unghie delle mani, basati sulla valutazione alla Settimana 24 (6 settimane di trattamento con 18 settimane di follow - up dopo l’interruzione della terapia), hanno dimostrato cura micologica nel 79%, un trattamento efficace nel 75%, e cura micologica più guarigione clinica nel 59% dei pazienti. Il tempo medio di risposta terapeutica per l’onicomicosi è stato di circa 10 mesi nel primo studio sulle unghie dei piedi e 4 mesi nello studio sulle unghie delle mani. Nel primo studio sulle unghie dei piedi, il tasso di ricaduta clinica era di circa il 15% nei pazienti che sono stati valutati almeno sei mesi dopo il raggiungimento della guarigione clinica e almeno un anno dopo il completamento della terapia con terbinafina, Infezioni fungine della pelle (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis) e infezioni da lievito della pelle causate dal genere Candida (es. Candida albicans) in cui la terapia orale è generalmente ritenuta adeguata a causadella localizzazione, della gravità o dell’estensione dell'infezione. Tinea corporis, tinea cruris In tre studi multicentrici controllati, in doppio cieco, randomizzati, 5OR (studio di 4 settimana), 6-7OR (studio di 4 settimane) e 11-21OR (studio di 6 settimane) l'efficacia e la sicurezza di terbinafina compresse sono state valutate nel trattamento della tinea corporis e cruris. In due studi in doppio cieco, controllati con placebo (5OR, 6-7OR) l'efficacia della terbinafina 125 mg b.i.d. è stata valutata in pazienti con diagnosi di tinea corporis/cruris. Gli studi hanno incluso un totale di 46 pazienti randomizzati con terbinafina e 49 con placebo. Nei sottogruppi non vi sono state alcune differenze significative in termini di dati demografici e di storia clinica. L’efficacia è stata dimostrata da test micologici negativi e da una riduzione della sintomatologia clinica, è stata valutata dopo 4 settimane e al follow - up. Come test micologici, sono stati utilizzati microscopia diretta (presenza di micelio fungino in preparazione nativo) e la coltivazione del micelio funno dalla preparazione nativo (presenza di una crescita fungina). Alla conclusione della terapia e al follow-up, entrambi gli studi rilevano l'efficacia minima nei pazienti trattati con placebo rispetto all'efficacia della terbinafina somministrata oralmente. Nello studio 5OR una cura micologica e una riduzione dei sintomi clinici sono stati rispettivamente raggiunti al termine della terapia nel 73% e 54%, dei pazienti trattati con terbinafina 125 mg due volte al giorno b.i.d. così come nel 89% vs 62%, al follow-up, rispetto all’ 0% rispettivamente nei pazienti trattati con placebo. Nello studio 6-7OR una cura micologica e una riduzione dei sintomi clinici sono stati rispettivamente raggiunti al termine della terapia nel 97% e 89%, dei pazienti trattati con terbinafina 125 mg b.i.d. due volte al giorno rispetto al 29% e 12%, dei pazienti trattati con placebo. Al follow-up, una cura micologica e una riduzione dei sintomi clinici sono stati rispettivamente raggiunti nel 97% e 91%, dei pazienti trattati con terbinafina 125 mgdue volte al giorno rispetto al 37% e il 21% dei pazienti trattati con placebo. Nel terzo studio (11-21OR), a 6 settimane, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico l’efficacia e la sicurezza di terbinafina 125 mgdue volte al giorno è stata confrontata. con griseofulvina 250 mg due volte al giorno. In ciascun gruppo 126 pazienti sono stati inclusi nell’analisi di efficacia. Questo studio ha dimostrato per la terbinafina 125 mg due volte al giorno un alto tasso di guarigione micologica (97 % e 100%, de

pazienti alla fine del trattamento e al follow up, rispettivamente confrontato a 90% e 94%, dei pazienti trattati con griseofulvina) e una riduzione significativamente maggiore nei segni e sintomi nel braccio di studio trattato con terbinafina alla fine della terapia (93%) e al follow-up (94%) rispetto al confronto (86%e 87%, rispettivamente). Tinea pedis Nei due studi in doppio cieco, controllati, terbinafina 125 mg due volte al giorno è stata confrontata con placebo (39-40OR) e con griseofulvina 250 mg due volte al giorno (20OR) nel trattamento di tinea pedis. Entrambi gli studi hanno reclutato pazienti con malattia cronica recidivante. Nello studio 39-40OR, il 65% dei pazienti trattati con terbinafina ha riportato guarigione micologica al follow-up, mentre nessuno dei pazienti trattati con placebo ha risposto. Nello studio 20OR, dopo 6 settimane di terapia con terbinafina, è stata ottenuta la guarigione nell’ 88% al follow-up, rispetto al 45% dei pazienti trattati con griseofulvina. In un’indagine condotta dopo 10 mesi, questi pazienti hanno mostrato un tasso di guarigione del 94%, rispetto al tasso di guarigione del 30% per griseofulvina nella stessa popolazione di pazienti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, la terbinafina è ben assorbita (> 70%). Dopo l’assunzione di 250 mg di terbinafina il picco di concentrazione plasmatica di 1,3 microgrammi/ml è stato raggiunto dopo 1,5 ore. Allo stato stazionario (il 70% dello stato stazionario è raggiunto approssimativamente dopo 28 giorni), il picco di concentrazione plasmatica è risultato in media superiore del 25% rispetto a quello ottenuto dopo una dose singola e l’AUC plasmatica è aumentata di un fattore pari a 2,3. Dall’ aumento dell'AUC può essere calcolata un'emivita effettiva di circa 30 ore. La biodisponibilità della terbinafina è influenzata solo moderatamente dall’assunzione di cibo (aumento della AUC inferiore al 20%). L’aggiustamento della dose non è richiesto. Distribuzione Terbinafina presenta un forte legame con le proteine plasmatiche (99%). Si diffonde rapidamente attraverso il derma per poi concentrarsi nello strato corneo lipofilo. Terbinafina viene secreta anche nel sebo, il che porta a raggiungere elevate concentrazioni nei follicoli piliferi, nei capelli e nelle zone cutanee ricche di ghiandole sebacee. Inoltre, vi è evidenza che terbinafina si distribuisca all’interno delle lamine ungueali entro poche settimane dall’inizio del trattamento. Biotrasformazione La terbinafina viene metabolizzata rapidamente e ampiamente da almeno sette isoenzimi del sistema citocromo P450 con un contributo importante da parte del CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. Eliminazione La biotrasformazione genera metaboliti privi di attività antimicotica, che vengono escreti principalmente attraverso le urine. La somministrazione di dosi multiple, seguita da un estensivo campionamento di sangue, ha mostrato un'eliminazione trifasica con un'emivita terminale di circa 16,5 giorni. Biodisponibilità A causa del metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della terbinafina compresse, è circa del 50%. Gruppi particolari di pazienti Non sono state osservate modificazioni clinicamente significative età-dipendenti delle concentrazioni plasmatiche di terbinafina allo stato stazionario. Studi di farmacocinetica a dose singola hanno dimostrato che la clearance di terbinafina può essere ridotta di circa 50% nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina <50 ml/min) o con pregressa malattia epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta I sintomi principali di un sovradosaggio acuto consistono in disturbi gastrointestinali, e. g. nausea o vomito. Tossicità a dose ripetuta Negli studi a lungo termine (fino ad 1 anno) condotti nei ratti e nei cani non sono stati osservati effetti tossici di rilievo per nessuna delle due specie con dosi orali di circa 100 mg/kg/die. A dosi orali elevate, quali potenziali organi bersaglio sono stati individuati il fegato e probabilmente anche i reni. D'altra parte, aumenti del peso del fegato e del tempo di trombina plasmatica attivata (aPTT) sono stati osservati nei cani e nelle scimmie. Questi effetti si sono verificati negli animali a dosi tali da determinare una concentrazione di terbinafina allo stato stazionario nel plasma. Questi livelli plasmatici erano 2-3 volte superiori ai livelli plasmatici che hanno portato ad effetti nell’uomo dopo la dose minima. Dosaggi più elevati non sono stati studiati. In uno studio di tossicità a dosi ripetute di 32 settimane condotto su scimmie, a cui sono stati somministrati dosi orali elevate di terbinafina, sono state osservate irregolarità di rifrazione nella retina (livello di effetto non tossico = 50 mg/ kg/ die). Queste irregolarità sono state associate con la presenza di metaboliti della terbinafina nel tessuto oculare e sono scomparse dopo l'interruzione del medicinale. Esse non sono state associate a modificazioni istologiche. In studi di 4 settimane, la somministrazione endovenosa di terbinafina nei ratti (> 30 mg/ kg/ giorno) e nelle scimmie (75 mg/ kg/ giorno) ha provocato disturbi del sistema nervoso centrale tra cui ipoattività, atassia e convulsioni. Tossicità riproduttiva e dello sviluppo Negli studi su ratti o sui conigli non sono stati osservati effetti avversi legati alla fertilità o ad altri parametri riproduttivi. Studi su animali giovani In uno studio di somministrazione orale di 8 settimane su ratti giovani, è stato calcolato un livello senza effetto tossico (NTEL) di quasi 100 mg/ kg/ giorno, con l'unico risultato di un aumento di peso del fegato. Tuttavia, nei cani in maturazione a dosaggi di ≥ 100 mg/ kg/ die (valori AUC circa 13x (m) e 6x (f) quelli dei bambini), segni di disturbi del sistema nervoso centrale (CNS) con singoli episodi di convulsioni sono stati osservati in singoli animali. Risultati simili sono stati osservati ad alta esposizione sistemica dopo somministrazione endovenosa di terbinafina a ratti adulti e scimmie. sizione sistemica dopo somministrazione endovenosa di terbinafina a ratti adulti e scimmie. Genotossicità Da una serie standard di test di genotossicità in vitro e in vivo, non è emersa alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico per il prodotto. Potenziale cancerogeno In uno studio di 2 anni sulla cancerogenicità orale nei topi, non sono stati osservati risultati neoplastici o altri risultati anomali durante il trattamento a dosi fino a 130 mg/kg (maschi) e 156 mg/kg (femmine) al giorno. In uno studio di 2 anni di cancerogenicità orale su ratti, è stata osservata una maggiore incidenza di tumori epatici nei maschi alla dose massima di 69 mg/kg al giorno. Questi cambiamenti, che possono essere associati alla proliferazione perossisomale, devono essere considerati specie-specifici, poiché non sono stati osservati nello studio di cancerogenicità nei topi o in altri studi su topi, cani e scimmie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio amido glicolato (tipo A) Ipromellosa Silice colloidale anidr

Amido di patata Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flacone: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Blister: lasciare i blister all’interno della scatola per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister Al/PVC o in flaconi di polietilene HDPE e chiusure antimanomissione. Confezioni: 125 mg compresse: 10, 14, 16, 20, 28, 30, 42, 98 e 100 compresse. 250 mg compresse: 8, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 98 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna precauzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti secondo la normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz GmbH – Biochemiestrasse 10 – 6250 Kundl (Austria) Rappresentante per l’Italia: Sandoz S.p.A. – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

036857011 – “125 MG COMPRESSE” 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857023 – “125 MG COMPRESSE” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857035 – “125 MG COMPRESSE” 16 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857047 – “125 MG COMPRESSE” 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857050 – “125 MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857062 – “125 MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857074 – “125 MG COMPRESSE” 42 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857086 – “125 MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857098 – “125 MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857100 – “125 MG COMPRESSE” 10 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857112 – “125 MG COMPRESSE” 14 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857124 – “125 MG COMPRESSE” 16 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857136 – “125 MG COMPRESSE” 20 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857148 – “125 MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857151 – “125 MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857163 – “125 MG COMPRESSE” 42 COMPRESSE IN FLACONE P

036857175 – “125 MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857187 – “125 MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857199 – “250 MG COMPRESSE” 8 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857201 – “250 MG COMPRESSE” 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857213 – “250 MG COMPRESSE” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857225 – “250 MG COMPRESSE” 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857237 – “250 MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857249 – “250 MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857252 – “250 MG COMPRESSE” 42 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857264 – “250 MG COMPRESSE” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857276 – “250 MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857288 – “250 MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC 036857290 – “250 MG COMPRESSE” 8 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857302 – “250 MG COMPRESSE” 10 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857314 – “250 MG COMPRESSE” 14 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857326 – “250 MG COMPRESSE” 20 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857338 – “250 MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857340 – “250 MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857353 – “250 MG COMPRESSE” 42 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857365 – “250 MG COMPRESSE” 56 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857377 – “250 MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN FLACONE PE 036857389 – “250 MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN FLACONE PE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:22 Dicembre 2005 Data del rinnovo più recente: 30 Gennaio 2013

10. Data di revisione del testo