ZOLIUM

1. Denominazione del medicinale

ZOLIUM 20 mg compresse gastroresistenti.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 20 mg di pantoprazolo (come 22,56 mg di pantoprazolo sodico sesquiidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente. Compressa gastroresistente di colore giallo chiaro, di forma ellettica, biconvessa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti ed adolescenti di età pari o superiore a 12 anni Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. Per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso. Adulti Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che necessitano di un trattamento continuativo con FANS (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti ed adolescenti di età pari o superiore a 12 anni Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica La dose raccomandata per somministrazione orale è di una compressa gastroresistente di ZOLIUM 20 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si ottiene generalmente in 2-4 settimane. Se ciò non è sufficiente il sollievo dei sintomi si ottiene normalmente, prolungando la terapia per ulteriori 4 settimane. Una volta ottenuto il sollievo dei sintomi, si può controllare il ripresentarsi dei sintomi utilizzando, quando necessario, un trattamento al bisogno con 20 mg una volta al giorno. Nei casi in cui con la somministrazione al bisogno non può essere mantenuto un soddisfacente controllo dei sintomi può essere valutato il passaggio ad una terapia continuativa. Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive dell’esofagite da reflusso Per il trattamento a lungo termine, si raccomanda una dose di mantenimento di una compressa gastroresistente di ZOLIUM 20 mg al giorno aumentando a 40 mg di pantoprazolo al giorno in caso d

rediciva. Per questi casi è disponibile ZOLIUM 40 mg. Dopo la guarigione della recidiva, la dose può essere ridotta di nuovo a 20 mg di pantoprazolo. Adulti Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte dai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che necessitano di un trattamento continuo con FANS. La dose raccomandata per somministrazione orale è di una compressa gastroresistente di ZOLIUM 20 mg al giorno. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica L’uso di ZOLIUM non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età, a causa dei dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia in questa fascia di età. Compromissione epatica Nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa non si deve superare la dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (vedere paragrafo 4.4). Danno renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Modo di somministrazione Le compresse non devono essere masticate o frantumate, e devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua un’ora prima di un pasto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazolici sostituiti, o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Compromissione epatica Nei pazienti con grave compromissione epatica, gli enzimi epatici devono essere periodicamente controllati durante la terapia con il pantoprazolo, specialmente nell’uso a lungo termine. In caso di aumento degli enzimi epatici, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con FANS L’impiego di 20 mg di pantoprazolo nella prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) non selettivi deve essere limitato ai pazienti che richiedano un trattamento continuativo con FANS e che presentino un aumentato rischio di sviluppare complicanze gastrointestinali. La valutazione dell’accresciuto rischio deve essere effettuata in base alla presenza di fattori di rischio individuali, es. l’età elevata (> 65 anni), l’anamnesi positiva per ulcera gastrica o duodenale o per il sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. In presenza di sintomi allarmanti In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza d

ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa in quanto il trattamento con pantoprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, deve essere considerata un’ulteriore indagine. Co-somministrazione con atazanavir Non è raccomandata la co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg utilizzando 100 mg di ritonavir. Non si deve superare una dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno. Influenza sull’assorbimento della vitamina B12 Il pantoprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) come conseguenza di ipoo acloridria. Questa eventualità deve essere considerata nella terapia a lungo termine in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 o se vengono osservati i relativi sintomi clinici. Trattamento a lungo termine Nel trattamento a lungo termine, specialmente quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare sorveglianza. Fratture ossee Gli inibitori della pompa protonica, in particolare se usati a dosi elevate e per lunghi periodi (>1 anno), possono aumentare in misura modesta il rischio di frattura dell’anca, del polso e della colonna, principalmente negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio riconosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio globale di frattura del 10-40%. Parte di questo aumento può essere dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere cure in base alle attuali linee guida cliniche e devono assumere un adeguato apporto di vitamina D e calcio. Ipomagnesemia Nei pazienti trattati con PPI come pantoprazolo per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno, è stata riferita grave ipomagnesemia. Possono verificarsi gravi manifestazioni di ipomagnesemia quali affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare, ma possono iniziare in maniera insidiosa ed essere trascurati. In gran parte dei pazienti colpiti, l’ipomagnesemia è migliorata dopo l’integrazione di magnesio e l’interruzione del PPI. Per i pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono PPI con digossina o altri medicinali che possono causare ipomagnesemia (ad es. diuretici), il personale medico deve prendere in considerazione la misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento. Infezioni gastrointestinali causate da batteri Ci sipuò attendere che pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa protonica (PPI), aumenti la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con pantoprazolo può portare ad un modesto incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri quali Salmonella e Campylobacter e C. difficile.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto del pantoprazolo sull’assorbimento di altri medicinal

A causa della inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida gastrica, pantoprazolo può ridurre l’assorbimento di medicinali la cui biodisponibilità è dipendente dal pH gastrico, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib. Medicinali per l’HIV (atazanavir) La somministrazione concomitante di atazanavir e di altri farmaci per l’HIV il cui assorbimento è pHdipendente con inibitori della pompa protonica può causare una significativa riduzione della biodisponibilità di questi medicinali per l’HIV, e può modificare l’efficacia di questi medicinali. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica e atazanavir (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti cumarinici (fencoprumone o warfarin) Sebbene negli studi clinici di farmacocinetica non siano state osservate interazioni durante il trattamento concomitante con fenprocumone o warfarin, alcuni casi isolati di variazione dell’International Normalized Ratio (INR) durante il trattamento concomitante sono stati rilevati nel periodo post-marketing. Quindi, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici (es. fenoprocumone o warfarin), si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina/INR quando si inizia il trattamento con pantoprazolo, quando si interrompe o quando viene somminstrato in maniera discontinua. Metotrexato È stato riferito che in alcuni pazienti l’uso concomitante di dosi elevate di metotrexato (ad es. 300 mg) e di inibitori della pompa protonica aumenta i livelli di metotrexato. Pertanto nei casi in cui viene usato metotrexato a dosi elevate, ad esempio, per il cancro e la psoriasi, può essere necessario considerare una temporanea sospensione della terapia con pantoprazolo. Altri studi di interazione Il pantoprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso il sistema enzimatico P450. La principale via metabolica è la demetilazione tramite CYP2C19; le altre vie metaboliche includono l’ossidazione tramite CYP3A4. Gli studi di interazione con sostanze anch’esse metabolizzate tramite questi sistemi enzimatici, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, e contraccettivi orali contenenti levonorgestrel e etinilestradiolo non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative. I risultati di una vasta serie di studi di interazione dimostrano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate da CYP1A2 (come caffeina, teofillina), da CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), da CYP2D6 (come metoprololo), da CYP2E1 (come etanolo) e non interferisce con l’assorbimento della digossina mediato dalle p-glicoproteine. Non si sono osservate interazioni durante la somministrazione concomitante di antiacidi. Sono stati condotti anche studi di interazione somministrando pantoprazolo in concomitanza con i relativi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state evidenziate interazioni clinicamente significative.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso del pantoprazolo nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella donna non è noto. Pantoprazolo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattament

Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato l’escrezione del pantoprazolo nel latte materno. È stata riportata escrezione del pantoprazolo nel latte materno umano. Pertanto, la decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o di continuare/interrompere l’assunzione di pantoprazolo deve essere presa tenendo conto del benefico dell’allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia con pantoprazolo per la donna.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Possono verificarsi reazioni avverse al farmaco come capogiri e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al farmaco (ADRs). Le ADRs più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe riscontrabili in circa l’1% dei pazienti. La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con il pantoprazolo, secondo la seguente classificazione di frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1,000 a <1/100); raro (da ≥1/10,000 a <1/1,000); molto raro (<1/10,000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base bei dati disponibili). Per tutte la reazioni avverse osservate nell’esperienza post -marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza di reazione avversa e quindi esse sono indicate con frequenza “non nota”. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse con il pantoprazolo negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing Frequenza Classificazione per sistemi e per organi Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi Trombocitopenia; Leucopenia; Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e shock anafilattico) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperlipidemie ed aumento dei livelli dei lipidi (trigliceridi, colesterolo), Variazioni di peso Iponatremia Ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.4); Ipocalcemia in associazione con ipomagnesemia; Ipopotassemia Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno Depressione (e tutti gli aggravamenti) Disorientamento (e tutti gli aggravamenti) Allucinazioni; Confusione (soprattutto nei pazienti predisposti, così come l’aggravamento d

questi sintomi in caso di preesistenza) Patologie del sistema nervoso Mal di testa; Capogiri Disturbi del gusto Parestesia Patologie dell’occhio Disturbi nella visione/visione offuscata Patologie gastrointestinali Diarrea; Nausea/vomito; Distensione addominale e gonfiore; Stipsi; Bocca secca; Dolore e fastidio addominale Colite microscopica Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (transaminasi, γ-GT) Aumento della bilirubina Lesione epatocellulare; Ittero; Insufficienza epatocellulare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea/esantema/ eruzione; prurito Orticaria; angioedema Sindrome di Stevens-Johnson; Sindrome di Lyell, Eritema multiforme; Fotosensibilità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Frattura dell’anca, del polso o della colonna (vedere paragrafo 4.4) Artralgia; Mialgia Spasmo muscolare come conseguenza dei disturbi degli elettroliti Patologie renali ed urinarie Nefrite interstiziale (con possibile progressione a insufficienza renale) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento e malessere Aumento della temperatura corporea; Edema periferico Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono noti sintomi di sovradosaggio nell’uomo.

L’esposizione sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in 2 minuti è risultata ben tollerata. Poiché il pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile. Non vi sono specifiche raccomandazioni terapeutiche in caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, se non di un trattamento sintomatico e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, Codice ATC: A02BC02 Meccanismo di azione Il pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco bloccando specificatamente le pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo viene trasformato nella sua forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali dove inibisce l’enzima H+, K+ ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione dell’acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente ed interessa la secrezione sia basale sia stimolata. Nella maggior parte dei pazienti la sintomatologia si risolve entro due settimane. Come con altri inibitori della pompa protonica e inibitori del recettore H2, il trattamento con il pantoprazolo determina una riduzione dell’acidità nello stomaco e quindi un aumento della gastrina proporzionalmente alla riduzione dell’acidità. L’aumento della gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all’enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, esso può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione con altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L’effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto sia per via orale sia endovenosa. I valori della gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. Nell’assunzione a breve termine, nella maggioranza dei casi essi non oltrepassano il normale limite superiore. Durante il trattamento a lungo termine, i livelli di gastrina raddoppiano nella maggior parte dei casi. Un aumento eccessivo, comunque, si verifica solo in casi isolati. Conseguentemente, in una minoranza dei casi di trattamento a lungo termine si è osservato un aumento da lieve a moderato del numero delle cellule endocrine specifiche (ECL) nello stomaco (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, sulla base degli studi condotti fino ad ora, non è stata osservata nell’uomo la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici riscontrata nell’ambito degli esperimenti condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi nell’animale, non si può escludere completamente un’influenza sui parametri endocrini della tiroide di un trattamento con pantoprazolo a lungo termine superiore ad un anno.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il pantoprazolo viene assorbito rapidamente e la concentrazione plasmatica massima si raggiunge già dopo una singola dose orale di 20 mg. In media, le concentrazioni sieriche massime sono pari a 1-1,5 μg/ml dopo circa 2,0-2,5 ore dopo la somministrazione, e questi valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute. Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell’intervallo di dosi comprese tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica del pantoprazolo è lineare sia dopo la somministrazione orale che dopo quella per via endovenosa. La biodisponibilità assoluta delle compresse è del 77% circa. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’AUC, la massima concentrazione sierica e quindi la biodisponibilità. Solo la variabilità dell’intervallo aumenta con l’assunzione concomitante di cibo.

Distribuzione Il legame del pantoprazolo con le proteine sieriche è del 98% circa. Il volume della distribuzione è di circa 0,15 l/kg. Eliminazione La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La via metabolica principale è la demetilazione tramite CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato; le altre vie metaboliche includono l’ossidazione tramite CYP3A4. L’emivita terminale è di circa un’ora e la clearance è di circa 0,1 l/ora/kg. Si sono verificati rari casi di eliminazione ritardata. A causa del legame specifico del pantoprazolo con le pompe protoniche delle cellule parietali, l’emivita di eliminazione non è associata ad una azione di durata molto più lunga (inibizione della secrezione acida). L’eliminazione renale rappresenta la via di escrezione principale (circa l’80%) per i metaboliti del pantoprazolo, la parte restante viene escreta con le feci. Il metabolita principale sia nel siero sia nelle urine è il desmetilpantoprazolo che è coniugato con il solfato. L’emivita del metabolita principale (circa 1,5 h) non è maggiore di quella del pantoprazolo. Caratteristiche in pazienti/gruppi particolari Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza dell’enzima funzionale CYP2C19 e sono chiamati “metabolizzatori lenti”. In queste persone, il metabolismo del pantoprazolo è probabilmente catalizzato principalmente da CYP3A4. Dopo la somministrazione di una singola dose di pantoprazolo 40 mg, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo è stata di circa 6 volte più elevata nei metabolizzatori lenti che nei soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60%. Queste evidenze non hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo. Non è raccomandata alcuna riduzione della dose quando il pantoprazolo viene somministrato in pazienti con insufficienza renale (inclusi pazienti in dialisi). Come osservato nei soggetti sani, l’emivita del pantoprazolo è breve. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Anche se il metabolita principale ha un’emivita moderatamente ritardata (2-3 ore), l’escrezione è comunque rapida e quindi non si verifica accumulo. Anche se nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child), i valori di emivita aumentano fino a 3 - 6 ore e i valori di AUC aumentano di un fattore pari a 3-5, la massima concentrazione sierica aumenta solo lievemente di un fattore di 1,3 rispetto a quella dei soggetti sani. Il lieve aumento dell’AUC e della Cmax riscontrato in un gruppo di volontari anziani rispetto al gruppo dei più giovani è anch’esso clinicamente non rilevante. Bambini In seguito alla somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di età compresa tra 5 e 16 anni, i valori di AUC e Cmax sono risultati nell’intervallo dei corrispondenti valori degli adulti. A seguito della somministrazione di singole dosi ev di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di età compresa tra 2 e 16 anni non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance del pantoprazolo e l’età o il peso. L’AUC e il volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per gli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Nell’ambito di studi di carcinogenesi a due anni condotti nei ratti, sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre sono stati trovati papilloma a cellule squamose nella parte anteriore dello stomaco dei ratti. Il meccanismo con cui i benzimidazoli sostituiti causano la formazione di carcinoid

gastrici è stato oggetto di studi approfonditi, sulla base dei quali si può concludere che si tratta di una reazione secondaria agli elevati livelli sierici di gastrina che si manifestano nei ratti durante il trattamento cronico con alte dosi. Nell’ambito degli studi a due anni condotti su roditori, è stato osservato un aumento del numero di tumori del fegato nei ratti e nelle femmine di topo e ciò è stato attribuito alla elevata metabolizzazione di pantoprazolo nel fegato. È stato osservato un lieve aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide nel gruppo di ratti che ricevevano la dose più elevata (200 mg/kg). La comparsa di queste neoplasie è associata alle modifiche indotte dal pantoprazolo nella degradazione della tirossina nel fegato dei ratti. Poiché la dose terapeutica nell’uomo è bassa, non sono previsti effetti dannosi a carico delle ghiandole tiroidee. Negli studi di riproduzione animali, si sono riscontrati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg. Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto e aumenta con il progredire della gestazione. Conseguentemente, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta subito prima della nascita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Mannitolo Sodio carbonato anidro Sodio amido glicolato (tipo A) Copolimero di metacrilato butilato basico (Eudragit E PO) Calcio stearato Rivestimento: Opadry white OY-D-7233; consistente in: Ipromellosa Titanio diossido E171 Talco Macrogol 400 Sodiolaurilsolfato Rivestimento enterico: Kollicoat MAE 30 DP, giallo; consistente in: Acido metacrilico – copolimero etilacrilato in dispersione Glicole propilenico Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido E171 Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister in Alluminio/Alluminio Confezioni: Blister: 14 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lanova Farmaceutici S.r.l. Via Conca d’Oro, 212 00141Roma

8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Luglio 2015

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ZOLIUM 40 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 40 mg di pantoprazolo (come 45,11 mg di pantoprazolo sodico sesquiidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente. Compressa gastroresistente di colore giallo scuro, di forma ellettica, biconvessa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti ed adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni - Esofagite da reflusso. Adulti - Eradicazione di Helicobacter pylori (H. pylori) in combinazione con un’appropriata terapia antibiotica in pazienti con ulcere associate ad H. pylori. - Ulcera gastrica e duodenale. - Sindrome di Zollinger-Ellison e altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni Esofagite da reflusso Una compressa di ZOLIUM 40 mg al giorno. In casi particolari la dose può essere raddoppiata (aumento a 2 compresse al giorno di ZOLIUM 40 mg) specialmente quando non si è ottenuta risposta ad altro trattamento. Per il trattamento dell’esofagite da reflusso è normalmente richiesto un periodo di 4 settimane. Se ciò non fosse sufficiente, la guarigione si ottiene solitamente prolungando la terapia per ulteriori 4 settimane. Adulti Eradicazione di H. pylori in associazione con due antibiotici appropriati Nei pazienti positivi a H. pylori affetti da ulcere gastrica e duodenale, l’eradicazione del batterio deve essere effettuata con una terapia combinata. Relativamente alla resistenza batterica ed all’uso appropriato ed alla prescrizione di agenti antibatterici bisogna tenere in considerazione le linee guida locali ufficiali (es. raccomandazioni nazionali). In funzione del tipo di resistenza, si raccomanda l’adozione dei seguenti schemi di terapia per l’eradicazione di H. pylori:

a) ZOLIUM 40 mg un compressa gastroresistente due volte al giorno + amoxicillina 1000 mg due volte al giorno + claritromicina 500 mg due volte al giorno b) ZOLIUM 40 mg una compressa gastroresistente due volte al giorno + metronidazolo 400 – 500 mg (o tinidazolo 500 mg) due volte al giorno + claritromicina 250 – 500 mg due volte al giorno c) ZOLIUM 40 mg una compressa gastroresistente due volte al giorno + amoxicillina 1000 mg due volte al giorno + metronidazolo 400 – 500 mg (o tinidazolo 500 mg) due volte al giorno Nella terapia combinata per l’eradicazione dell’infezione da H. pylori, la seconda compressa di ZOLIUM 40 mg deve essere assunta un’ora prima della cena. La terapia combinata va generalmente effettuata per 7 giorni e può essere prolungata per altri 7 giorni, fino ad una durata totale di due settimane. Nel caso in cui sia indicato un ulteriore trattamento con pantoprazolo per assicurare la cicatrizzazione dell’ulcera, si deve adottare la dose raccomandata per il trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale. Se non è proponibile la terapia combinata, ad esempio il paziente è risultato negativo ad H. pylori, si applicano le seguenti linee guida per la monoterapia con ZOLIUM: Trattamento di ulcera gastrica Una compressa di ZOLIUM 40 mg al giorno. In casi particolari la dose può essere raddoppiata (aumentata a 2 compresse di ZOLIUM 40 mg al giorno) in special modo quando non si sia ottenuta risposta ad altro trattamento. Per il trattamento dell’ulcera gastrica è normalmente richiesto un periodo di 4 settimane. Se ciò non fosse sufficiente, la cicatrizzazione si ottiene solitamente prolungando la terapia per ulteriori 4 settimane. Trattamento di ulcera duodenale Una compressa di ZOLIUM 40 mg al giorno. In casi particolari la dose può essere raddoppiata (aumenta a 2 compresse di ZOLIUM al giorno) in special modo quando non si sia ottenuta risposta ad altro trattamento. La cicatrizzazione dell’ulcera duodenale si ottiene generalmente entro 2 settimane. Se un periodo di 2 settimane non è sufficiente, la cicatrizzazione si ottiene nella totalità dei casi dopo ulteriori 2 settimane di terapia. Sindrome di Zollinger-Ellison e altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida Per il trattamento a lungo termine della sindrome di Zollinger-Ellison e degli altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida i pazienti devono iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 80 mg (2 compresse di ZOLIUM 40 mg). In seguito, la dose può essere aumentata o ridotta secondo necessità sulla base di valutazioni strumentali della secrezione acida individuale. Con dosi superiori a 80 mg al giorno, la dose deve essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere. È possibile incrementare temporaneamente la dose giornaliera al di sopra di 160 mg di pantoprazolo ma per periodi non superiori a quanto necessario per ottenere un controllo adeguato della secrezione acida. La durata della terapia nella sindrome di Zollinger-Ellison e degli altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida non ha restrizioni e deve essere adattata secondo le necessità cliniche. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica L’uso di ZOLIUM non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia in questa fascia di età.

Compromissione epatica Non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (1 compressa da 20 mg di pantoprazolo) nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa. ZOLIUM non deve essere impiegato nel trattamento combinato per l’eradicazione di H. pylori nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a severa, poichè attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia e la sicurezza di ZOLIUM nel trattamento combinato di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Danno renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa. ZOLIUM non deve essere utilizzato nel trattamento combinato per l’eradicazione di H. pylori nei pazienti con insufficienza renale, poichè attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia e la sicurezza di ZOLIUM nel trattamento combinato di questi pazienti. Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Modo di somministrazione Le compresse non devono essere masticate o frantumate, e devono essere ingerite intere con un po’ acqua un’ora prima di un pasto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o dei farmaci assunti con la terapia combinata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Compromissione epatica Nei pazienti con grave compromissione epatica, gli enzimi epatici devono essere periodicamente controllati durante la terapia con il pantoprazolo, specialmente nell’uso a lungo termine. In caso di aumento degli enzimi epatici, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.2). Terapia combinata In caso di terapia combinata, deve essere osservato quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali. In presenza di sintomi allarmanti In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa in quanto il trattamento con pantoprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, deve essere considerata un’ulteriore indagine. Co-somministrazione con atazanavir Non è raccomandata la co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg utilizzando 100 mg di ritonavir. Non si deve superare una dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno. Influenza sull’assorbimento della vitamina B12

Nei pazienti affetti dalla sindrome di Zollinger-Ellison e da altre condizioni patologiche caratterizzate da ipersecrezione che richiedono un trattamento a lungo termine, il pantoprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) come conseguenza di ipoo acloridria. Questa eventualità deve essere considerata nella terapia a lungo termine in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 o se vengono osservati i relativi sintomi clinici. Trattamento a lungo termine Nel trattamento a lungo termine, specialmente quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare sorveglianza. Fratture ossee Gli inibitori della pompa protonica, in particolare se usati a dosi elevate e per lunghi periodi (>1 anno), possono aumentare in misura modesta il rischio di frattura dell’anca, del polso e della colonna, principalmente negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio riconosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio globale di frattura del 10-40%. Parte di questo aumento può essere dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere cure in base alle attuali linee guida cliniche e devono assumere un adeguato apporto di vitamina D e calcio. Ipomagnesemia Nei pazienti trattati con PPI come pantoprazolo per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno, è stata riferita grave ipomagnesemia. Possono verificarsi gravi manifestazioni di ipomagnesemia quali affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare, ma possono iniziare in maniera insidiosa ed essere trascurati. In gran parte dei pazienti colpiti, l’ipomagnesemia è migliorata dopo l’integrazione di magnesio e l’interruzione del PPI. Per i pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono PPI con digossina o altri medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad es. diuretici), il personale medico deve prendere in considerazione la misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento. Infezioni gastrointestinali causate da batteri Ci si può aspettare che il pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa protonica (PPI), aumenti la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con pantoprazolo può portare ad un modesto incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella e Campylobacter e C. difficile.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di pantoprazolo sull’assorbimento di altri medicinali A causa della inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida gastrica, pantoprazolo può ridurre l’assorbimento di medicinali la cui biodisponibilità è dipendente dal pH gastrico, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib. Medicinali per l’HIV (atazanavir) La somministrazione concomitante di atazanavir ed altri farmaci per l’HIV il cui assorbimento è pHdipendente con inibitori della pompa protonica può portare ad una significativa riduzione della biodisponibilità di questi medicinali per l’HIV, e può modificare l’efficacia di questi medicinali. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica e atazanavir (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin)

Sebbene negli studi clinici di farmacocinetica non siano state osservate interazioni durante il trattamento concomitante con fenprocumone o warfarin, alcuni casi isolati di variazione dell’International Normalized Ratio (INR) durante il trattamento concomitante sono stati rilevanti nel periodo post-marketing. Quindi, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici (es. fenprocumone o warfarin), si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina/INR quando si inizia il trattamento con pantoprazolo, quando lo si interrompe e quando viene somministrato in maniera discontinua. Metotrexato È stato riferito che in alcuni pazienti l’uso concomitante di dosi elevate di metotrexato (ad es. 300 mg) e di inibitori della pompa protonica aumenta i livelli di metotrexato. Pertanto nei casi in cui viene usato metotrexato a dosi elevate, ad esempio, per il cancro e la psoriasi, può essere necessario considerare una temporanea sospensione della terapia con pantoprazolo. Altri studi di interazione Il pantoprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via metabolica è la demetilazione tramite CYP2C19; le altre vie metaboliche includono l’ossidazione tramite CYP3A4. Gli studi di interazione condotti su medicinali anch’essi metabolizzati tramite questi sistemi enzimatici, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, e contraccettivi orali contenenti levonorgestrel e etinilestradiolo non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative. I risultati di una vasta serie di studi di interazione dimostrano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate da CYP1A2 (come caffeina, teofillina), da CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), da CYP2D6 (come metoprololo), da CYP2E1 (come etanolo) e non interferisce con l’assorbimento della digossina mediato dalle p-glicoproteine. Non si sono osservate interazioni durante la somministrazione concomitante di antiacidi. Sono stati condotti anche studi di interazione somministrando pantoprazolo in concomitanza con i relativi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state evidenziate interazioni clinicamente significative.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso del pantoprazolo nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la donna non è noto. Pantoprazolo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato l’escrezione del pantoprazolo nel latte materno. È stata riportata escrezione nel latte materno umano. Pertanto, la decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o di continuare o interrompere la terapia con pantoprazolo deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia con pantoprazolo per la donna.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari

Possono verificarsi reazioni avverse al farmaco come capogiri e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al farmaco (ADRs). Le ADRs più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe riscontrabili in circa 1,1% dei pazienti. La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con il pantoprazolo secondo la seguente classificazione di frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1,000 a <1/100); raro (da ≥1/10,000 a <1/1,000); molto raro (<1/10,000), non nota (non può essere valutata sulla base dei dati disponibili). Per tutte la reazioni avverse osservate nell’esperienza post -marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza di reazione avversa e quindi esse sono indicate con frequenza “non nota”. All’interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse con il pantoprazolo nelle sperimentazioni cliniche e nella fase postmarketing Frequenza Classificazione Per sistemi e per organi Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi Trombocitopenia; Leucopenia; Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e shock anafilattico) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperlipidemia ed aumento dei livelli dei lipidi (trigliceridi, colesterolo), Variazioni di peso Iponatremia Ipomagnesiìemia (vedere paragrafo 4.4); Ipocalcemia in associazione con ipomagnesemia; Ipopotassemia Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno Depressione (e tutti gli aggravamenti) Disorientamento (e tutti gli aggravamenti) Allucinazioni; Confusione (soprattutto nei pazienti predisposti, così come il peggioramento di questi sintomi in caso di preesistenza) Disturbi del sistema nervoso Mal di testa; capogiro Disturbi del gusto Parestesia Patologie oculari Disturbi nella visione/visione offuscata Patologie gastrointestinali Diarrea; Nausea/vomito; Colite microscopic

Distensione addominale e gonfiore; Stipsi; Bocca secca; Dolore e fastidio addominale Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (transaminasi, γ-GT) Aumento della bilirubina Lesione epatocellulare; Ittero; Insufficienza epatocellulare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea/esantema/e ruzione; Prurito Orticaria; Angioedema Sindrome di Stevens-Johnson; Sindrome di Lyell; Eritema multiforme; Fotosensibilità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Frattura dell’anca, del polso o della colonna (vedere paragrafo 4.4) Artralgia; Mialgia Spasmo muscolare come conseguenza dei disturbi degli elettroliti Patologie renali ed urinarie Nefrite interstiziale (con possibile progressione a insufficienza renale) Patologie dell’apparato produttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento e malessere Aumento della temperatura corporea; Edema periferico Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono noti sintomi di sovradosaggio nell’uomo. L’esposizione sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in 2 minuti è risultata ben tollerata. Poiché il pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile. Non vi sono specifiche raccomandazioni terapeutiche in caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, se non di un trattamento sintomatico e di supporto.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, Codice ATC: A02BC02 Meccanismo di azione Il pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco bloccando specificatamente le pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo viene trasformato nella sua forma attiva nell'ambiente acido delle cellule parietali dove inibisce l’enzima H+, K+ ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione dell’acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente ed interessa la secrezione acida sia basale sia stimolata. Nella maggior parte dei pazienti la sintomatologia si risolve entro 2 settimane. Come con altri inibitori della pompa protonica e inibitori del recettore H2, il trattamento con il pantoprazolo determina una riduzione dell’acidità nello stomaco e quindi un aumento della gastrina proporzionalmente alla riduzione dell’acidità. L’aumento della gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all’enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, esso può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione con altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L’effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto sia per via orale sia endovenosa. I valori della gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. Nell’assunzione a breve termine, nella maggioranza dei casi essi non oltrepassano il normale limite superiore. Durante il trattamento a lungo termine, i livelli di gastrina raddoppiano nella maggior parte dei casi. Un aumento eccessivo, comunque, si verifica solo in casi isolati. Conseguentemente, in una minoranza dei casi di trattamento a lungo termine si è osservato un aumento da lieve a moderato del numero delle cellule endocrine specifiche (ECL) nello stomaco (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, sulla base degli studi condotti fino ad ora, nell’uomo non è stata osservata la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici riscontrata nell’ambito degli esperimenti condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi nell’animale, non si può escludere completamente un’influenza sui parametri endocrini della tiroide di un trattamento con pantoprazolo a lungo termine superiore ad un anno.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il pantoprazolo viene assorbito rapidamente e la concentrazione plasmatica massima si raggiunge già dopo una singola dose orale di 40 mg. In media, le concentrazioni sieriche massime sono pari a 2-3 μg/ ml dopo circa 2,5 ore dopo la somministrazione, e questi valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute. La caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell’intervallo di dosi compreso tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica del pantoprazolo è lineare sia dopo la somministrazione orale che dopo quella per via endovenosa. La biodisponibilità assoluta delle compresse è del 77% circa. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’AUC, la massima concentrazione sierica e quindi la biodisponibilità. Solo la variabilità dell'intervallo aumenta con l’assunzione concomitante di cibo. Distribuzione Il legame del pantoprazolo con le proteine sieriche è del 98% circa. Il volume della distribuzione è di circa 0,15 l/kg. Eliminazione La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La via metabolica principale è la demetilazione tramite CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato; le altre vie metaboliche includono l’ossidazione tramite CYP3A4. L’emivita terminale è di circa un’ora e la clearance è di circa 0,1 l/ora/kg. Si sono verificati rari casi di eliminazione ritardata. A causa del legame specific

del pantoprazolo con le pompe protoniche della cellule parietali, l’emivita di eliminazione non è associata ad un’azione di durata molto più lunga (inibizione della secrezione acida). L’eliminazione renale rappresenta la via di escrezione principale (circa l’80%) per i metaboliti del pantoprazolo, la parte restante viene escreta con le feci. Il metabolita principale nel siero e nelle urine è il demetilpantoprazolo che è coniugato con il solfato. L’emivita del metabolita principale (circa 1,5 h) non è molto più lunga di quella del pantoprazolo. Caratteristiche in pazienti/gruppi particolari Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza dell’enzima funzionale CYP2C19 e sono chiamati “metabolizzatori lenti”. In queste persone, il metabolismo del pantoprazolo è probabilmente catalizzato principalmente da CYP3A4. Dopo la somministrazione di una singola dose di pantoprazolo 40 mg, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo è risultata sei volte più elevata nei metabolizzatori lenti che nei soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60%. Queste evidenze non hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo. Non è raccomandata alcuna riduzione della dose quando il pantoprazolo viene somministrato in pazienti con insufficienza renale (inclusi pazienti in dialisi). Come osservato nei soggetti sani, l’emivita del pantoprazolo è breve. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Anche se il metabolita principale ha un’emivita moderatamente ritardata (2-3 ore), l’escrezione è comunque rapida e quindi non si verifica accumulo. Anche se nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child), i valori di emivita aumentano fino a 7 - 9 ore e i valori di AUC aumentano di un fattore di 5-7, la massima concentrazione sierica aumenta solo modestamente di un fattore di 1,5 rispetto a quella dei soggetti sani. Un lieve aumento dell’AUC e della Cmax riscontrato in un gruppo di volontari anziani rispetto al gruppo dei più giovani è anch’esso clinicamente non rilevante. Bambini In seguito alla somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di età compresa tra 5 e 16 anni, i valori di AUC e Cmax sono risultati nell’intervallo dei corrispondenti valori degli adulti. A seguito della somministrazione di singole dosi ev di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di età compresa tra 2 e 16 anni non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance del pantoprazolo e l’età o il peso. L’AUC e il volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per gli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Nell’ambito di studi di carcinogenesi a due anni condotti nei ratti, sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, sono stati trovati papilloma a cellule squamose nella parte anteriore dello stomaco dei ratti. Il meccanismo con cui i benzimidazoli sostituiti causano la formazione di carcinoidi gastrici è stato oggetto di studi approfonditi, sulla base dei quali si può concludere che si tratta di una reazione secondaria agli elevati livelli sierici di gastrina che si manifestano nei ratti durante il trattamento cronico con alte dosi. Nell’ambito degli studi a due anni condotti su roditori, è stato osservato un aumento del numero di tumori del fegato nei ratti e nelle femmine di topo e ciò è stato attribuito alla elevata metabolizzazione di pantoprazolo nel fegato. È stato osservato un lieve aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide nel gruppo di ratti che ricevevano la dose più elevata (200 mg/kg). La comparsa di queste neoplasie è associata all

modifiche indotte dal pantoprazolo nella degradazione della tirossina nel fegato dei ratti. Poiché la dose terapeutica nell’uomo è bassa, non sono previsti effetti dannosi a carico delle ghiandole tiroidee. Negli studi di riproduzione animali, si sono riscontrati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg. Gli studi non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto e aumenta con il progredire della gestazione. Conseguentemente, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta subito prima della nascita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Mannitolo Sodio carbonato anidro Sodio amido glicolato (Tipo A) Copolimero di metacrilato butilato basico (Eudragit E PO) Calcio stearato Rivestimento: Opadry white OY-D-7233; consistente in: Ipromellosa Titanio diossido E171 Talco Macrogol 400 Sodiolaurilsolfato Rivestimento enterico: Kollicoat MAE 30 DP, giallo; consistente in: Acido metacrilico – copolimero etilacrilato in dispersione Glicole propilenico Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido E171 Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione in blister in alluminio/alluminio.

Confezione: Blister: 14 compresse

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lanova Farmaceutici S.r.l. Via Conca d’Oro, 212 00141Roma

8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Luglio 2015

10. Data di revisione del testo