TWICE

1. Denominazione del medicinale

TWICE 10 mg capsule rigide a rilascio prolungato TWICE 30 mg capsule rigide a rilascio prolungato TWICE 60 mg capsule rigide a rilascio prolungato TWICE 100 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TWICE 10 mg Ogni capsula da 10 mg contiene:  morfina solfato 10 mg pari a 7,5 mg di morfina;  eccipienti con effetti noti: saccarosio. TWICE 30 mg Ogni capsula da 30 mg contiene:  morfina solfato 30 mg pari a 22,5 mg di morfina;  eccipienti con effetti noti: saccarosio. TWICE 60 mg Ogni capsula da 60 mg contiene:  morfina solfato 60 mg pari a 45 mg di morfina;  eccipienti con effetti noti: saccarosio, giallo arancio S E 110. TWICE 100 mg Ogni capsula da 100 mg contiene:  morfina solfato 100 mg pari a 75 mg di morfina:  eccipienti con effetti noti: saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide a rilascio prolungato, per uso orale.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dolori cronici intensi e/o resistenti agli altri antidolorifici, in particolare dolori di origine cancerosa.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Il trattamento va iniziato con 1 o 2 capsule da 10 mg due volte al giorno. Si raccomandano 2 somministrazioni al giorno con un intervallo di 12 ore tra l'una e l'altra. Le dosi variano a seconda della gravità dei dolori e dei trattamenti analgesici precedenti. Negli anziani e debilitati la dose iniziale è inferiore (vedere paragrafo 4.4).

In caso di dolori persistenti o di insorgenza di tolleranza all’effetto analgesico della morfina, la posologia può essere aumentata con capsule da 10 mg, 30 mg, 60 mg e 100 mg, in un’unica somministrazione separatamente o congiuntamente a seconda delle necessità per il raggiungimento del dosaggio ottimale. Rispettare l’intervallo di 12 ore tra una somministrazione e l’atra. In caso di trattamento con morfina somministrata per via orale in formulazioni a rilascio immediato non è necessario modificare la posologia giornaliera di TWICE. Si raccomanda di rispettare l’intervallo di 12 ore tra una somministrazione e l’altra. In caso di trattamento con morfina per via parenterale, la posologia deve essere aumentata fino a compensare la diminuzione dell’effetto analgesico dovuta alla minore biodisponibilità delle formulazioni orali. L’aumento della posologia può variare dal 50% al 100% circa. Il dosaggio utile dovrà essere determinato secondo le necessità individuali del paziente, possibilmente utilizzando una formulazione di morfina liquida. La durata del trattamento varia in rapporto all’intensità della sintomatologia dolorosa ed al tipo di patologia. Interruzione della terapia Una sindrome da astinenza può essere accelerata se la somministrazione di oppioidi viene improvvisamente interrotta. Pertanto, la dose deve essere gradualmente ridotta. Modo di somministrazione Le capsule devono essere ingerite intere e non devono essere rotte, masticate o triturate. Per i pazienti con difficoltà di deglutizione, è possibile somministrare il contenuto delle capsule tramite sonda gastrica.

4.3 Controindicazioni

TWICE è controindicato in caso di:  ipersensibilità alla morfina e ai suoi derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;  addome acuto;  ileo paralitico;  ritardato svuotamento gastrico;  epatopatie acute;grave insufficienza epatica;  stati di depressione del S.N.C.;  alcoolismo acuto e delirium tremens;  traumatismi cranici e ipertensione endocranica;  stati convulsivi;  depressione respiratoria;  asma bronchiale;  grave scompenso cardiaco destro;  aritmie cardiache;  contemporanea assunzione di inibitori delle monoamminoossidasi ed entro due settimane dall’interruzione del trattamento con gli stessi (vedere paragrafo 4.5).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

TWICE, va somministrato con cautela e in dosi ridotte nei soggetti anziani o debilitati e nei pazienti affetti da: - apnee del sonno; - affezioni polmonari croniche (particolarmente se accompagnate da ipersecrezione bronchiale) e comunque in tutte le condizioni ostruttive delle vie respiratorie e nei pazienti con ridotta riserva ventilatoria (come in caso di cifoscoliosi, e obesità); - mixedema; - ipotiroidismo; - insufficienza surrenalica primaria e secondaria; - stati ipotensivi gravi e shock; - patologie del tratto biliare; - ipertrofia prostatica; - stenosi uretrale; - stipsi; - affezioni intestinali di tipo infiammatorio o ostruttivo; - storia di abuso ipotensione con ipovolemia; - pancreatite; - ridotta funzionalità renale ed epatica. TWICE, per il suo effetto analgesico e per la sua azione sul livello di coscienza, sul diametro pupillare e sulla dinamica respiratoria può rendere difficile la valutazione clinica del paziente ed ostacolare la diagnosi di quadri addominali acuti. La morfina può diminuire la soglia convulsiva nei pazienti con storia di epilessia. TWICE non deve essere somministrato nelle 24 ore precedenti la cordotomia o ad altri trattamenti chirurgici del dolore. In caso di riutilizzo successivo alla chirurgia del dolore, il dosaggio di TWICE deve essere adattato alle necessità post-operatorie. Tolleranza, dipendenza fisica e sindrome d’astinenza L’uso di analgesici oppioidi può essere associato allo sviluppo di dipendenza fisica e/o psicologica o tolleranza. Il rischio aumenta con il tempo di utilizzo del farmaco e con dosi più elevate. Lo sviluppo di tolleranza al farmaco, indotto dall’uso cronico, richiede dosi progressivamente più elevate per mantenere il controllo del dolore. L’uso prolungato può determinare una dipendenza fisica, e causare sindrome da astinenza in caso di una brusca interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). I sintomi possono essere ridotti al minimo con aggiustamenti della dose o della forma di dosaggio e con la graduale sospensione della morfina.. L’iperalgesia che non risponde a un ulteriore aumento della dose di morfina può verificarsi soprattutto ad alte dosi. In questi casi può essere necessaria una riduzione di dosaggio o un cambio di oppioide. Dipendenza psicologica, profili di abuso e storia di abuso di sostanza e/o alcool È noto il rischio di sviluppo di dipendenza psicologica agli analgesici oppiodi. TWICE deve essere usato con particolare cautela nei soggetti che hanno una storia di abuso di farmaci e di sostanze psicoattive.

L’uso concomitante di alcool e TWICE deve essere evitato perché può aumentare gli effetti indesiderati di TWICE (vedere paragrafo 4.5). Rischio derivante dall’uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati L’uso concomitante di TWICE e farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine o farmaci correlati può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali ad azione sedativa deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti alternativi. Se viene presa la decisione di prescrivere TWICE insieme a farmaci ad azione sedativa, deve essere usata la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per riconoscere segni e sintomi di depressione respiratoria e di sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e chi si prende cura di loro (ove applicabile) in modo che siano consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Il rischio maggiore derivato da un eccesso di oppiacei è la depressione respiratoria. Gli oppiodi possono causare disordini da apnee ostruttive del sonno inclusa l’apnea notturna centrale (CSA) e l’ipossiemia nel sonno. Gli oppioidi possono aumentare il rischio di CSA in maniera dipendente dalla dose in alcuni pazienti. Gli oppiodi possono aggravare condizioni pre-esistenti di apnee ostruttive del sonno (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che soffrono di CSA occorre considerare la diminuzione del dosaggio totale degli oppiodi. Terapia antipiastrinica con inibitore del recettore P2Y12 per via orale Durante il primo giorno di trattamento concomitante con inibitore del recettore P2Y12 e morfina, si è osservata un’efficacia ridotta del trattamento con inibitore del recettore P2Y12 (vedere paragrafo 4.5). Sindrome toracica acuta (ACS) in pazienti affetti da malattia a cellule falciformi (SCD) A causa di una possibile associazione tra ACS e l’uso di morfina nei pazienti affetti da SCD trattati con morfina durante una crisi vaso-occlusiva, è necessario uno stretto monitoraggio dei sintomi dell’ACS. Insufficienza surrenalica Gli analgesici oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, capogiro o ipotensione. In caso di nausea e vomito TWICE può essere associato ad antiemetici fenotiazinici; tuttavia, l’associazione con neurolettici e altri medicinali ad azione sedativa deve essere prescritta con attenta valutazione clinica e vigile monitoraggio. Durante il trattamento con TWICE è possibile l'insorgenza di stipsi (vedere paragrafo 4.8)..L’abuso di forme orali tramite somministrazione parenterale può determinare gravi eventi avversi che possono risultare fatali. Alterazione asse ipotalamo-ipofisi-surrene e ipotalamo-ipofisi-gonad

L’uso a lungo termine di analgesici oppioidi può essere associato a una diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e a un aumento della prolattina. I sintomi includono libido diminuita, impotenza o amenorrea. Informazioni importanti su alcuni eccipienti TWICE contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. TWICE 60 mg contiene giallo arancio S E 110. Può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di TWICE con farmaci inibitori delle MAO o nelle due settimane successive a tale terapia è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L'associazione di questi farmaci può indurre lo sviluppo di una sindrome serotoninergica caratterizzata dai seguenti sintomi: nausea, ipotensione, iperattività neuromuscolare (tremore, mioclono), iperattività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea, midriasi) e stato mentale alterato (agitazione, eccitazione, confusione), fino ad arrivare all'arresto cardiaco e alla morte. La contemporanea somministrazione di TWICE con sostanze che deprimono il SNC (alcool, altri oppioidi, anestetici, ansiolitici, ipnotici sedativi, ansiolitici, neurolettici, antidepressivi, antistaminici, procarbazina, fenotiazine, gabapentin e barbiturici può portare a effetti additivi. L’alcool può aumentare gli effetti farmacodinamici di TWICE; l’uso concomitante di alcol deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Le concentrazioni plasmatiche di morfina possono essere ridotte dalla rifampicina. L’effetto analgesico della morfina deve essere monitorato e le dosi di morfina aggiustate durante e dopo il trattamento con rifampicina. Altri medicinali ad azione sedativa come benzodiazepine o medicinali correlati l’uso concomitante di oppioidi con medicinali ad azione sedativa come le benzodiazepine o medicinali correlati (come ipnotici, sedativi, tranquillanti) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso a causa dell’effetto additivo depressivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). In pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con morfina è stata osservata un’esposizione ritardata e ridotta alla terapia antipiastrinica con inibitore del recettore P2Y12 per via orale. Questa interazione può essere correlata alla ridotta motilità gastrointestinale e si applica ad altri oppioidi. La rilevanza clinica non è nota, ma i dati indicano il potenziale di efficacia ridotta dell’inibitore del recettore P2Y12 nei pazienti in cui sono co-somministrati morfina e un inibitore del recettore P2Y12 (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, in cui il trattamento con morfina non può essere sospeso e una rapida inibizione del P2Y12 è ritenuta cruciale, può essere preso in considerazione un trattamento con un inibitore parenterale del recettore P2Y12.

La morfina può ridurre l’azione dei diuretici e potenziare gli effetti dei bloccanti neuromuscolari e dei miorilassanti. Gli effetti della morfina possono essere antagonizzati da agenti acidificanti e potenziati da agenti alcalinizzanti. L'effetto analgesico della morfina è potenziato da amfetamine, cloropromazina e metocarbamolo La morfina può aumentare l'attività della cumarina e di altri anticoagulanti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Studi su animali hanno dimostrato che la morfina può ridurre la fertilità (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza TWICE non è raccomandato in gravidanza. TWICE deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Può provocare depressione respiratoria e sindrome d’astinenza nel neonato, che pertanto va attentamente monitorato. Il trattamento può includere una terapia oppioide e di supporto.L’uso di TWICE deve essere evitato in prossimità del parto. Allattamento I sali di morfina sono escreti nel latte materno. Pertanto, nelle donne che allattano con latte materno, occorre una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La morfina può alterare le capacità mentali e/o fisiche rendendo pericolose attività quali la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Si riportano gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Gli effetti indesiderati sono elencati utilizzando le seguenti scale di frequenza: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100 e < 1/10) Non comune (≥ 1/1000 e <1/100) Raro (> 1/10.000 e < 1/1000) Molto raro (<1/10.000) Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base deidati disponibili) Effetti indesiderati Molto Comune (≥ 1/10) Comuni (≥ 1%) Non comuni (<1%) Non nota Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica Reazione anafilattica Reazioni anafilattoidi Disturbi psichiatrici Confusione Allucinazioni Alterazioni del tono dell’umore Alterazioni del pensiero Disfori

Dipendenza Eccitazione Insonnia Agitazione Euforia Depressione dell'umore Indifferenza Irritabilità Patologie del sistema nervoso Sonnolenza Contrazioni muscolari involontarie Vertigini Convulsioni Ipertonia Parestesia Cefalea Iperalgesia (vedere paragrafo 4) ipertensione endocranica Allodinia Iperidrosi Sindrome da apnee notturne Sedazione Ottundimento mentale Sincope Patologie dell’occhio Miosi Alterazioni Della vista Patologie dell’orecchio e del labirinto Capogiro Vertigine Patologie cardiache Ipotensione Ipotensione ortostatica Patologie vascolari Vampate al viso Ipotensione Vasodilatazione periferica Collasso cardiovascolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Edema polmonare Broncospasmo Riduzione della tosse Depressione respiratoria (1)

Atelectasia parziale Arresto respiratorio Patologie gastrointestinali Dolore addominale Anoressia Vomito Ileo Alterazioni del gusto Dispepsia Bocca secca Nausea Conati di vomito Stipsi Fastidio epigastrico Acidità gastrica diminuita Disturbo motilità intestinale(2) Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Dolore alle vie biliari Aumento della pressione nelle vie biliari(3) Spasmo dello sfintere di Oddi colica biliare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Arrossamento del viso, Eritema, Sudorazione Prurito Orticaria Rash Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Oliguria Difficoltà di svuotamento vescicale Patologie dell’apparato riproduttivo e Amenorrea Calo della Libid

9 della mammella Disfunzioni erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Prurito Malessere Fatica Edema periferico Sindrome da astinenza neonatale Tolleranza Sindrome da astinenza(4) Astenia Esami diagnostici ACTH ridotto Cortisolo ridotto LH e FSH diminuiti Testosterone diminuito, ADH aumentato, PRL aumentata(6) (1)Descrizione di reazioni avverse selezionatela depressione respiratoria è di grado lieve o moderato e senza conseguenze di rilievo nei soggetti con integrità della funzione respiratoria; tuttavia, può indurre gravi conseguenze nei soggetti con affezioni bronco-polmonari come la formazione di aree di atelectasia; (2)può rallentare la progressione dell’onda peristaltica; (3)può accentuare il senso di nausea e fastidio epigastrico e accentuare o scatenare il dolore da colica biliare; (4) I sintomi dell’astinenza fisiologica includono: dolori muscolari, tremori, sindrome delle gambe senza riposo, diarrea, colica addominale, nausea, sintomi simil-influenzali, tachicardia e midriasi. I sintomi psicologici includono: umore disforico, ansia e irritabilità; (5)può accentuare le conseguenze della ridotta produzione di testosterone nell’uomo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio con la morfina può manifestarsi con: miosi, flaccidità della muscolatura scheletrica, bradicardia, depressione respiratoria fino all‘arresto, polmonite ab ingestis, sonnolenza che evolve fino a stato di stupore o coma, rabdomiolisi che evolve in insufficienza renale, ipotensione, collasso, ipotermia, scompenso circolatorio e morte. Al coma profondo si aggiunge il rilasciamento degli sfinteri incluso quello pupillare (midriasi).

L’utilizzo di capsule rotte, masticate o frantumate determina il rilascio immediato della morfina che può essere responsabile della comparsa di un’overdose fatale. Sintomi A causa dell’insufficienza respiratoria può verificarsi il decesso. Polmonite da aspirazione. Trattamento di sovradosaggio da morfina Preservare la pervietà delle vie aeree e instaurare adeguata terapia di supporto. Gli antagonisti puri degli oppioidi sono antidoti specifici dell’effetto di un’overdose da oppioidi. In caso di sovradosaggio somministrare 0,8 mg di naloxone per via endovenosa, ripetere la somministrazione a intervalli di 2 - 3 minuti secondo la necessità oppure mediante infusione di 2 mg in 500 ml di soluzione fisiologica, oppure in 500 ml di soluzione glucosata al 5% (0,004 mg/ml). L'infusione deve essere effettuata ad una velocità regolata in funzione della quantità di farmaco assunto e della risposta del paziente. Effettuare una lavanda gastrica con una soluzione acquosa allo 0,02% di permanganato di potassio. Se necessario, fornire assistenza respiratoria. Mantenere il bilancio idro-elettrolitico. Considerare l’uso di un lassativo per le capsule presenti per alcune ore nell'intestino. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici oppioidi: alcaloidi naturali dell’oppio. Codice ATC: N02AA01 Azione sul sistema nervoso centrale. La morfina è dotata di azione analgesica centrale, induce sedazione; agisce sul tono dell’umore e produce sensazione di benessere ed euforia (< 10 mg). A dosi più elevate (> 10 mg) induce torpore e meno frequentemente eccitazione. Sui centri respiratori la morfina esercita, a partire dalla dose terapeutica, un’azione depressiva. Deprime i centri della tosse e agisce sul centro del vomito (a dosi moderate e nei soggetti che non hanno mai assunto morfina, ha un effetto emetico; a dosi più elevate e con somministrazioni ripetute, esercita un’azione antiemetica). La morfina provoca miosi di origine centrale. Tale segno può indicare, talora, la presenza di uno stato di intossicazione cronica. Azione sulla muscolatura liscia. La morfina diminuisce il tono e il peristaltismo delle fibre longitudinali e aumenta il tono delle fibre circolari, che determina uno spasmo degli sfinteri (piloro, valvola ileocecale, sfintere anale, sfintere d’Oddi, sfintere vescicale). Tale azione si traduce clinicamente in fenomeni di stitichezza, in un aumento della pressione nei canali biliari, nella comparsa di spasmi a livello delle vie urinarie. Apparato cardiovascolare. La morfina può determinare il rilascio di istamina, con o senza vasodilatazione periferica associata. Le manifestazioni cliniche del rilascio di istamina e/o della vasodilatazione periferica possono includere prurito, vampate, occhi rossi, sudorazione e/o ipotensione ortostatica. Sistema endocrino. Gli oppioidi possono influenzare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene o gonadi (vedere paragrafo 4.4).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Forma a rilascio prolungato che consente una somministrazione orale due volte al giorno. Le concentrazioni massime di morfina nel siero si raggiungono in 2-4 ore. Dopo l’assorbimento, la morfina si lega per il 30 % alle proteine plasmatiche. La morfina è soggetta a una importante metabolizzazione epatica dando luogo a derivati glucuroconiugati che subiscono un ciclo enteroepatico. L’eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria, per filtrazione glomerulare, principalmente sotto forma di derivati glucuroconiugati. L’eliminazione nelle feci è scarsa (< 10 %).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

DL50 nel topo per os: 650 mg/kg; nel ratto per os: 460 mg/kg; nella cavia per os 1000 mg/kg. Nei ratti maschi sono stati segnalati ridotta fertilità e danno cromosomico nei gameti. Nell’uomo la tossicità della morfina è stata studiata nei casi di sovradosaggio, ma a causa della grande variabilità individuale nella sensibilità agli oppiacei è difficile determinare l’esatta dose tossica o letale. La presenza di tolleranza diminuisce gli effetti tossici della morfina. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Capsule da 10 mg Microgranuli di saccarosio e amido di mais; macrogol 4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebacato, talco. Costituenti della capsula: gelatina, giallo chinolina E 104, biossido di titanio E 171, ossido di ferro nero. Capsule da 30 mg Microgranuli di saccarosio e amido di mais, macrogol 4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebacato, talco. Costituenti della capsula: gelatina, biossido di titanio E 171, eritrosina E 127, ossido di ferro nero. Capsule da 60 mg Microgranuli di saccarosio e amido di mais, macrogol 4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebacato, talco. Costituenti della capsula: gelatina, biossido di titanio E 171, giallo arancio S E 110, ossido di ferro nero. Capsule da 100 mg Microgranuli di saccarosio e amido di mais, macrogol 4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebacato, talco. Costituenti della capsula: gelatina, biossido di titanio E 171, ossido di ferro nero.

6.2 Incompatibilità

Non note.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni da 16 capsule in blister Al/PVC.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Ethypharm 194 Bureaux de la Colline, Bâtiment D 92 213 Saint Cloud cedex Francia 8 NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 033484015 – “10 mg capsule rigide a rilascio prolungato”, 16 capsule in blister Al/PVC 033484027 – “30 mg capsule rigide a rilascio prolungato”, 16 capsule in blister Al/PVC 033484039 – “60 mg capsule rigide a rilascio prolungato”, 16 capsule in blister Al/PVC 033484041 – “100 mg capsule rigide a rilascio prolungato”, 16 capsule in blister Al/PVC 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 9 giugno 2005/ 9 dicembre 2010 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST