ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO EG

1. Denominazione del medicinale

Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg compresse a rilascio prolungato Acido Valproico e Sodio Valproato EG 500 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg 1 compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg di sodio valproato e 87 mg di acido valproico (equivalente a 300 mg di sodio valproato). Eccipiente(i) con effetto noto Ogni compressa a rilascio prolungato contiene fino a 29,1 mg di sodio. Acido Valproico e Sodio Valproato EG 500 mg 1 compressa a rilascio prolungato contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (equivalente a 500 mg di sodio valproato). Eccipiente(i) con effetto noto Ogni compressa a rilascio prolungato contiene fino a 48,5 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato. Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg Compresse a rilascio prolungato, allungate, di colore bianco con linea d’incisione su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Acido Valproico e Sodio Valproato EG 500 mg Compresse a rilascio prolungato, allungate, di colore bianco con linea d’incisione su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Per il trattamento di: • epilessia generalizzata in forma di assenze, crisi epilettiche miocloniche e tonico-cloniche • crisi epilettiche focali e generalizzate secondarie e nel trattamento di associazione di altre forme di epilessia, ad es. epilessia focale con sintomi semplici o complessi ed epilessia focale con generalizzazione secondaria, quando queste forme di epilessia non rispondono al normale trattamento antiepilettico;

• episodi di mania nel disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo un episodio di mania può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto all’acido valproico nel trattamento della mania acuta. Note Quando si passa da precedenti forme farmaceutiche (non a rilascio prolungato) a Acido Valproico e Sodio Valproato EG è necessario verificare che siano mantenuti adeguati livelli sierici di acido valproico in siero. Nei bambini nella prima infanzia i medicinali contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta; Acido Valproico e Sodio Valproato EG deve essere usato solo con particolare cautela dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e preferibilmente in monoterapia. Per l’uso durante la gravidanza, vedere paragrafi 4.4 e 4.6. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Acido Valproico e Sodio Valproato EG può essere diviso per consentire di individualizzare il dosaggio. Con la formulazione a rilascio prolungato si evitano picchi di concentrazione ematica di acido valproico e ciò fornisce livelli di principio attivo nel sangue più uniformi durante il giorno. Posologia Episodi di mania nel disturbo bipolare Negli adulti Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato individualmente dal medico. La dose giornaliera iniziale raccomandata e di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di 20 mg di sodio valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch’essa un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per ogni singolo paziente. La dose giornaliera media solitamente varia fra 1.000 e 2.000 mg di sodio valproato. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di acido valproico nel trattamento degli episodi di mania nel disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Per informazioni sul profilo di sicurezza nei bambini, vedere paragrafo 4.8. Epilessia Il dosaggio deve essere determinato individualmente e controllato dal medico (specialista) con l’obiettivo di ottenere uno stato libero da crisi utilizzando il dosaggio più basso, soprattutto durante la gravidanza. Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito sulla base dell’età e del peso corporeo. Non è stata stabilita una stretta correlazione tra dose giornaliera, concentrazione sierica ed effetto terapeutico. Pertanto, la posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica. La determinazione dei livelli sierici di acido valproico può essere presa in considerazione in aggiunta al monitoraggio clinico, se non si ottiene un adeguato controllo delle crisi epilettiche o si sospettano reazioni avverse. L’intervallo di effetto è generalmente compreso tra 40 e 100 mg/l (300-700 µmol/L).

Si raccomanda di incrementare il dosaggio in modo graduale (progressivamente) fino a raggiungere il dosaggio efficace ottimale. Nella maggior parte dei pazienti pretrattati con forme farmaceutiche a rilascio non prolungato, il passaggio alla forma farmaceutica a rilascio prolungato può essere effettuato immediatamente o entro pochi giorni. In questo caso, deve essere mantenuta l’entità della dose somministrata in precedenza. È possibile una riduzione della dose dopo che le crisi convulsive sono diminuite. In monoterapia, la dose iniziale è solitamente pari a 5-10 mg di acido valproico/kg di peso corporeo. Successivamente, la dose giornaliera viene gradualmente aumentata ogni 4-7 giorni di circa 5 mg di acido valproico/kg di peso corporeo fino al raggiungimento del dosaggio per il controllo delle crisi. In alcuni casi l’effetto completo si osserva solo dopo 4-6 settimane. Le dosi giornaliere non devono pertanto essere aumentate al di sopra dei livelli medi troppo presto. La dose giornaliera media (durante il trattamento a lungo termine) per: • gli adulti ed i pazienti anziani è in genere pari a 20 mg di acido valproico/kg peso corporeo, • gli adolescenti è pari a 25 mg di acido valproico/kg peso corporeo, • i bambini pari a 30 mg di acido valproico/kg peso corporeo Pazienti anziani Sebbene i parametri farmacocinetici di Acido Valproico e Sodio Valproato EG siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione del controllo delle crisi epilettiche. Per questo motivo sono raccomandate le seguenti dosi giornaliere come linee guida: Età Peso corporeo [kg] Dose media* (mg/die) Numero di compresse a rilascio prolungato Adulti da ca. 60 1.200 - 2.100 Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg 4 -7 Acido Valproico e Sodio Valproato EG 500 mg 2½ - 4 Adolescenti a partire dai 14 anni di età ca. 40 - 60 1.000 - 1.500 Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg 3½ - 5 Acido Valproico e Sodio Valproato EG 500 mg 2 - 3 Bambini** 3-6 mesi. ca. 5,5 - 7,5 150 Vedere Note 6-12 mesi. ca. 7,5 - 10 150 - 300 Vedere Note 1-3 anni ca. 10 - 15 300 - 450 Vedere Note 3-6 anni ca. 15 - 25 450 - 750 Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg: 1½ - 2½ 7-14 anni ca. 25 - 40 750 - 1.200 Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg 2½ - 4 Acido Valproico e Sodio Valproato EG 500 mg 1½ - 2 * I dettagli si riferiscono a mg di sodio valproato. ** Note: Per i bambini fino a 3 anni dovrebbero essere utilizzate preferibilmente le forme farmaceutiche disponibili con un contenuto inferiore di sostanza attiva (ad esempio la soluzione).

Per i bambini fino a 6 anni sono particolarmente adatte le forme farmaceutiche disponibili con un contenuto inferiore di principio attivo [per esempio soluzione o compresse da 150 mg (½ compressa di Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg)]. La dose giornaliera può essere suddivisa in 1-2 somministrazioni singole. Terapia di associazione Quando Acido Valproico e Sodio Valproato EG viene somministrato in associazione con - o come terapia sostitutiva di - un farmaco precedente, la dose di antiepilettici assunta fino a quel momento, in particolare quella di fenobarbitale, deve essere immediatamente ridotta. Se il farmaco assunto in precedenza viene sospeso, ciò deve avvenire in modo graduale. Altri antiepilettici accelerano la degradazione dell’acido valproico. Se il trattamento con questi medicinali viene interrotto, la concentrazione di acido valproico nel sangue aumenterà lentamente; è pertanto necessario monitorare la concentrazione sierica di acido valproico per un periodo di 4-6 settimane dopo l’interruzione del trattamento concomitante. La dose giornaliera di Acido Valproico e Sodio Valproato EG deve essere ridotta secondo necessità. La concentrazione sierica (stabilita prima della prima dose giornaliera) non deve superare 100 mg acido valproico/L. Pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o aumentare il dosaggio nei pazienti in emodialisi. Il valproato è dializzabile (vedere paragrafo 4.9). La dose deve essere modificata in base al monitoraggio clinico del paziente (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con ipoproteinemia si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Il quadro clinico, comunque, dovrebbe essere un fattore decisivo per l’adeguamento della dose, poiché la determinazione della concentrazione sierica totale di acido valproico può portare a conclusioni errate (vedere anche paragrafo 5.2). Bambine e donne in età fertile Il trattamento con Acido Valproico e Sodio Valproato EG deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6). Uomini Si raccomanda che il trattamento con Acido Valproico e Sodio Valproato EG venga avviato e supervisionato da uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o del disturbo bipolare (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Metodo di somministrazione Acido Valproico e Sodio Valproato EG deve essere assunto preferibilmente 1 ora prima dei pasti (al mattino a stomaco vuoto) e le compresse devono essere ingerite intere (oppure a metà), non devono essere masticate e devono essere assunte con un’abbondante quantità di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua, ma non con acqua minerale gassata). Durata del trattament

La terapia antiepilettica e il trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare sono fondamentalmente terapie a lungo termine. Un medico specialista deve decidere la durata e l’interruzione della terapia con Acido Valproico e Sodio Valproato EG su base individuale. Generalmente una riduzione della dose e l’interruzione del medicinale nel trattamento dell’epilessia possono essere prese in considerazione non prima che siano trascorsi due o tre anni senza crisi epilettiche. L’interruzione deve avvenire nella forma di una graduale riduzione della dose nell’arco di uno o due anni, durante i quali i risultati dell’EEG non devono peggiorare. Quando si riduce la dose nei bambini, si può prendere in considerazione la possibilità di consentire loro di superare la dose per kg di peso corporeo. L’esperienza con l’utilizzo a lungo termine di acido valproico è limitata, soprattutto in bambini sotto i 6 anni di età. Occasionalmente i componenti delle compresse a rilascio prolungato possono ricomparire sotto forma di residuo bianco nelle feci. Ciò non significa tuttavia che l’effetto del medicinale sia stato compromesso, poiché il principio attivo viene rilasciato dalla struttura della compressa (matrice) durante il passaggio intestinale. 4.3. Controindicazioni Acido Valproico e Sodio Valproato EG è controindicato nelle seguenti situazioni: • ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • anamnesi personale o familiare di malattia epatica o grave disfunzione epatica o pancreatica in forma attiva; • disfunzione epatica con esito fatale in fratelli durante il trattamento con acido valproico; • porfiria epatica; • disturbi della coagulazione ematica; • nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere il paragrafo 4.4); • in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); • disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4); • in pazienti con deficit primario sistemico di carnitina non corretto (vedere paragrafo 4.4 Pazienti a rischio di ipocarnitinemia). Trattamento dell’epilessia • in gravidanza, a meno che non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare • in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Danno epatico e/o pancreatico Occasionalmente sono stati osservati gravi danni epatici, raramente danni al pancreas. I neonati e i bambini sotto i 3 anni di età con gravi crisi epilettiche sono quelli più frequentemente colpiti.

Il rischio di danno epatico o pancreatico è aumentato soprattutto nel trattamento combinato con diversi antiepilettici o in caso di danno cerebrale, ritardo mentale e/o disturbi metabolici congeniti inclusi disturbi mitocondriali come carenza di carnitina, disturbi del ciclo dell’urea, mutazioni POLG (paragrafi 4.3 e 4.4) oppure in presenza di una malattia degenerativa. In questi pazienti l’acido valproico deve essere somministrato con particolare prudenza ed in monoterapia. Nella maggior parte dei casi, è stato osservato danno epatico entro i primi 6 mesi di terapia, in particolare tra le settimane 2 e 12. Dopo il terzo anno di età il rischio si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l’età. Nella maggior parte dei casi, il danno al fegato si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia. L’esito di queste malattie può essere fatale. L’insorgenza concomitante di epatite e pancreatite fa aumentare il rischio di esito fatale. Segni di danno epatico e/o pancreatico Un danno epatico e/o pancreatico grave o letale può essere preceduto da sintomi aspecifici che di solito si manifestano improvvisamente, come recidive o aumento della frequenza o della gravità delle crisi epilettiche, disturbi della coscienza con confusione, irrequietezza, disturbi del movimento, agitazione fisica e astenia, perdita dell’appetito, avversione verso i cibi abituali o l’acido valproico, nausea, vomito, disturbi al tratto superiore dell’addome, letargia, sonnolenza e, soprattutto in relazione con danno epatico, ematomi molto frequenti, epistassi, nonché edema variamente localizzato o generalizzato. I pazienti, soprattutto i neonati e i bambini nella prima infanzia, devono essere accuratamente monitorati dal medico con particolare attenzione a questa sintomatologia. Se i suddetti sintomi persistono o sono gravi, devono essere effettuati appropriati esami di laboratorio oltre ad una approfondita visita clinica (vedere paragrafo seguente “Misure per la diagnosi precoce”). Tuttavia, poiché l’emocromo potrebbe non essere evidente in tutti i casi, il medico curante non deve fare affidamento esclusivamente su un emocromo alterato. Specialmente all’inizio della terapia, in casi isolati i livelli degli enzimi epatici possono subire un temporaneo innalzamento indipendentemente dalla disfunzione epatica. Di conseguenza, l’anamnesi e il quadro clinico sono sempre fondamentali per la valutazione. Se si assumono contemporaneamente anche salicilati, questi devono essere interrotti a scopo precauzionale, poiché essi sono metabolizzati attraverso la stessa via dell’acido valproico. Misure per una precoce individuazione del danno epatico e/o pancreatico Prima di iniziare il trattamento deve essere acquisita: una dettagliata anamnesi personale e familiare, con particolare attenzione a disturbi metabolici, epatopatie, disturbi pancreatici e coagulopatie, esami clinici e test di laboratorio (per esempio PTT, fibrinogeno, fattori della coagulazione, INR, proteine totali, conta ematica comprendente trombociti, bilirubina, AST, ALT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi ematica, glicemia). Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, AST, ALT, bilirubina e amilasi. Nei bambini che non presentano evidenti sintomi clinici, oltre ai parametri della coagulazione, deve essere controllata ad ogni visita anche l’emocromo con le piastrine, AST e ALT. Nei pazienti senza evidenti segni clinici, ma con test di laboratorio patologicamente rialzati dopo 4 settimane di trattamento, devono essere effettuati controlli di follow-up per tre volte ad intervalli di massimo due settimane e, successivamente, ad intervalli mensili fino al sesto mese di trattamento. Negli adolescenti (a partire dai 15 anni di età) e negli adulti, i controlli degli esami clinici e di laboratorio devono essere sempre eseguiti prima dell’inizio della terapia e ad intervalli mensili durante i primi sei mesi di trattamento. Dopo 12 mesi di trattamento senza risultati anomali, sono richiesti 2-3 ulteriori controlli di follow-up ogni anno.

I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima della terapia e poi periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia, soprattutto nei pazienti a rischio. In caso di modifiche nei medicinali concomitanti (aumento o aggiunta della dose) che sono noti per avere un impatto sul fegato, è necessario riavviare il monitoraggio del fegato come appropriato (vedere anche paragrafo 4.5 sul rischio di danno epatico con salicilati e altri anticonvulsivanti compreso il cannabidiolo). I genitori devono essere informati sui possibili segni di danno epatico e/o pancreatico (vedere “Segni di danno epatico e/o pancreatico”) e devono essere sollecitati a comunicare immediatamente al medico curante la comparsa di sintomi clinici inusuali, indipendentemente dal prospetto sopra riportato. La terapia deve essere immediatamente interrotta nei casi di: inspiegabile deterioramento delle condizioni generali, segni clinici di danno epatico e/o pancreatico o diatesi emorragica, incremento di 2 o 3 volte delle transaminasi epatiche anche in assenza di segni clinici (è da prendere in considerazione l’induzione degli enzimi epatici da parte di farmaci somministrati in concomitanza), moderato incremento (da 1½a 2 volte) delle transaminasi epatiche accompagnato da infezione febbrile acuta, marcata compromissione dei parametri della coagulazione. Programma di prevenzione delle gravidanze Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Acido Valproico e Sodio Valproato EG è controindicato nelle seguenti situazioni: Trattamento dell’epilessia • in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare • in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: Il medico prescrittore deve accertarsi che • vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; • la potenziale fertilità/gravidanza sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; • la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neuro sviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; • la paziente comprenda la necessità di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; • la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); • la paziente comprenda la necessità di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l’anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o dei disturbi bipolari; • la paziente comprenda la necessità di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; • la paziente comprenda la necessità di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza;

• la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; • la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all’utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine • I medici prescrittori devono accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessità di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. • Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. • Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessità della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato è l’unico trattamento adeguato, è necessario discutere della necessità di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l’età adulta. Test di gravidanza Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Prodotti contenenti estrogeni L’uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell’umore) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni. Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio no

possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. In caso di gravidanza Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6). Il farmacista deve assicurarsi che • insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta per il Paziente e che la paziente ne comprenda il contenuto; • le pazienti vengano istruite a non interrompere l’assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta. Materiale informativo Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la Carta per il Paziente. All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio. Uso nei pazienti di sesso maschile Uno studio osservazionale retrospettivo suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD) nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam (vedere paragrafo 4.6). Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio (vedere paragrafo 4.6) e discutere della necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l’utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia. I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento più appropriato per il paziente. Per i pazienti di sesso maschile che stanno pianificando di concepire un bambino, si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche più adeguate. Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso. Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare se appropriato. Sono disponibili materiali educazionali per gli operatori sanitari e i pazienti di sesso maschile. Ai pazienti di sesso maschile che utilizzano valproato deve essere fornita una guida per il paziente. Ideazione e comportamento suicidario In pazienti trattati con farmaci antiepilettici nelle varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicidario. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo eseguiti co

farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio dell’insorgenza di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo che innesca questa reazione avversa non è noto, e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio durante l’assunzione di acido valproico. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidario, e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti di richiedere assistenza al medico se emergono segni di ideazione e comportamento suicidario. Carbapenemi L’uso concomitante di acido valproico/valproati e carbapenemi non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L’assunzione di alcol durante il trattamento con valproato deve essere evitata. Acido Valproico e Sodio Valproato EG non deve essere usato per la profilassi dell’emicrania (vedere anche paragrafo 4.6). Disturbi del ciclo dell'urea e rischio di iperammoniemia Durante il trattamento con prodotti a base di acido valproico può verificarsi un aumento dei livelli sierici di ammoniaca (iperammoniemia). Pertanto, alla comparsa di sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione o aumento della frequenza delle crisi epilettiche, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e acido valproico e la dose del prodotto deve essere ridotta se necessario. Se si sospetta l’esistenza di un disturbo enzimatico del ciclo dell’urea, è necessario fare un chiarimento preciso di eventuali anomalie metaboliche anche prima di iniziare la terapia con acido valproico per evitare l’insorgenza di iperammoniemia (vedere paragrafi 4.3, 4.4 Pazienti a rischio di ipocarnitinemia e danno epatico e/o pancreatico e 4.8). Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni nel gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato. Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo correlato al POLG, compresi ma non limitati a encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivomotoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG deve essere effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3). Pazienti a rischio di ipocarnitinemia La somministrazione di valproato può innescare la comparsa o il peggioramento dell’ipocarnitinemia che può provocare iperammoniemia (che può portare a encefalopatia iperammoniemica). Sono stati osservati altri sintomi quali tossicità epatica, ipoglicemia ipochetotica, miopatia inclusa cardiomiopatia, rabdomiolisi, sindrome di Fanconi, principalmente in pazienti con fattori di rischio per ipocarnitinemia o con ipocarnitinemia preesistente. I pazienti maggiormente a rischio di sviluppare ipocarnitinemia sintomatica quando trattati con valproato includono pazienti con disturbi metabolici inclusi disturbi mitocondriali correlati alla carnitina (vedere anche paragrafo 4.4 Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta e disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia), compromissione dell’apporto nutrizionale di carnitina, pazienti di età inferiore a 10 anni, uso concomitante di medicinali coniugati con pivalato o di altri antiepilettici.

I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente qualsiasi segno di iperammoniemia come atassia, alterazione della coscienza, vomito. Deve essere presa in considerazione la supplementazione di carnitina quando si osservano sintomi di ipocarnitinemia. I pazienti con deficit primitivo sistemico di carnitina e nei quali sia stata corretta l’ipocarnitinemia, possono essere trattati con valproato solo se i benefici del trattamento con valproato superano i rischi in questi pazienti ed in assenza di un’alternativa terapeutica. Il monitoraggio della carnitina deve essere implementato in questi pazienti. I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoil transferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggiore rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato. In questi pazienti deve essere presa in considerazione la supplementazione di carnitina. Vedere anche paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9. Peggioramento delle crisi epilettiche Come con altri farmaci antiepilettici alcuni pazienti che ricevono valproato, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, un’esacerbazione reversibile della frequenza e gravità o possono presentarsi nuovi tipi di crisi epilettiche (compreso lo stato epilettico). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle crisi epilettiche, devono consultare immediatamente il proprio medico. Danni al midollo osseo I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo. Replicazione dell’HIV In studi individuali è stato dimostrato un effetto stimolante sulla replicazione del virus dell’HIV per il sodio valproato in vitro. Questo effetto in vitro è modesto e dipende dai modelli sperimentali utilizzati e/o dalle reazioni individuali all’acido valproico a livello cellulare. Le conseguenze cliniche di queste osservazioni non sono note. Indipendentemente da ciò, questi risultati dovrebbero essere inclusi nella valutazione dei risultati dei test di routine per determinare la carica virale nei pazienti HIV-positivi in trattamento con sodio valproato. Reazioni del sistema immunitario Sebbene solo raramente siano stati osservati disturbi del sistema immunitario durante l’uso di medicinali contenenti acido valproico, questi devono essere usati nei pazienti con lupus eritematoso sistemico solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Reazioni avverse cutanee gravi ed angioedema In associazione al trattamento con valproato sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e angioedema. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di manifestazioni cutanee gravi e monitorati attentamente. Nel caso in cui si osservino segni di SCAR o angioedema, è necessaria una valutazione tempestiva e il trattamento deve essere interrotto se viene confermata la diagnosi di SCAR o angioedema. Insufficienza renale ed ipoproteinemia Nei pazienti con insufficienza renale e ipoproteinemia, si deve prendere in considerazione l’aumento dell’acido valproico libero sierico e ridurre di conseguenza la dose (vedere anche paragrafo 4.2). Nei pazienti emodializzati può essere necessario aumentare la dose. Il valproato è dializzabile (vedere paragrafo 4.9). Poiché il solo monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può essere fuorviante, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato in base al quadro clinico. Esami diagnostici Come con altri antiepilettici, si deve tenere presente che, all’inizio del trattamento con acido valproico, può verificarsi un aumento transitorio delle transaminasi senza che vi siano sintomi clinici. In questi casi si raccomanda di eseguire continui esami di laboratorio (compreso l’INR). In rari casi può verificarsi anch

nausea innocua, solitamente transitoria, talvolta accompagnata da vomito e perdita di appetito, che si risolve spontaneamente o riducendo la dose. Lo stato della coagulazione (compresi emocromo con piastrine, tempo di sanguinamento e parametri di coagulazione) deve essere controllato prima di interventi chirurgici e in caso di lesioni o sanguinamento spontaneo. In caso di assunzione concomitante di antagonisti della Vitamina K si raccomanda un attento monitoraggio dei valori dell’INR. All’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del possibile aumento del peso. Devono essere adottate appropriate strategie di controllo del peso. Altre informazioni Se si verificano reazioni avverse non dipendenti dalla dose è indicata la sospensione del medicinale. Popolazione pediatrica Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di valproato deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere ponderato prima dell’inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4 Danno epatico e/o pancreatico e anche paragrafo 4.5). L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità (vedere anche paragrafo 4.5). Eccipienti: Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg Questo medicinale contiene fino a 29,1 mg di sodio per compressa a rilascio prolungato, equivalente a 1,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Acido Valproico e Sodio Valproato EG 500 mg Questo medicinale contiene fino a 48,5 mg di sodio per compressa a rilascio prolungato, equivalente a 2,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Effetti di altri medicinali sull’acido valproico Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica, come fenobarbitale, primidone, fenitoina e carbamazepina, riducono i livelli sierici dell’acido valproico, riducendone l’effetto. In caso di terapia combinata, il dosaggio deve essere aggiustato tenendo conto dell’efficacia clinica e del livello sierico. La quantità dei metaboliti dell’acido valproico può aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. I pazienti trattati con questi medicinali devono pertanto essere attentamente monitorati per i sintomi di iperammoniemia. La meflochina aumenta la degradazione dell’acido valproico ed inoltre ha un effetto potenzialmente convulsivante. Un uso concomitante può portare, quindi, a crisi epilettiche. È stata descritta una diminuzione delle concentrazioni sieriche di acido valproico quando sono stati cosomministrati carbapenemi, portando ad una riduzione del 60 – 100% dei livelli di acido valproico in circa 2 giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole riduzione, le conseguenze dell’interazione tra acido valproico e carbapenemi sono considerate incontrollabili in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata la co-somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Se il trattamento con questi antibiotici non può essere evitato, i livelli ematici di acido valproico devono essere attentamente monitorati.

Le concentrazioni sieriche di acido valproico possono aumentare in caso di somministrazione concomitante di cimetidina o eritromicina per effetto di un metabolismo epatico ridotto. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare in caso di somministrazione concomitante di fluoxetina; ci sono però anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico si è ridotta. Il felbamato riduce l’escrezione di acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta le concentrazioni sieriche di acido valproico in maniera dose-dipendente. I livelli di valproato devono essere monitorati. I medicinali altamente legati alle proteine plasmatiche, come l’acido acetilsalicilico, possono spiazzare in modo competitivo l’acido valproico dal suo legame con le proteine e aumentare la concentrazione sierica di acido valproico libero. I medicinali contenenti acido valproico e acido acetilsalicilico non devono essere somministrati contemporaneamente nei neonati e nei bambini con malattie febbrili, e negli adolescenti a meno di consiglio diretto del medico. In caso di assunzione concomitante di antagonisti della Vitamina K si raccomanda un attento monitoraggio dei valori dell’INR. La rifampicina può diminuire i livelli sierici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi può essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio dell’acido valproico. In caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato. L’uso concomitante di colestiramina può causare una riduzione dei livelli plasmatici di valproato. Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni Gli estrogeni sono induttori degli isoenzimi UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) coinvolti nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato. Essi possono aumentare la clearance del valproato determinando una diminuzione delle concentrazioni sieriche del valproato e quindi potenzialmente una diminuita efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerato il monitoraggio dei livelli sierici del valproato. Al contrario, il valproato non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l’efficacia degli estroprogestinici nelle donne che usano contraccettivi ormonali. La co-somministrazione di acido valproico con metamizolo, un induttore degli enzimi metabolizzanti inclusi CYP2B6 e CYP3A4, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico con potenziale diminuzione dell’efficacia clinica. Si consiglia pertanto cautela quando metamizolo e acido valproico vengono somministrati contemporaneamente; la risposta clinica e/o i livelli del farmaco devono essere opportunamente monitorati. Alcuni casi clinici descrivono una diminuzione significativa dei livelli sierici di valproato in seguito alla somministrazione di metotrexato, con comparsa di crisi epilettiche. I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche o controllo dell’umore) e nel caso considerare il monitoraggio dei livelli sierici di valproato. Effetti dell’acido valproico su altri medicinali L’aumento delle concentrazioni di fenobarbitale dovute all’acido valproico riveste una particolare importanza clinica, in quanto può provocare profonda sedazione (soprattutto nei bambini). Se ciò si verifica è necessario diminuire il dosaggio di fenobarbitale o primidone (il primidone viene parzialment

metabolizzato in fenobarbitale). Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio soprattutto nei primi 15 giorni di trattamento combinato. In caso di terapia in corso con fenitoina, la somministrazione aggiuntiva di prodotti medicinali a base di acido valproico o un aumento della dose di questi ultimi può causare un incremento della fenitoina in forma libera (concentrazione della frazione attiva non legata alle proteine) senza innalzare i livelli sierici di fenitoina totale. Ciò può aumentare il rischio di effetti indesiderati, in particolare danni cerebrali (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; quando si osserva un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina è opportuna la determinazione della forma libera. Nell’ambito della terapia combinata con acido valproico e carbamazepina sono stati descritti sintomi che possono essere ricondotti ad un potenziamento dell’effetto tossico della carbamazepina causato dall’acido valproico. Il monitoraggio clinico è indicato soprattutto all’inizio della terapia combinata; il dosaggio deve essere regolato secondo necessità. L’acido valproico inibisce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi due volte. L’associazione di lamotrigina e prodotti a base di acido valproico può aumentare il rischio di reazioni cutanee; sono stati segnalati casi isolati di reazioni cutanee gravi che si sono verificati entro 6 settimane dall’inizio della terapia di associazione e si sono parzialmente risolti dopo la sospensione del farmaco o solo dopo appropriato trattamento. Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico e il dosaggio di lamotrigina deve essere regolato secondo necessità (riduzione del dosaggio di lamotrigina). L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. In associazione con benzodiazepine, barbiturici, neurolettici, MAO-inibitori e antidepressivi l’acido valproico può potenziare l’effetto depressivo di questi prodotti medicinali sul Sistema Nervoso Centrale. I pazienti che utilizzano tali associazioni devono essere tenuti sotto attenta osservazione e il dosaggio deve essere aggiustato ove appropriato. L’acido valproico non ha alcun effetto sui livelli sierici di litio. Influenza anche il metabolismo ed il legame proteico di altri principi attivi, come la codeina. L’acido valproico può aumentare le concentrazioni sieriche della zidovudina, con possibile aumento della tossicità della zidovudina. L’assunzione concomitante di medicinali contenenti acido valproico e di anticoagulanti o di antiaggreganti può aumentare la tendenza al sanguinamento. È raccomandato pertanto un regolare monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue (vedere paragrafo 4.4) con l’uso concomitante. Nei soggetti sani il valproato rimuove il diazepam dai suoi siti di legame all’albumina plasmatica e ne inibisce il metabolismo. Nel trattamento di associazione è possibile un aumento della concentrazione di diazepam non legato, la clearance plasmatica ed il volume di distribuzione della frazione libera di diazepam possono essere ridotte (del 25% e 20%, rispettivamente). L’emivita rimane tuttavia invariata. In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%. Nei bambini i livelli sierici di fenitoina possono aumentare in seguito alla co-somministrazione di clonazepam e acido valproico. L’acido valproico può diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina. L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico. È necessario prestare attenzione in particolare nei bambini, poiché l’effetto è maggiore nei bambini.

L’acido valproico può indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato. Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina può aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta. Altre interazioni Rischio di danno epatico L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di valproato e di terapie anticonvulsivanti multiple aumenta il rischio di danno epatico, soprattutto nei bambini piccoli (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante con cannabidiolo aumenta l’incidenza dell’incremento delle transaminasi. In studi clinici su pazienti di tutte le età che ricevevano in concomitanza cannabidiolo a dosi tra 10 e 25 mg/kg e valproato, nel 19% dei pazienti sono stati riportati aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) 3 volte superiori al limite superiore della norma. Si deve effettuare un appropriato monitoraggio della funzionalità epatica quando il valproato è usato in concomitanza con altri anticonvulsivanti potenzialmente epatotossicci, incluso il cannabidiolo, e si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento, in caso di anomalie significative dei parametri epatici (vedere paragrafo 4.4). Bisogna tenere presente che i medicinali potenzialmente epatotossici così come l’alcol possono potenziare l’epatotossicità dell’acido valproico. Con l’uso concomitante di acido valproico e topiramato sono stati segnalati encefalopatia e/o un aumento dei livelli sierici di ammoniaca (iperammoniemia). L’iperammoniemia può verificarsi anche quando l’acido valproico viene utilizzato insieme all’acetazolamide, con possibile aumento del rischio di encefalopatia. I segni di encefalopatia iperammoniemica devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due medicinali. Medicinali coniugati con pivalato La somministrazione concomitante di valproato e medicinali coniugati a pivalato (come cefditoren pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicillina) deve essere evitata a causa dell’aumento del rischio di deplezione di carnitina (vedere paragrafo 4.4 Pazienti a rischio di ipocarnitinemia). I pazienti nei quali la cosomministrazione non può essere evitata devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipocarnitinemia. La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia. L’effetto dei preparati contraccettivi ormonali (la “pillola”) non è ridotto dall’acido valproico, poiché l’acido valproico non ha alcun effetto di induzione enzimatica. L’acido valproico viene parzialmente metabolizzato in corpi chetonici, una possibile reazione falsamente positiva al test di eliminazione del corpo chetonico deve essere considerata nei pazienti diabetici in cui si sospetti una chetoacidosi. In seguito ad un trattamento combinato di prodotti a base di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza. In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina (un antidepressivo) e risperidone (un neurolettico), in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia. La biodisponibilità di sodio valproato/acido valproico nella formulazione a rilascio prolungato non è influenzata significativamente dalla concomitante assunzione di cibo. Clozapin

Il trattamento concomitante di valproato e clozapina può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. Se è necessario l’uso concomitante di valproato con clozapina, è richiesto un attento monitoraggio per entrambi gli eventi. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza e donne in età fertile Trattamento dell’epilessia • Il valproato è controindicato durante la gravidanza, a meno che non vi sia un trattamento alternativo adeguato • Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Trattamento del disturbo bipolare • Il valproato è controindicato durante la gravidanza • Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo da esposizione in utero Rischio di esposizione al valproato in gravidanza Nelle pazienti di sesso femminile, sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati ad anomalie neonatali. I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di gravi malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico, sia nel contesto della monoterapia con valproato che della terapia di combinazione, rispetto alla popolazione non esposta al valproato. È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia negli animali che nell’uomo (vedere paragrafo 5.2). Sono stati dimostrati effetti teratogeni nei topi, nei ratti e nei conigli (vedere paragrafo 5.3). Malformazioni congenite da esposizione in utero I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che circa l’11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza presentano malformazioni congenite gravi. Questo valore è superiore al rischio di malformazioni gravi nella popolazione generale (circa 2 – 3%). Il rischio di gravi malformazioni congenite nei bambini dopo esposizione in utero nella terapia di associazione antiepilettica con valproato è maggiore rispetto alla terapia di associazione con antiepilettici senza valproato. Questo rischio nella monoterapia con valproato è dose-dipendente e i dati disponibili suggeriscono una dipendenza dalla dose nella terapia di combinazione. Tuttavia, non è possibile stabilire una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un’aumentata incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, mascella e palato, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo. L’esposizione in utero al valproato può anche provocare disturbi dell’udito o sordità dovuti a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicità diretta sulla funzione uditiva. I casi descrivono sordità o compromissione dell’udito sia unilaterale che bilaterale, che in alcuni casi era irreversibile.

L’esposizione in utero al valproato può provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate in associazione ad altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista. Disturbi del neurosviluppo da esposizione in utero I dati hanno dimostrato che possono verificarsi effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico nei bambini esposti al valproato in utero. Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (incluso l’autismo) sembra essere dose-dipendente quando il valproato viene somministrato in monoterapia, ma sulla base dei dati disponibili non è possibile stabilire una dose soglia al di sotto della quale non esista alcun rischio. L’utilizzo di valproato in terapia di associazione con altri agenti antiepilettici durante la gravidanza ha determinato un aumento significativo del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole rispetto ai bambini della popolazione generale o nati da madri affette da epilessia non trattate. Non esistono dati confermati relativamente all’esatto periodo gestazionale del rischio per questi effetti e non si può escludere la possibilità di un rischio durante l’intera gravidanza. Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini di 6 anni con anamnesi positiva per esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, c’è evidenza nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili da uno studio su popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (3 volte circa) e di autismo infantile (5 volte circa) rispetto alla popolazione in studio non esposta. Dati disponibili da un altro studio basato sulla popolazione mostrano che i bambini esposti al valproato in utero hanno un rischio maggiore di sviluppare disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit / hyperactivity disorder, ADHD) (1,5 volte circa) rispetto alla popolazione in studio non esposta. Se una donna pianifica una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna sta pianificando una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il cambiamento non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, per supportare il suo processo decisionale informato sulla pianificazione familiare. Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna sta pianificando una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare, e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione. Donne in gravidanza Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, crisi epilettiche tonico-cloniche e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il nascituro. Se, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, in circostanze eccezionali una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di: • utilizzare la dose minima efficace e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L’utilizzo di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni terapeutiche, per evitare picchi elevati di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati a uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folato prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga i difetti alla nascita o le malformazioni dovute all’esposizione al valproato. Deve essere effettuato un monitoraggio regolare della concentrazione sierica di acido valproico, dato che evidentemente le concentrazioni possono essere soggette a notevoli variazioni nel corso della gravidanza a dose costante. Dopo che le concentrazioni di acido valproico libero si sono mantenute pressoché costanti nel primo e nel secondo trimestre, è stato osservato un aumento di tre volte nel terzo trimestre fino al termine della gravidanza. Donne in età fertile Prodotti contenenti estrogeni I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione delle concentrazioni sieriche di valproato e quindi un’efficacia potenzialmente ridotta del valproato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Rischi per il neonato • Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta da una diminuzione dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K indotta dal fenobarbital e da altri induttori enzimatici. Di conseguenza, nei neonati devono essere studiati la conta piastrinica, i livelli di fibrinogeno plasmatico, i fattori della coagulazione e devono essere eseguiti test di coagulazione. • Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza. • Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. • Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza. Pazienti di sesso maschile e potenziale rischio di disturbi del neurosviluppo in bambini di padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento. trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento. Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in 3 paesi del Nord Europa suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD, neuro developmental disorders) nei bambini (da 0 a 11 anni) nat

da uomini trattati con valproato in monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam in monoterapia, con un rapporto di rischio (HR, hazard ratio) aggiustato aggregato di 1,50 (IC al 95%: 1,09-2,07). Il rischio cumulativo aggiustato di NDD variava tra 4,0% e 5,6% nel gruppo valproato rispetto a tra 2,3% e 3,2% nel gruppo composito lamotrigina/levetiracetam. Lo studio non era sufficientemente ampio per indagare le correlazioni con specifici sottotipi di NDD e i limiti dello studio includevano elementi potenziali di confondimento per indicazione e per le differenze nel tempo di follow-up tra i gruppi di esposizione. Il tempo medio di followup dei bambini nel gruppo valproato variava tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni per i bambini nel gruppo lamotrigina/levetiracetam. In generale un aumento del rischio di NDD nei bambini nati da padri trattati con il valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento è possibile, tuttavia il ruolo causale del valproato non è confermato. Inoltre, lo studio non ha valutato il rischio di NDD nei bambini nati da uomini che avevano interrotto il trattamento con valproato per più di 3 mesi prima del concepimento (cioè consentendo una nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato). Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio e discutere della necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l’utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia. I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento più appropriato per il paziente. Per i pazienti maschi che stanno pianificando di concepire un bambino, si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche più adeguate. Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso. Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare se appropriato. Allattamento Il valproato è escreto nel latte materno con una concentrazione che va dall’1% al 10% del livello sierico materno. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8). Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con acido valproico tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Le disfunzioni della fertilità sono in alcuni casi reversibili almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Un numero limitato di casi clinici indica che una forte riduzione della dose può migliorare la fertilità. Tuttavia, in alcuni altri casi, la reversibilità dell’infertilità maschile era sconosciuta. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari All’inizio del trattamento con acido valproico nei dosaggi maggiori e/o in associazione con medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale, gli effetti sul sistema nervoso centrale come sonnolenza e/o confusione possono alterare la capacità di reazione in modo tale da compromettere la capacità di guidare o usare macchinari, indipendentemente dall’effetto della condizione sottostante trattata. Questo effetto è più pronunciato in caso di contemporanea assunzione di alcol. 4.8. Effetti indesiderati Le seguenti categorie sono usate per stabilire la frequenza delle reazioni avverse: Molto comune (≥ 1/10)

Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Raro: Sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Anemia, trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) o leucopenia, che sono spesso reversibili continuando la terapia e sempre reversibili alla sospensione dell’acido valproico. Non comune: Pancitopenia. Raro: Compromissione della funzionalità del midollo osseo, inclusa aplasia pura dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi, linfopenia, neutropenia. Patologie endocrine Non comune: Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia di tipo maschile e/o aumento degli ormoni androgeni). Raro: Ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Iperammoniemia* (vedere paragrafo 4.4). * È possibile la comparsa di casi di iperammoniemia isolata e moderata, senza modificazioni dei test di funzionalità epatica, che non dovrebbe richiedere l’interruzione della terapia. È stata anche segnalata iperammoniemia associata a sintomi neurologici. In questi casi deve essere considerata la necessità di ulteriori accertamenti (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4 Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia e Pazienti a rischio di ipocarnitinemia). Comune: Aumento di peso (fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico, pertanto è necessario un attento monitoraggio, vedere paragrafo 4.4) o perdita di peso, aumento dell’appetito o anche perdita di appetito, iponatriemia. Raro: Obesità. Non nota: Ipocarnitinemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Disturbi psichiatrici Comune: Stato confusionale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*. Non comune: Irritabilità, iperattività. Raro: Comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, disturbi dell’apprendimento*. * Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini. Patologie del sistema nervoso Molto comune: Tremore. Comune: Disturbi extrapiramidali (parzialmente irreversibili), stupor*, sonnolenza, parestesia, convulsioni*, compromissione della memoria, cefalea, nistagmo e capogiri. Non comune: Coma*, encefalopatia*, letargia* (vedere sotto), parkinsonismo reversibile, spasticità, atassia, peggioramento delle crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata occasionalmente encefalopatia poco dopo l’assunzione di medicinali contenenti acido valproico, la cui patogenesi non è stata stabilita ed è reversibile con la sospensione del medicinale. In alcuni casi è stato osservato anche un aumento dei livelli di ammoniaca e, nella terapia di associazione con fenobarbitale, un aumento dei livelli di fenobarbitale. Raro: Diplopia. Demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi. Raramente sono stati segnalati anche encefalopatia cronica con sintomi neurologici e disturbi delle funzioni corticali superiori, in particolare a dosi più elevate o in terapia di associazione con altri antiepilettici, la cui patogenesi non è stata a sua volta adeguatamente chiarita.

Non nota: Sedazione. * Sono stati segnalati casi di stupor e letargia, che sono progrediti fino a coma transitorio/danno cerebrale (encefalopatia); talvolta associati ad un aumento della frequenza delle crisi epilettiche durante la terapia e i cui sintomi sono regrediti con l’interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio del medicinale. La maggior parte di questi casi sono stati riportati durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un rapido aumento delle dosi di valproato. Nella terapia a lungo termine con acido valproico insieme ad altri antiepilettici, in particolare fenitoina, possono verificarsi segni di danno cerebrale (encefalopatia): aumento delle convulsioni, svogliatezza, stupore, debolezza muscolare (ipotonia muscolare) e gravi alterazioni generali all’EEG. Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: Sordità (parzialmente irreversibile). Non nota: Tinnito. Patologie vascolari Comune: Emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Non comune: Vasculiti. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Versamento pleurico (eosinofilo). Patologie gastrointestinali Molto comune: Nausea. Comune: Vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, diarrea, specialmente all’inizio del trattamento, disturbi della parte superiore dell’addome, che generalmente scompaiono dopo qualche giorno nonostante la continuazione del trattamento. Non comune: Pancreatite, talvolta con esito fatale (vedere paragrafo 4.4), ipersalivazione (specialmente all’inizio del trattamento). Patologie epatobiliari Comune: Danno epatico grave (talvolta fatale) e dose-indipendente. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico è notevolmente aumentato (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Ipersensibilità, alopecia transitoria e/o dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale. Non comune: Angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura alterata dei capelli, cambiamento nel colore dei capelli, crescita anormale dei peli o dei capelli). Raro: Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome da reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Non nota: Iperpigmentazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Ci sono stati casi di diminuzione della densità minerale ossea, con sintomi di osteoporosi e persino fratture patologiche in pazienti in terapia a lungo termine con acido valproico. Il meccanismo con cui l’acido valproico influenza il metabolismo delle ossa non è noto. Raro: Lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali e urinarie Comune: Incontinenza urinaria. Non comune: Insufficienza renale. Raro: Enuresi, nefrite tubulo interstiziale, sindrome di Fanconi. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammell

Comune: Dismenorrea. Non comune: Amenorrea. Raro: Infertilità maschile (vedere paragrafo 4.6), livelli di testosterone aumentati e ovaie policistiche. Patologie congenite, familiari e genetiche Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Ipotermia, lieve edema periferico. Esami diagnostici Raro: L’acido valproico può causare la riduzione delle concentrazioni di almeno uno dei fattori di coagulazione e inibire la fase secondaria dell’aggregazione piastrinica e quindi causare un prolungamento del tempo di sanguinamento. Ciò può manifestarsi con risultati alterati nei test di coagulazione (come tempo di protrombina prolungato, tempo di tromboplastina parziale attivata, tempo di trombina o INR, vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Può verificarsi una carenza di biotina/biotinidasi. Non nota: Anomalia acquisita di Pelger-Huet. L’anomalia acquisita di Pelger-Huet è stata segnalata in casi con e senza sindrome mielodisplastica. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza del valproato nei bambini e negli adolescenti è paragonabile a quello negli adulti, ma alcune reazioni avverse sono più gravi o osservate principalmente nei bambini e negli adolescenti. I neonati ed i bambini nella prima infanzia, soprattutto sotto i 3 anni di età, sono particolarmente a rischio di sviluppare un grave danno epatico. I bambini nella prima infanzia sono inoltre particolarmente a rischio di pancreatite. Questi rischi si riducono con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4). Nei bambini sono stati osservati principalmente disturbi psichiatrici quali aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e disturbi dell’apprendimento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio In qualsiasi valutazione di intossicazione, deve essere considerata la possibilità di una intossicazione multipla, per esempio per assunzione di diversi medicinali; ad esempio con intento suicidario. A livelli sierici terapeutici (intervallo 40-100 mg/L) l’acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. Sono stati riportati casi molto rari di intossicazione acuta con acido valproico a livelli sierici superiori a 100 mg/L in adulti e bambini. In letteratura sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio acuto e cronico con esito fatale. Sintomi L’intossicazione è caratterizzata da stati confusionali, sedazione, talvolta fino al coma, debolezza muscolare, iporeflessia e areflessia. Sono stati osservati miosi, disturbi respiratori, acidosi metabolica, disturbi cardiovascolari, ipotensione e collasso/shock circolatorio. Si sono verificati decessi isolati a seguito di un massiccio sovradosaggio.

Negli adulti e nei bambini livelli sierici elevati hanno causato disturbi neurologici anomali, come un’aumentata tendenza alle crisi epilettiche e alterazioni comportamentali. Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica correlata a edema cerebrale. A causa della presenza di sodio nella formulazione del valproato, in caso di sovradosaggio può verificarsi ipernatriemia. Trattamento Non si conosce alcun antidoto specifico. Il trattamento clinico è sintomatico. La somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica possono essere utili fino a 12 ore dal sovradosaggio Le funzioni vitali devono essere monitorate e supportate quando necessario. L’emodialisi e la diuresi forzata possono essere efficaci nel rimuovere dal sangue l’acido valproico non legato alle proteine. La dialisi peritoneale ha scarsi effetti. Non vi è adeguata esperienza sull’efficacia di una completa sostituzione e trasfusione del plasma. Per tale ragione è raccomandata quindi una terapia medica intensiva senza alcuna procedura specifica di disintossicazione, soprattutto nei bambini, ma con il monitoraggio della concentrazione sierica. In pochi casi la somministrazione endovenosa di naloxone si è dimostrata efficace per diminuire la compromissione dello stato di coscienza. L’emodialisi e l’emoperfusione sono state utilizzate con successo in casi di sovradosaggio massiccio. In caso di sovradosaggio di valproato con conseguente iperammoniemia, la carnitina può essere somministrata per via endovenosa per tentare di normalizzare i livelli di ammoniaca.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, derivati degli acidi grassi Codice ATC: N03AG01. L’acido valproico è un agente antiepilettico che non presenta somiglianze strutturali con altre sostanze con effetto anticonvulsivante. Si ritiene che il meccanismo d’azione dell’acido valproico sia il potenziamento dell’inibizione GABA-mediata attraverso un effetto presinaptico sul metabolismo del GABA e/o un effetto diretto postsinaptico sui canali ionici della membrana neuronale. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento A seguito di somministrazione orale l’acido valproico ed il suo sale sodico vengono assorbiti rapidamente e pressoché completamente nel tratto gastrointestinale. Il tempo delle massime concentrazioni sieriche dipende dalla formulazione galenica: Acido Valproico e Sodio Valproato EG 300 mg Nell’ambito di uno studio a dose singola effettuato dopo l’assunzione di un pasto ad alto contenuto lipidico la massima concentrazione sierica è stata raggiunta circa 5-12 ore dall’assunzione di una compressa a rilascio prolungato. Dopo somministrazione di una dose di 300 mg di sodio valproato le massime concentrazioni sieriche corrispondevano a 10-29 µg/ml. Acido Valproico e Sodio Valproato EG 500 mg Nell’ambito di uno studio a dose singola effettuato dopo l’assunzione di un pasto ad alto contenuto lipidico la massima concentrazione sierica è stata raggiunta circa 4-24 ore dall’assunzione di una compressa a rilascio prolungato. Dopo somministrazione di una dose di 500 mg di sodio valproato le massime concentrazioni sieriche corrispondevano a 17-42 µg/ml. Distribuzion

L’intervallo terapeutico medio di una concentrazione sierica è compreso tra 50-100 mg/L. Al di sopra di 100 mg/l è più probabile che si verifichino effetti indesiderati e persino intossicazioni. In genere i livelli sierici allo stato stazionario vengono raggiunti entro 3-4 giorni. Nel liquido cerebrospinale le concentrazioni di acido valproico costituiscono il 10% della concentrazione sierica prevalente. Il volume di distribuzione dipende dall’età e si pone di solito tra 0,13-0,23 l/kg di peso corporeo; nei soggetti più giovani esso corrisponde a 0,13-0,19 l/kg di peso corporeo. L’acido valproico si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, per il 90-95%. Il legame proteico si riduce a dosi più alte. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica. Nell’ambito di uno studio sono stati osservati valori aumentati di principio attivo in forma libera (da 8.5 ad oltre 20%) in pazienti con significativa riduzione della funzione renale. La concentrazione totale di acido valproico, costituita dalla frazione libera più quella legata alle proteine, può tuttavia rimanere ampiamente immodificata in presenza di ipoproteinemia, può anche essere ridotta a causa di un aumentato metabolismo della frazione libera. Biotrasformazione La biotrasformazione avviene via glucuronidazione e via β (beta), ω (omega) e ω−1 (omega-1) ossidazione. La via di biotrasformazione principale del valproato è la glucuronidazione (circa il 40%), principalmente attraverso UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Circa il 20% della dose somministrata viene recuperata nelle urine come estere glucoronide dopo escrezione renale. Esistono più di 20 metaboliti e fra questi quelli risultanti dall’omega ossidazione sono ritenuti epatotossici. Meno del 5% della dose di acido valproico si ritrova nelle urine in forma immodificata. Il metabolita principale è l’acido 3-cheto-valproico, che è presente nelle urine in una percentuale compresa fra il 3 ed il 60%. Questo metabolita ha manifestato effetti anticonvulsivanti nel topo ma il suo effetto non è ancora chiaro nell’uomo. Diversamente dagli altri antiepilettici l’acido valproico non possiede un effetto di induzione degli enzimi epatici e quindi non promuove il proprio metabolismo. Eliminazione Nell’ambito di uno studio la clearance plasmatica in pazienti affetti da epilessia era 12,7 ml/min; essa è pari a 5-10 ml/min nei soggetti sani. Essa è aumentata in quelli che assumono antiepilettici con attività di induzione enzimatica. L’emivita nel plasma dell’acido valproico nei soggetti sani è pari a 17,26 ± 1,72 ore. In associazione con altri farmaci (ad es. primidone, fenitoina, fenobarbitale e carbamazepina) l’emivita si riduce a valori compresi tra 4-9 ore a seconda dell’induzione enzimatica. Nei neonati e nei bambini fino a 18 mesi di età sono riportate emivite plasmatiche fra 10 e 67 ore. Le emivite più lunghe sono state osservate subito dopo la nascita; oltre i due mesi di età i valori si avvicinano a quelli degli adulti. Linearità/non linearità Sussiste una relazione piuttosto lineare tra la dose di acido valproico e le concentrazioni sieriche. Speciali gruppi di pazienti Nei pazienti con epatopatia, l’emivita è più lunga. In casi di sovradosaggio sono state riportate emivite fino a 30 ore. Popolazione pediatrica A partire dai 10 anni di età, i bambini e gli adolescenti mostrano una clearance del valproato simile a quella degli adulti. Nei bambini e negli adolescenti con meno di 10 anni, la clearance sistemica del valproato varia con l’età. Nei neonati e nei lattanti fino a 2 mesi di età, la clearance del valproato è ridotta rispetto agli adulti ed è minima immediatamente dopo la nascita. Dopo la valutazione della letteratura scientifica, l’emivita de

valproato nei bambini di età inferiore a 2 mesi ha mostrato una notevole variabilità compresa tra 1 e 67 ore. Nei bambini di età compresa tra 2 e 10 anni, la clearance del valproato è superiore del 50% rispetto agli adulti. Durante la gravidanza si verifica un incremento della clearance epatica e renale con aumento del volume di distribuzione nel terzo trimestre, con possibile riduzione della concentrazione sierica allo stesso dosaggio. Si deve inoltre considerare che, durante la gravidanza, il legame con le proteine plasmatiche è modificato e la frazione libera (terapeuticamente attiva) di acido valproico può aumentare. Trasferimento placentare (vedere paragrafo 4.6) Il valproato attraversa la barriera placentare negli animali e nell’uomo. • Negli animali, il valproato attraversa la placenta in misura simile a quella nell’uomo. • Nell’uomo, diverse pubblicazioni hanno valutato la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati al momento del parto. La concentrazione sierica di valproato nel cordone ombelicale, che rappresenta quella dei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri. Biodisponibilità Uno studio di biodisponibilità su 12 soggetti sani (maschi, di età compresa tra 20 e 45 anni), condotto nel 1.985, ha rivelato quanto segue allo stato stazionario (giorno 10) dopo l’ingestione di 2 compresse a rilascio prolungato di acido valproico da 500 mg al mattino rispetto all’ingestione di 1 compressa di acido valproico compressa rivestita con film da 500 mg al mattino e alla sera: Acido valproico 500 mg compresse a rilascio prolungato (1 x 1.000 mg/die) Acido valproico 500 mg compresse rivestite con film gastro-resistenti (2 x 500 mg/die) Concentrazioni plasmatiche minime (Cmin): 44,7 ± 9,6 μg/mL 54,3 ± 16,0 μg/mL Concentrazioni plasmatiche massime (Cmax): 81,6 ± 15,8 μg/mL 95,2 ± 15,8 μg/mL Tempo di picco plasmatico (tmax): 6,58 ± 2,23 h 3,08 ± 0,5 h Area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC): 1.486 ± 249 ng·h/ml 1.572 ± 286 ng·h/ml. Valori espressi come media e intervallo. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Potenziale mutageno e cancerogeno Il valproato non era né mutageno nei batteri, né nel saggio del linfoma del topo in vitro e non ha indotto la riparazione del DNA nelle colture primarie di epatociti di ratto. Tuttavia, in vivo a dosi teratogene, sono stati ottenuti risultati contraddittori a seconda della via di somministrazione. Dopo somministrazione orale, la via di somministrazione più comune nell’uomo, il valproato non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratto o effetti letali dominanti nei topi. L’iniezione intraperitoneale di valproato ha aumentato le rotture del filamento di DNA e il danno cromosomico nei roditori. Inoltre, negli studi pubblicati sono stati segnalati aumenti degli scambi dei cromatidi fratelli tra i pazienti epilettici esposti a valproato rispetto a soggetti sani non trattati. Tuttavia, sono stati ottenuti risultati contrastanti confrontando i dati dei pazienti epilettici trattati con valproato con quelli dei pazienti epilettici non trattati. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati sul DNA/cromosoma. I dati preclinici non rivelano rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di cancerogenicità.

Tossicità riproduttiva Valproato ha indotto effetti teratogeni (malformazioni di molteplici sistemi di organi) in topi, ratti e conigli. Dopo esposizione in utero sono state segnalate anomalie comportamentali nella prole di prima generazione di topi e ratti. Alcuni cambiamenti comportamentali sono stati osservati anche nella seconda generazione; questi erano meno pronunciati nella terza generazione in seguito ad esposizione acuta in utero della prima generazione a dosi teratogene di valproato. Non sono noti i meccanismi sottostanti e la rilevanza clinica di questi risultati. Studi su animali dimostrano che l’esposizione al valproato in utero provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo nei ratti e nei topi. In studi di tossicità a dosi ripetute, sono state riportate degenerazione/atrofia testicolare o anomalie della spermatogenesi e diminuzione del peso dei testicoli in ratti e cani adulti dopo somministrazione orale a dosi rispettivamente di 400 mg/kg/die e 150 mg/kg/die, con NOAELs (no observed adverse effect levels) per i risultati testicolari pari a 270 mg/kg/giorno nei ratti adulti e 90 mg/kg/giorno nei cani adulti. I confronti dei margini di sicurezza basati sull’AUC (area sotto la curva) estrapolata nei ratti e nei cani indicano che potrebbe non esserci alcun margine di sicurezza. Nei giovani ratti è stata osservata una diminuzione del peso dei testicoli solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (da 240 mg/kg/die per via intraperitoneale o endovenosa) e senza alterazioni istopatologiche associate. A dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/die) non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili. Sulla base di questi dati, i giovani animali non sono stati considerati più suscettibili agli effetti testicolari rispetto agli adulti. Non è nota la rilevanza degli effetti testicolari nella popolazione pediatrica. In uno studio sulla fertilità nei ratti, il valproato a dosi fino a 350 mg/kg/die non ha alterato la capacità riproduttiva maschile. Tuttavia, l’infertilità maschile è stata identificata come un effetto indesiderato nell’uomo (vedere paragrafi 4.6 e 4.8).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Acesulfame potassio Copolimero di metacrilato butilato basico Dibutile sebacato Ipromellosa Magnesio stearato Sodio laurilsolfato Silice colloidale idrata Titanio diossido (E171) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.

6.5. Natura e contenuto del contenitore 300 mg: Flacone di vetro marrone (vetro di tipo III) con chiusura in plastica (LDPE): 50, 100, 200 e 500 compresse a rilascio prolungato. Blister Al/Al: 7, 10, 20, 30, 50, 84, 90, 100, 120, 150, 200, 2 x 100 e 500 compresse a rilascio prolungato. 500 mg: Flacone di vetro marrone (vetro di tipo III) con chiusura in plastica (LDPE): 50, 100, 200 e 500 compresse a rilascio prolungato. Blister Al/Al: 7, 10, 20, 30, 50, 84, 90, 100, 120, 150, 200, 2 x 100 e 500 compresse a rilascio prolungato. Contenitore per compresse in polipropilene con chiusura con essiccante (contenente silicone diossido): 30, 50, 100, 200 e 500 compresse a rilascio prolungato. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 - 20136 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 50 cpr (flac. vetro) AIC n. 038036012 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 100 cpr (flac. vetro) AIC n. 038036024 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 200 cpr (flac. vetro) AIC n. 038036036 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 500 cpr (flac. vetro) AIC n. 038036048 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 7 cpr AIC n. 038036051 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 10 cpr AIC n. 038036063 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 20 cpr AIC n. 038036075 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 30 cpr AIC n. 038036087 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 50 cpr AIC n. 038036099 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 84 cpr AIC n. 038036101 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 90 cpr AIC n. 038036113 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 100 cpr AIC n. 038036125 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 120 cpr AIC n. 038036137 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 150 cpr AIC n. 038036149 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 200 cpr AIC n. 038036152 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 2x100 cpr AIC n. 038036380 Acido valproico e sodio valproato EG 300 mg cpr ril. prol., 500 cpr AIC n. 038036164 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 50 cpr (flac. vetro) AIC n. 038036176 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 100 cpr (flac. vetro) AIC n. 038036188 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 200 cpr (flac. vetro) AIC n. 038036190 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 500 cpr (flac. vetro) AIC n. 038036202 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 7 cpr AIC n. 038036214 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 10 cpr AIC n. 038036226 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 20 cpr AIC n. 038036238 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 30 cpr AIC n. 038036240 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 50 cpr AIC n. 038036253 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 84 cpr AIC n. 038036265 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 90 cpr AIC n. 038036277

Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 100 cpr AIC n. 038036289 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 120 cpr AIC n. 038036291 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 150 cpr AIC n. 038036303 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 200 cpr AIC n. 038036315 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 2x100 cpr AIC n. 038036392 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 500 cpr AIC n. 038036327 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 30 cpr (PP) AIC n. 038036339 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 50 cpr (PP) AIC n. 038036341 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 100 cpr (PP) AIC n. 038036354 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 200 cpr (PP) AIC n. 038036366 Acido valproico e sodio valproato EG 500 mg cpr ril. prol., 500 cpr (PP) AIC n. 038036378

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16 aprile 2008 Data del rinnovo più recente: 24 febbraio 2012

10. Data di revisione del testo