ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO RATIOPHARM

1. Denominazione del medicinale

ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg di sodio valproato e 87 mg di acido valproico (equivalente ad un totale di 300 mg di sodio valproato). Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (equivalente ad un totale di 500 mg di sodio valproato). Eccipiente con effetti noti: ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 27,7 mg di sodio. ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 46,2 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato. Compressa, bianca, di forma oblunga, rivestita con film, con una linea di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Per il trattamento di: - attacchi epilettici generalizzati in forma di assenze, attacchi mioclonici e tonico-clonici - attacchi focali e generalizzati secondari e nel trattamento combinato di altre forme di crisi epilettiche, per es. crisi focali con sintomi semplici e complessi e crisi focali con generalizzazione secondaria, qualora queste forme non rispondano agli usuali trattamenti antiepilettici. Nota: Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta. Trattamento di episodi maniacali nel disturbo bipolare, quando il litio è controindicato o non tollerato. Il proseguimento della terapia dopo l’episodio maniacale può essere preso in considerazione nei pazienti che hanno risposto alla somministrazione di valproato per la mania acuta.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Nota: Quando si passa da un trattamento precedente con forme farmaceutiche non a rilascio prolungato all’ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm, ci si deve assicurare che siano mantenuti adeguati livelli sierici di acido valproico. Bambine e donne in età fertile Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Il valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il beneficio e il rischio devono essere riconsiderati attentamente in occasione delle regolari revisioni del trattamento. Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6.). Uomini Si raccomanda che il trattamento con Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm venga avviato e supervisionato da uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia o del disturbo bipolare (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Attacchi epilettici La dose deve essere stabilita e monitorata da uno specialista su base individuale. La determinazione della dose deve essere basata primariamente sulla risposta clinica piuttosto che sul monitoraggio di routine della concentrazione sierica. La determinazione dei livelli sierici può risultare utile in caso di presenza di sintomi tossici o assenza di efficacia (vedere paragrafo 5.2). Lo scopo è di ottenere l’assenza di attacchi epilettici utilizzando la più bassa dose possibile.

Sono raccomandati incrementi (graduali) della dose fino a raggiungere la dose efficace ottimale. Sono disponibili differenti forme farmaceutiche e dosaggi al fine di facilitare l’incremento graduale della dose e una precisa titolazione della dose di mantenimento. In monoterapia la dose abituale iniziale è di 5-10 mg di acido valproico/kg di peso corporeo, e questa deve essere aumentata di circa 5 mg di acido valproico/kg di peso corporeo ogni 4-7 giorni. In alcuni casi, l’effetto pieno non si manifesta prima di 4-6 settimane. La dose giornaliera non deve perciò essere aumentata troppo rapidamente al di sopra delle quantità medie. La dose media giornaliera abituale nei trattamenti a lungo termine è: - 20 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei pazienti adulti e negli anziani, - 25 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo negli adolescenti, - 30 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei bambini. Di conseguenza sono raccomandate, come linea guida, le seguenti dosi di mantenimento giornaliere: Età Peso corporeo Dose media di mantenimento in mg*/die Bambini ** 3-6 anni 7-14 anni circa 15-25 kg circa 25-40 kg 450-600 750-1200 Adolescenti dai 14 anni circa 40-60 kg 1000-1500 Adulti da circa 60 kg 1200-2100 * dati riferiti ai mg di sodio valproato ** Nota: Nei bambini fino ai 3 anni di età, si deve ricorrere preferibilmente a forme di dosaggio con un più basso contenuto di principio attivo (per es. soluzioni). Per il trattamento di bambini di età pari o superiore ai 3 anni di età può essere utilizzato Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato che può essere diviso in due dosi uguali. Se ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm viene assunto in associazione con o come terapia sostitutiva di un medicinale somministrato in precedenza, la dose di qualsiasi altro antiepilettico somministrato contemporaneamente, in particolare il fenobarbitale, deve essere immediatamente ridotta. Se il medicinale precedente deve essere sospeso, ciò deve avvenire in modo graduale.

Poiché l’effetto di induzione enzimatica di altri antiepilettici è reversibile, devono essere monitorati i livelli sierici di acido valproico per circa 4-6 settimane dopo l’ultima assunzione di qualsiasi principio attivo simile e, se necessario, la dose giornaliera deve essere ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve prendere in considerazione l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Il quadro clinico, comunque, rappresenta il fattore decisivo per qualsiasi aggiustamento della dose, poiché la determinazione della concentrazione sierica totale di acido valproico può portare a conclusioni errate (vedere paragrafo 5.2). Può essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o aumentare il dosaggio nei pazienti in emodialisi. Il Valproato è dializzabile (vedere paragrafo 4.9). Il dosaggio deve essere modificato in base al monitoraggio clinico del paziente (vedere paragrafo 4.4). La dose giornaliera viene somministrata in 1-2 dosi separate. Episodi maniacali nel disturbo bipolare: Negli adulti: La dose giornaliera deve essere stabilita e controllata su base individuale dal medico curante. La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici si è osservato che anche una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima in grado di produrre l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente. La dose media giornaliera varia solitamente tre 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che ricevono dosi giornaliere superiori a 45 mg/kg/die di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La prosecuzione del trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare deve essere adattata su base individuale utilizzando la dose minima efficace. Nei bambini e negli adolescenti: La sicurezza e l’efficacia di ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm nel trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare non sono state valutate in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Metodo e durata della somministrazione Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte preferibilmente 1 ora prima dei pasti (lamattina a stomaco vuoto). In caso di effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale dovuti al trattamento, le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte durante o dopo i pasti. Devono essere ingerite intere oppure divise a metà, non devono essere masticate e devono essere assunte con un’abbondante quantità di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua). La durata del trattamento viene stabilita dal medico curante. Attacchi epilettici: La terapia antiepilettica è sempre una terapia a lungo termine.

Un medico specialista (un neurologo o un neuropediatra) deve decidere su base individuale la titolazione della dose, la durata del trattamento e l’interruzione della terapia con ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm. Generalmente non devono essere tentate riduzioni della dose o interruzioni del trattamento col medicinale finché il paziente non sia stato libero da attacchi per almeno due o tre anni. L’interruzione deve avvenire in forma di riduzione graduale della dose in un arco di tempo compreso fra uno e due anni. Nei bambini può essere permesso aumentare la dose in base ai kg di peso corporeo invece di aggiustare la dose in base all’età, e in questo modo i risultati dell’EEG non dovrebbero deteriorarsi. L’esperienza con l’utilizzo a lungo termine di ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm è limitata, soprattutto nei bambini di età inferiore a 6 anni.

4.3 Controindicazioni

Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm è controindicato nelle seguenti situazioni: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - danno epatico o pancreatico - anamnesi personale o familiare di epatopatia - storia familiare di danno epatico attribuito all'uso di acido valproico - porfiria - patologie della coagulazione - difetti del ciclo dell’urea (vedere anche paragrafo 4.4) - il valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere il paragrafo 4.4). - Pazienti con deficit primitivo sistemico di carnitina non corretto (vedere paragrafo 4.4 “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia”). Trattamento dell’epilessia - in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare - in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Programma di prevenzione delle gravidanz

Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm è controindicato nelle seguenti situazioni: Trattamento dell’epilessia - in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare - in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: Il medico prescrittore deve accertarsi che - vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; - la potenziale fertilità sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; - la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neurosviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; - la paziente comprenda la necessità di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; - la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); - la paziente comprenda la necessità di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l’anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o dei disturbi bipolari; - la paziente comprenda la necessità di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione;

- la paziente comprenda la necessità di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; - la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; - la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all’utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine - Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessità di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. - Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. - Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessità della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato è l’unico trattamento adeguato, è necessario discutere della necessità di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l’età adulta. Test di gravidanza Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace.

Prodotti contenenti estrogeni L’uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell'umore) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni. Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. In caso di gravidanza Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6). Il farmacista deve assicurarsi che - insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta per la paziente e che la paziente ne comprenda il contenuto; - le pazienti vengano istruite a non interrompere l’assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta. Materiale informativo Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente.

All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio. Uso nei pazienti di sesso maschile Uno studio osservazionale retrospettivo suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD) nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam (vedere paragrafo 4.6). Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio (vedere paragrafo 4.6) e discutere della necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l'utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento più appropriato per il paziente. Per i pazienti di sesso maschile che stanno pianificando di concepire un bambino. si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche più adeguate. Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso. Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare, se appropriato. Sono disponibili materiali educazionali per gli operatori sanitari e i pazienti di sesso maschile. Ai pazienti di sesso maschile che utilizzano valproato deve essere fornita una guida per il paziente. Disordini del conteggio ematico La trombocitopenia, l'anemia aplastica, l'agranulocitosi e la pancitopenia sono associate all'acido valproico e talvolta assumono forme gravi (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio del conteggio ematico, inclusi il conteggio delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione, prima dell'inizio della terapia e prima di procedure chirurgiche o dentistiche, e in caso di ematomi spontanei o sanguinamento. L'uso concomitante di valproato e quetiapina può aumentare l'incidenza di leucopenia. In caso di somministrazione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR. Danno al midollo osseo I pazienti con danni precedenti al midollo osseo devono essere strettamente monitorati. Compromissione epatica e pancreatica L’insorgenza di un danno epatico grave si verifica raramente e rara è la comparsa di danno pancreatico. Questi danni colpiscono con maggiore frequenza i neonati e i bambini piccoli al di sotto dei 3 anni che sono suscettibili di gravi crisi epilettiche, in particolare quando l’acido valproico è combinato con altri agenti anticonvulsivanti o quando è presente anche un danno cerebrale, un ritardo mentale, disturbi genetici degenerativi e/o disturbi metabolici incluso disturbi mitocondriali come carenza di carnitina, carenza di enzimi del ciclo dell'urea, difetti del ciclo dell'urea, mutazioni POLG (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e/o danni epatici nella storia clinica.

In questo gruppo di pazienti la somministrazione dell’acido valproico deve essere effettuata con particolare cautela ed in forma di monoterapia. I benefici potenziali dell'acido valproico devono essere valutati rispetto al rischio di danno epatico e pancreatite in tali pazienti prima di iniziare il trattamento. Nella maggioranza dei casi il danno epatico si osserva entro i primi sei mesi di terapia, particolarmente tra la seconda e la dodicesima settimana. L’esperienza ha dimostrato che dopo il compimento dei 3 anni (soprattutto in pazienti di età superiore ai 10 anni) la frequenza di epatopatia si riduce in modo considerevole. Il rischio di pancreatite diminuisce con l'aumentare dell'età. Il decorso di queste malattie può essere fatale. L’insorgenza simultanea di epatite e pancreatite aumenta il rischio di un decorso letale. Il rischio di epatotossicità è particolarmente elevato con il trattamento combinato con altri farmaci antiepilettici, soprattutto nei bambini molto piccoli. Nei bambini di età inferiore ai tre anni, l'uso concomitante di salicilati non è raccomandato a causa del rischio di tossicità epatica (vedere anche paragrafo 4.5). In caso di aggiustamenti dei medicinali somministrati contemporaneamente (aumento della dose o aggiunta) noti per avere un effetto sul fegato, il controllo del fegato deve essere ripreso, se applicabile (vedere anche paragrafo 4.5 sul rischio di danno epatico quando si utilizzano salicilati e altri anticonvulsivanti, inclusi cannabidiolo). Segni di danno epatico e/o pancreatico Un danno epatico e/o pancreatico grave o letale può essere preceduto da sintomi aspecifici, quali aumento della frequenza e gravità degli attacchi epilettici, compromissione dello stato di coscienza con confusione, agitazione, disturbi del movimento, malessere, astenia, perdita dell’appetito, avversione verso i cibi familiari o l’acido valproico, nausea, vomito, dolori addominali, letargia, sonnolenza, recidiva o peggioramento delle convulsioni, prolungamento del tempo di sanguinamento e, soprattutto in caso di danno epatico, ematomi, epistassi ed edemi locali o generalizzati. I pazienti, soprattutto i neonati e i bambini piccoli, devono essere accuratamente monitorati con particolare attenzione a questa sintomatologia. È quindi consigliabile informare il paziente o i genitori di questi sintomi e istruirli a contattare immediatamente il medico curante qualora si manifestino. Se questi sintomi persistono e sono di grave intensità, devono essere effettuati appropriati esami di laboratorio (vedere paragrafo seguente “Misure per una diagnosi precoce”) oltre ad una approfondita visita clinica. Il medico curante non deve affidarsi soltanto ai risultati di laboratorio poiché questi ultimi non risultano in tutti i casi al di fuori della norma. Specialmente dopo l’inizio della terapia, gli enzimi epatici possono subire un innalzamento indipendentemente dalla compromissione della funzionalità epatica. Di conseguenza, l’anamnesi e il quadro clinico sono sempre fondamentali per la valutazione dei risultati di laboratorio. Misure per una diagnosi precoce del danno epatico e/o pancreatico Prima di iniziare il trattamento devono essere resi disponibili: una dettagliata anamnesi, con particolare attenzione a disturbi metabolici, epatopatie, affezioni pancreatiche e coagulopatie, esami clinici e test di laboratorio (per esempio PTT, fibrinogeno, fattori di coagulazione, INR,

proteine totali, conta ematica comprendente trombociti, bilirubina, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia). Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi. Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni altra visita. Nei pazienti senza segni clinici, ma con test di laboratorio patologici dopo 4 settimane di trattamento, devono essere effettuati controlli di follow-up per tre volte ad intervalli massimi di due settimane e, successivamente, ad intervalli mensili fino al sesto mese di trattamento. Nei pazienti di età superiore/uguale a 15 anni e negli adulti, i controlli degli esami clinici e di laboratorio devono essere eseguiti prima dell’inizio della terapia e ad intervalli mensili durante i primi sei mesi di trattamento. In generale dopo 12 mesi di trattamento senza risultati anomali, sono considerati sufficienti 2-3 controlli di follow-up ogni anno. I genitori devono essere informati sui possibili segni di danno epatico e/o pancreatico e devono essere avvertiti di comunicare immediatamente al medico curante la comparsa di sintomi clinici inusuali, indipendentemente dal prospetto sopra riportato. La terapia deve essere immediatamente interrotta se insorge uno dei seguenti sintomi: inspiegabile deterioramento delle condizioni generali, segni clinici di danno epatico e/o pancreatico, disturbi della coagulazione, incremento di 2 o 3 volte dei valori di SGPT o SGOT anche in assenza di segni clinici (è da prendere in considerazione l’induzione degli enzimi epatici da parte di farmaci concomitanti), moderato incremento (da 1 a 1,5 volte) di SGPT o di SGOT accompagnato da infezione febbrile acuta, marcata compromissione dei parametri della coagulazione, insorgenza di effetti indesiderati indipendenti dalla dose. Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato. Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivomotoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3). Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia con sintomi neurologici Se si sospetta un disturbo enzimatico nel ciclo dell’urea, devono essere effettuate delle analisi metaboliche prima che il trattamento con acido valproico abbia inizio, in accordo con il rischio d

iperammoniemia a seguito dell’acido valproico (vedere anche paragrafo 4.3 e 4.4 “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia” e “Grave danno epatico”). Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta o è richiesta l’interruzione del trattamento con Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm. Nel caso in cui l'acido valproico debba essere sospeso improvvisamente a causa di sintomi tossici, ciò dovrebbe essere fatto a seguito dell’assunzione di un'adeguata dose di un altro farmaco antiepilettico. Nausea Occorre notare, che dopo l’inizio della terapia con acido valproico, può verificarsi nausea innocua, talvolta associata a vomito e perdita di appetito, in genere reversibile spontaneamente o dopo la riduzione della dose. Pazienti a rischio di ipocarnitinemia La somministrazione di valproato può innescare la comparsa o il peggioramento di ipocarnitinemia che può provocare iperammoniemia (che può portare a encefalopatia iperammoniemica). Sono stati osservati altri sintomi come tossicità epatica, ipoglicemia ipochetotica, miopatia inclusa cardiomiopatia, rabdomiolisi, sindrome di Fanconi, principalmente in pazienti con fattori di rischio per ipocarnitinemia o ipocarnitinemia preesistente. I pazienti ad aumentato rischio di ipocarnitinemia sintomatica trattati con valproato includono pazienti con disordini metabolici, inclusi disturbi mitocondriali correlati alla carnitina (vedere anche paragrafo 4.4 “Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta” e “Disturbi del ciclo dell'urea e rischio di iperammoniemia”), compromissione dell'assunzione nutrizionale di carnitina, pazienti di età inferiore ai 10 anni, uso concomitante di medicinali coniugati con pivalato o di altri antiepliettici. I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di iperammoniemia come atassia, coscienza alterata, vomito. Si deve prendere in considerazione un supplemento di carnitina quando si osservano sintomi di ipocarnitinemia. I pazienti con deficit primitivo sistemico di carnitina e corretti per ipocarnitinemia possono essere trattati con valproato solo se in questi pazienti i benefici del trattamento con valproato superano i rischi e non vi è alcuna alternativa terapeutica. In questi pazienti il monitoraggio della carnitina deve essere implementato. Deficit di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggior rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato. In questi pazienti si deve prendere in considerazione un supplemento di carnitina. (Vedere anche i paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9.) Provocazione delle convulsioni L'acido valproico non promuove lo sviluppo di convulsioni tonico-cloniche o complesse parziali, il che è importante nei pazienti con convulsioni, sebbene le convulsioni astatico-miocloniche possano essere scatenate, anche se raramente. Peggioramento delle convulsioni Il passaggio a un farmaco antiepilettico può, in rari casi, causare il peggioramento delle convulsioni o far sì che il paziente abbia un nuovo tipo di convulsione. I pazienti devono essere informati di contattare immediatamente il loro medico se le convulsioni peggiorano (vedere paragrafo 4.8).

Reni L'uso di acido valproico può portare a reazioni false positive quando si utilizza il metodo usuale al nitroprussiato per la determinazione dei corpi chetonici nelle urine. Insufficienza renale e ipoproteinemia Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia deve essere tenuto in considerazione l’aumento dei livelli di acido valproico non legato alle proteine sieriche e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Lupus eritematoso L’acido valproico può, anche se raramente, indurre lupus eritematoso sistemico e causare riacutizzazioni nei casi di lupus eritematoso sistemico esistente. Pertanto nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, il beneficio di Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm deve essere valutato in relazione ai possibili rischi. Aumento di peso I pazienti devono essere informati di un possibile aumento di peso-corporeo (vedere paragrafo 4.8) e delle possibili misure per il controllo dello stesso. Poiché l’aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico, deve essere attentamente monitorato. Ormone tiroideo: In base alla concentrazione plasmatica, il valproato può spostare gli ormoni tiroidei dai siti di legame con le proteine plasmatiche ed aumentare il loro metabolismo; questo può portare ad una falsa diagnosi di ipotiroidismo. Suicidio/pensieri e comportamento suicidi Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati osservati idee e comportamento suicidi. Una meta-analisi relativa a studi clinici controllati verso placebo con farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un leggero aumento del rischio di idee e comportamento suicidi. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto, e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento di tale rischio con l’utilizzo di Acido valproico e sodio valproato ratiopharm. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per possibili segni di idee e comportamento suicidi, prendendo in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura di essi) devono essere avvertiti di informare subito il medico in caso di comparsa di segni di idee e comportamento suicidi. Reazioni avverse cutanee gravi ed angioedema In associazione al trattamento con valproato sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e angioedema. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di manifestazioni cutanee gravi e monitorati attentamente. Nel caso in cui si osservino segni di SCAR o angioedema, è necessaria una valutazion

tempestiva e il trattamento deve essere interrotto se viene confermata la diagnosi di SCAR o angioedema. Carbapenemi L'uso concomitante di acido valproico/valproato di sodio e carbapenemi non è raccomandato (vedi sezione 4.5). Lamotrigina La combinazione di lamotrigina e acido valproico aumenta il rischio di reazioni cutanee (gravi), specialmente nei bambini (vedere paragrafo 4.5). Alcool L'assunzione di alcool durante il trattamento con valproato non è raccomandata. Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato: Questo medicinale contiene 27,7 mg di sodio per compressa a rilascio prolungato, equivalente all'1,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto. Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato: Questo medicinale contiene 46,2 mg di sodio per compressa a rilascio prolungato, equivalente all' 2,3% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Se ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm viene assunto in combinazione con altri agenti anticonvulsivanti, possono verificarsi effetti additivi sulle concentrazioni sieriche dei principi attivi. L’acido valproico viene influenzato da: Antiepilettici Gli antiepilettici con effetti di induzione enzimatica, come il fenobarbitale, la fenitoina, il primidonee la carbamazepina, aumentano l’eliminazione dell’acido valproico e in tal modo ne riducono l’effetto. Questo deve essere tenuto in considerazione alla sospensione di questi induttori durante il trattamento con acido valproico poiché le concentrazioni plasmatiche dell'acido valproico possono aumentare nelle due settimane successive all'interruzione del trattamento con l'induttore. In caso di terapia combinata, le dosi devono essere regolate in base ai livelli ematici. I livelli dei metaboliti dell'acido valproico possono essere elevati quando usati contemporaneamente a fenitoina o fenobarbital. Pertanto, i pazienti trattati con questi due farmaci devono essere strettamente monitorati per segni e sintomi di iperammoniemia. La combinazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell'acido valproico dal 22% al 50%. Il felbamato causa un aumento dose-dipendente, lineare, pari al 18% della concentrazione sierica dell’acido valproico in forma libera. Il dosaggio dell'acido valproico deve essere monitorato.

Meflochina La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico ed ha anche il potenziale di provocare crisi convulsive. In caso di assunzione concomitante possono quindi verificarsi crisi epilettiche. Carbapenemi Sono stati riportati diminuzioni dei livelli ematici di acido valproico se somministrato in concomitanza con agenti carbapenem risultanti in una diminuzione del 60-100 % dei livelli di acido valproico in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere 4.4). Rifampicina La rifampicina può ridurre i livelli ematici dell'acido valproico, riducendone l'efficacia terapeutica. Un aggiustamento della dose di acido valproico può essere necessario se usato contemporaneamente alla rifampicina. Inibitori della proteasi Quando usati contemporaneamente, gli inibitori della proteasi come lopinavir e ritonavir riducono i livelli plasmatici del valproato. Colestiramina L'uso concomitante di colestiramina può portare a una riduzione dei livelli plasmatici del valproato. Prodotti contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni Gli estrogeni inducono le isoforme della UDP-glucuronosil transferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato. Questi possono aumentare la clearance del valproato, il che comporterebbe una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e possibilmente una ridotta efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.4). Considerare il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di valproato. Al contrario, il valproato non ha alcun effetto di induzione enzimatica; di conseguenza, il valproato non riduce l'efficacia degli agenti estro-progestinici nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Cimetidina, eritromicina e fluoxetina La concentrazione sierica di acido valproico può essere aumentata dall’assunzione contemporanea di cimetidina, eritromicina e fluoxetina. Tuttavia, sono stati riportati anche casi in cui l’assunzione concomitante della fluoxetina ha determinato una riduzione della concentrazione sierica dell’acido valproico. Anticoagulanti e acido acetilsalicilico L’assunzione concomitante di acido valproico e di anticoagulanti o di acido acetilsalicilico può aumentare la tendenza all’emorragia. L’acido acetilsalicilico riduce inoltre il legame dell’acido valproico con le proteine plasmatiche. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini. È raccomandato pertanto un regolare monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue quando i due farmaci sono usati congiuntamente.

Metamizolo La co-somministrazione di acido valproico con metamizolo, che è un induttore di enzimi metabolizzanti inclusi CYP2B6 e CYP3A4, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico con potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e acido valproico vengono somministrati contemporaneamente; la risposta clinica (controllo delle convulsioni o controllo dell'umore) e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato. Metotressato Alcuni casi clinici descrivono una diminuzione significativa dei livelli sierici di valproato, con insorgenza di crisi convulsive, dopo somministrazione di metotressato. I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo della crisi convulsiva o controllo dell'umore) e prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici di valproato, se necessario. L’acido valproico influenza: Barbiturici, neurolettici, inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO), antidepressivi e benzodiazepine In combinazione con barbiturici, neurolettici, IMAO, antidepressivi e benzodiazepine, l'acido valproico può potenziare l'effetto depressivo centrale di questi farmaci. I pazienti trattati con queste associazioni devono quindi essere tenuti sotto stretta sorveglianza e la dose deve essere opportunamente adattata. Fenobarbital L’aumento delle concentrazioni di fenobarbital dovute all’acido valproico (per inibizione del catabolismo epatico) sono di particolare importanza clinica, in quanto possono provocare profonda sedazione (soprattutto nei bambini). In tali casi, è necessario ridurre la dose di fenobarbital o di primidone (il primidone viene parzialmente metabolizzato in fenobarbital). Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio durante i primi 15 giorni di terapia combinata. Se necessario, vengono determinati i livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone L’acido valproico aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento della dose del primidone quando necessario. Fenitoina Nei pazienti già in terapia con fenitoina, la somministrazione aggiuntiva di acido valproico o un aumento della dose di quest’ultimo può causare un incremento della fenitoina in forma libera (concentrazione della frazione efficace non legata alle proteine) senza innalzare i livelli sierici di fenitoina totale. Ciò può aumentare il rischio di effetti indesiderati, in particolare danni cerebrali (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico. In caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Carbamazepina Durante terapia combinata con acido valproico e carbamazepina sono stati descritti sintomi che possono essere dovuti ad un potenziamento dell’effetto tossico della carbamazepina indott

dall’acido valproico. Il monitoraggio clinico è particolarmente indicato all’inizio della terapia combinata e la dose deve essere aggiustata in base alle necessità. Lamotrigina L’acido valproico inibisce il metabolismo della lamotrigina e aumenta l’emivita della lamotrigina di quasi 2 volte. Può quindi rendersi necessario un aggiustamento della dose. La combinazione di lamotrigina e acido valproico può aumentare il rischio di (gravi) reazioni cutanee, in particolare nei bambini. Sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni cutanee che si sono verificate durante le prime 6 settimane dall’inizio della terapia combinata. Tali reazioni si sono parzialmente attenuate dopo interruzione dell’assunzione del medicinale o dopo un appropriato trattamento. Si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, la dose dovrebbe essere aggiustata (ridurre la dose di lamotrigina). Zidovudina L’acido valproico può aumentare le concentrazioni sieriche di zidovudina e indurne quindi un aumento della tossicità di zidovudina. La riduzione della dose di zidovudina potrebbe essere necessaria. Felbamato L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato dal 16% al 21%. L'acido valproico può aumentare i livelli sierici di felbamato di circa il 50%. Litio In uno studio di interazione in vivo, non sono state osservate interazioni rilevanti tra litio e acido valproico. Quetiapina (substrato del CYP2C9) L'uso concomitante di valproato e quetiapina può aumentare l'incidenza di leucopenia. In uno studio di interazione in vivo, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra quetiapina e acido valproico. Bupropione (substrato del CYP2B6) Uno studio su 5 pazienti ha mostrato che l'AUC del metabolita attivo del bupropione è quasi raddoppiata quando il bupropione è stato somministrato insieme al valproato. In un paziente è stato osservato un aumento dei livelli di valproato di quasi il 30%. Olanzapina In uno studio retrospettivo sui bambini che assumevano acido valproico, olanzapina o entrambi i farmaci contemporaneamente, la combinazione sembra aumentare l'epatotossicità (vedere paragrafo 4.4). Il valproato ha ridotto le concentrazioni di olanzapina negli adulti (di circa il 50%), il che potrebbe essere associato a un ritorno della psicosi. Il meccanismo alla base di questa interazione rimane sconosciuto. Rufinamide L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiché in questa popolazione l’effetto è maggiore.

Propofol L'acido valproico può aumentare i livelli ematici di propofol non coniugato. Negli studi clinici, la necessità di propofol durante l'anestesia generale nei pazienti trattati con acido valproico è stata approssimativamente del 25-35% inferiore rispetto ai pazienti che non assumevano acido valproico. Quando somministrato insieme all'acido valproico, dovrebbe essere considerata una riduzione della dose di propofol. Nimodipina Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina può aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta. Medicinali coniugati con pivalato La somministrazione concomitante di valproato e medicinali coniugati con pivalato (come cefditor pivoxil, adefovir, dipivoxil, pivmecillinam e pivampicillina) dovrebbe essere evitata a causa dell'aumento del rischio di deplezione di carnitina (vedere paragrafo 4.4 “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia”). I pazienti per i quali non è possibile evitare la somministrazione concomitante dovrebbero essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipocarnitinemia. Diazepam Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, tuttavia, rimane invariata. Lorazepam In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%. Clonazepam Nei bambini, i livelli di fenitoina sierica possono aumentare in seguito alla co-soministrazione di clonazepam ed acido valproico. Codeina Il metabolismo e il legame proteico di altre sostanze attive, quali la codeina, sono influenzati. Corpi chetonici Poiché l’acido valproico viene parzialmente metabolizzato in corpi chetonici, nei pazienti diabetici con sospetta chetoacidosi deve essere considerata la possibilità di falsi positivi al test di eliminazione dei corpi chetonici. Altre interazioni Topiramato e acetazolamid

L'uso concomitante di acido valproico e topiramato o acetazolamide è stato associato a encefalopatia e/o iperammonemia. I pazienti che assumono entrambi i farmaci dovrebbero quindi essere strettamente monitorati per segni e sintomi di encefalopatia iperammonemica. Contraccettivi oraliL’efficacia dei contraccettivi orali (“pillola”) non è compromessa dall’acido valproico, in quanto quest’ultimo non ha effetto di induzione enzimatica. Rischio di danni al fegato Principi attivi potenzialmente epatotossici e alcol possono aumentare l’epatotossicità dell’acido valproico. L'uso concomitante di salicilati dovrebbe essere evitato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa del rischio di tossicità epatica (vedere paragrafo 4.4). L'uso concomitante di valproato e varie terapie anticonvulsivanti aumenta il rischio di danni al fegato, specialmente nei bambini piccoli (vedere paragrafo 4.4). L'uso concomitante con cannabidiolo aumenta l'incidenza dell'innalzamento degli enzimi transaminasi. Negli studi clinici, valori di ALAT superiori a 3 volte il limite superiore della norma sono stati riportati nel 19% dei pazienti, per pazienti di tutte le età trattati contemporaneamente con cannabidiolo a una dose di 10-25 mg/kg e valproato. Quando il valproato viene utilizzato in concomitanza con altri anticonvulsivanti, incluso il cannabidiolo, che possono essere epatotossici, il fegato dovrebbe essere monitorato se applicabile e dovrebbe essere considerata una riduzione della dose o la sospensione del trattamento in caso di anomalie significative dei parametri epatici (vedere paragrafo 4.4). Clonazepam In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di assenza assenze epilettiche. Sertralina e risperidone In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia. Antagonisti della vitamina K Quando si utilizza un antagonista della vitamina K contemporaneamente, il tempo di protrombina dovrebbe essere strettamente monitorato (effetto potenziato). L'acido valproico può anche potenziare l'azione dell'acido acetilsalicilico. Agenti fortemente legati alle proteine Quando il valproato e gli agenti fortemente legati alle proteine (come l'aspirina) vengono utilizzati contemporaneamente, i livelli sierici di valproato non legato possono aumentare. Clozapina Il trattamento concomitante di valproato e clozapina può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. Se è necessario l'uso concomitante di valproato con clozapina, è richiesto un attento monitoraggio per entrambi gli eventi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza e donne in età fertil

Trattamento dell’epilessia • Il valproato è controindicato durante la gravidanza, a meno che non vi sia un trattamento alternativo adeguato • Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Trattamento del disturbo bipolare • Il valproato è controindicato durante la gravidanza • Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo da esposizione in utero Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato Nelle pazienti di sesso femminile, sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori e disturbi dello sviluppo neurologico sia in monoterapia che in politerapia con valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato. È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nelle specie animali che negli umani (vedere paragrafo 5.2). Negli animali sono stati dimostrati effetti teratogeni su topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3) Malformazioni congenite da esposizione in utero I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il rischio di malformazioni congenite maggiori nei bambini dopo esposizione in utero alla politerapia con valproato è superiore a quello della politerapia con farmaci antiepilettici che non include il valproato. Questo rischio è dose-dipendente nella monoterapia con valproato, e i dati disponibili suggeriscono che è dose-dipendente nella politerapia con valproato. Tuttavia non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo. L’esposizione nell’utero a valproato può anche provocare danni all'udito o sordità a causa di malformazioni dell'orecchio e / o del naso (effetto secondario) e / o tossicità diretta sulla funzione uditiva. I casi descrivono sia la sordità unilaterale che bilaterale o danni all'udito. I risultati non sono stati riportati per tutti i casi. La maggior parte dei casi di cui vi sono risultati noti non ha mostrato segni di recupero della funzione uditiva.

L'esposizione in utero al valproato può provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista. Disturbi del neurosviluppo da esposizione in utero I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose quando il valproato viene somministrato in monoterapia, ma in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Quando il valproato viene somministrato in politerapia con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza, i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole sono anche significativamente aumentati rispetto a quelli nei bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa. Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD). Bambine e donne in età fertile (vedere sopra e il paragrafo 4.4) Se una donna pianifica una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione.

Donne in gravidanza Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di: - utilizzare la dose minima efficace e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L’utilizzo di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare picchi elevati di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato. Rischi per il neonato - Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione. - Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza. - Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. - Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza. Pazienti di sesso maschile e potenziale rischio di disturbi del neurosviluppo in bambini di padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in 3 paesi del Nord Europa suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD, neuro developmental disorders) nei bambini (da 0 a 11 anni) nati da uomini trattati con valproato in monoterapia nei 3 mes

precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam in monoterapia, con un rapporto di rischio (HR, hazard ratio) aggiustato aggregato di 1,50 (IC al 95%: 1,09-2,07). Il rischio cumulativo aggiustato di NDD variava tra 4,0% e 5,6% nel gruppo valproato rispetto a tra 2,3% e 3,2% nel gruppo composito lamotrigina/levetiracetam. Lo studio non era sufficientemente ampio per indagare le correlazioni con specifici sottotipi di NDD e i limiti dello studio includevano elementi potenziali di confondimento per indicazione e per le differenze nel tempo di follow-up tra i gruppi di esposizione. Il tempo medio di follow-up dei bambini nel gruppo valproato variava tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni per i bambini nel gruppo lamotrigina/levetiracetam. In generale un aumento del rischio di NDD nei bambini nati da padri trattati con il valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento è possibile, tuttavia il ruolo causale del valproato non è confermato. Inoltre, lo studio non ha valutato il rischio di NDD nei bambini nati da uomini che avevano interrotto il trattamento con valproato per più di 3 mesi prima del concepimento (cioè consentendo una nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato). Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio e discutere della necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l’utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia. I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento più appropriato per il paziente. Per i pazienti maschi che stanno pianificando di concepire un bambino, si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche più adeguate. Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso. Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare, se appropriato. Allattamento Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8). Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

All’inizio del trattamento, se ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm viene assunto in dosi maggiori o in associazione con principi attivi ad azione centrale, possono verificarsi effetti sul sistema nervoso centrale, per esempio sonnolenza e confusione, che possono alterare i riflessi i

modo tale che la capacità di guidare un veicolo, usare macchinari o svolgere attività associate a rischio di caduta o incidente sia compromessa indipendentemente dalla malattia di base. Questo effetto è più pronunciato dalla contemporanea assunzione di alcol.

4.8 Effetti indesiderati

Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1000 Molto raro ≤10.000 Non nota La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) Raro: Sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Anemia, trombocitopenia (il rischio di ciò è correlato alla dose e si verifica relativamente più frequentemente nelle donne e negli anziani) o leucopenia. Non comune: pancitopenia Raro: Ridotta concentrazione di fibrinogeno; nella maggior parte dei casi senza sintomi clinici ed in particolare con alte dosi (il sodio valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell’aggregazione piastrinica). Deficit del fattore VIII, insufficienza del midollo osseo incluse aplasia eritrocitica e agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi. Molto raro: La compromissione della funzionalità del midollo osseo può portare a linfopenia, neutropenia, pancitopenia o anemia. Non Nota: Tempo di sanguinamento prolungato, linfocitosi.* *come conseguenza di una ridotta concentrazione di fibrinogeno, disturbi dell’aggregazione piastrinica e/o trombocitopatia dovuta a carenza del fattore VIII/fattore di Von Willebrand (vedere paragrafo 4.4) Disturbi del sistema immunitario Comune: Ipersensibilità. Raro: Lupus eritematoso generalizzato Patologie endocrine Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni). Raro: ipotiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Iperammoniemia isolata e moderata, senza modificazioni dei parametri di funzionalità epatica, che non richiede l’interruzione della terapia. Sono stati riportati inoltre casi di iperammoniemia accompagnati da sintomi neurologici. In questi casi sono necessari ulteriori accertamenti (vedere anche paragrafo 4.3 e 4.4).

Comune: Iponatriemia, aumento o perdita di peso dipendenti dalla dose, aumento* o perdita dell’appetito. Raro: Obesità Non nota: Ipocarnitinemia (vedi sezioni 4.3 e 4.4). *Il peso dovrebbe essere monitorato attentamente poiché è un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico condotto su 75 bambini, è stata osservata una riduzione dell’attività della biotinidasi durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Sono stati riportati anche deficit di biotina. Disturbi psichiatrici Comune: Confusione, aggressività*, agitazione*, disturbo dell'attenzione*, allucinazioni. Non comune: Irritabilità. Raro: Comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, disabilità di apprendimento.* *principalmente nei bambini Patologie del sistema nervoso Molto comune: Tremore Comune: Sonnolenza dipendente dalla dose, disturbi extrapiramidali che potrebbero non essere reversibili, convulsioni (vedere paragrafo 4.4), sonnolenza, stupore*, compromissione della memoria, mal di testa, nistagmo, parestesie. Affaticamento e sonnolenza, apatia e atassia sono stati comunemente osservati durante il trattamento combinato con altri antiepilettici. Non comune: Letargia*, coma*, encefalopatia*, esacerbazione delle convulsioni, parkinsonismo reversibile, parestesia, cefalea, spasticità, atassia, soprattutto all’inizio del trattamento. È stata osservata encefalopatia poco dopo l’assunzione di medicinali contenenti acido valproico. La patogenesi non è stata stabilita e l’encefalopatia è reversibile con la sospensione del medicinale. In alcuni casi sono stati osservati, elevati livelli di ammoniaca e, in terapie di associazione con fenobarbitale, è stato descritto un aumento dei livelli di fenobarbitale. Raro: demenza associata ad atrofia cerebrale, reversibile dopo l'interruzione del farmaco, compromissione cognitiva, soprattutto con alte dosi o in caso di terapia combinata con altri antiepilettici, sono state descritte encefalopatia cronica con sintomi neurologici e disturbi della funzione corticale superiore. La patogenesi di tali disturbi non è stata stabilita con precisione. Non nota: Apatia (in combinazione con altri farmaci antiepilettici), sedazione. * Talvolta culminando nel coma, parzialmente associato a un aumento della frequenza delle convulsioni. I sintomi si sono attenuati dopo la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco. La maggior parte di tali casi si è verificata durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o in seguito a un rapido aumento della dose. Nella terapia a lungo termine con acido valproico in combinazione con altri antiepilettici, in particolare fenitoina, possono manifestarsi segni di danno cerebrale (encefalopatia): aumento degli attacchi epilettici, mancanza di stimoli, stupore, debolezza muscolare (ipotonia muscolare), disturbi motori (discinesia di tipo corea) e alterazioni gravi e generalizzate dell’EEG.

Disturbi oculari Raro: Diplopia. Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune: È stata riportata perdita dell’udito reversibile o irreversibile, ma non è stata definita una relazione di causalità con medicinali contenenti acido valproico. È stato osservato tinnito. Patologie vascolari Comune: Emorragia Non comune: Vasculite cutanea. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Versamento pleurico (eosinofilo). Patologie gastrointestinali Molto comuni: Nausea* Comune: Dolore addominale superiore, diarrea*, vomito*, malattia gengivale (principalmente iperplasia gengivale), stomatite. Non comune: Pancreatite (talvolta fatale, vedere paragrafo 4.4), ipersalivazione. Non nota: Disturbi gastrointestinali*, costipazione. *Questi sono generalmente transitori e si verificano all'inizio del trattamento. Patologie epatobiliari Comune: Si può verificare disfunzione epatica grave (talvolta fatale) non dipendente dalla dose. Nei bambini, in particolar modo in quelli trattati con terapie combinate con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico è notevolmente più elevato (vedere paragrafo 4.4) Raro: Porfiria. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Alopeciapatologie di unghie e letto ungeale. Non comune: Angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (incluso cambio di consistenza, cambiamenti di colore, crescita anomala dei capelli). Raro: Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme. Molto raro: Sindrome di Lyell. Non nota: Iperpigmentazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sono stati segnalati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con acido valproico. Il meccanismo attraverso il quale l’acido valproico influenza il metabolismo osseo non è stato ancora identificato. Raro: Rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali e urinarie Comune: Incontinenza urinaria.

Non comune: Insufficienza renale. Raro: Enuresi, nefrite tubulo interstiziale, Sindrome di Fanconi reversibile (acidosi metabolica, fosfaturia, amminoaciduria, glicosuria), ma il meccanismo d’insorgenza non è ancora stato chiarito. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune: Mestruazioni irregolari,dismenorrea. Non comune: Amenorrea. Raro:Infertilità maschile (vedere paragrafo 4.6), elevati livelli di testosterone e ovaio policistico. Molto raro: Ginecomastia. Patologie congenite, familiari e genetiche Non nota: Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Ipotermia, reversibile con l’interruzione del trattamento con acido valproico, edema periferico. Indagini Raro: Diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), test di coagulazione anormali (come il prolungamento del tempo di protrombina (vedere paragrafo 4.4), prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR aumentato) (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza del valproato nella popolazione pediatrica è paragonabile a quello degli adulti, ma alcune reazioni avverse da farmaco sono più gravi o osservate principalmente nella popolazione pediatrica. Vi è un particolare rischio di grave danno al fegato nei neonati e nei bambini piccoli, specialmente in quelli di età inferiore ai 3 anni. I bambini piccoli sono anche a particolare rischio di pancreatiti. Questi rischi diminuiscono con l’avanzare dell’età (vedere paragrafo 4.4). Disturbi psichiatrici come l’aggressività, l’agitazione, il disturbo dell’attenzione, il comportamento anomalo, l’iperattività psicomotoria e il disturbo dell’apprendimento sono principalmente osservati nella popolazione pediatrica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In tutti i casi in cui si stia valutando un’intossicazione, deve essere considerata la possibilità di una intossicazione multipla, per esempio per assunzione di diversi medicinali con intento suicida. A livelli sierici terapeutici (50-100 g/ml) l’acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. Molto raramente, in adulti e bambini si sono verificate intossicazioni acute da acido valproico a livelli sierici sopra i 100 g/ml.

Nella letteratura scientifica sono riportati isolati casi di sovradosaggio acuto e cronico con esito fatale. Sintomi di sovradosaggio: L’intossicazione è caratterizzata da confusione, sedazione, talvolta fino al coma, debolezza muscolare, iporeflessia e areflessia, collasso circolatorio/shock. Sono stati riportati casi isolati di ipotensione, miosi, disturbi cardiovascolari e respiratori, edema cerebrale, acidosi metabolica e ipernatriemia. Sia negli adulti che nei bambini livelli sierici elevati hanno causato disturbi neurologici anomali, come un’aumentata tendenza agli attacchi epilettici e alterazioni comportamentali. I sintomi possono essere variabili e sono stati riportati casi in presenza di livelli plasmatici molto elevati. In alcuni casi, un sovradosaggio massiccio è stato fatale. Il sodio nelle formulazioni di valproato può portare a ipernatriemia in caso di sovradosaggio. Trattamento del sovradosaggio: Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento clinico del sovradosaggio si deve perciò limitare a misure generali volte all’eliminazione della tossina e al supporto delle funzioni vitali. Se possibile, entro 30 minuti dall’assunzione, deve essere indotto il vomito, eseguita una lavanda gastrica o somministrato carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se intrapresa entro 10-12 ore dal sovradosaggio. È indispensabile un monitoraggio presso un’unità di terapia intensiva. L’emodialisi e la diuresi forzata possono essere efficaci. Meno efficace è invece la dialisi peritoneale. L'emoperfusione può essere applicata. Non vi è sufficiente esperienza per consentire una valutazione dell’efficacia di una perfusione ematica di carbone attivo o di una completa sostituzione e trasfusione del plasma. È quindi raccomandata una terapia medica intensiva con il monitoraggio dei livelli sierici ma senza alcuna procedura specifica di disintossicazione, soprattutto nei bambini. In un caso si è dimostrata efficace la somministrazione di naloxone per via endovenosa per diminuire l’offuscamento della coscienza. È necessario prestare attenzione per evitare l'aspirazione; in certi casi, può essere necessaria l'intubazione e il lavaggio bronchiale. In casi di sovradosaggio di valproato che porta a iperammonemia, la carnitina può essere somministrata per via endovenosa per tentare di normalizzare i livelli di ammoniaca.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Antiepilettici, derivati degli acidi grassi Codice ATC: N03AG01 L’acido valproico è un agente antiepilettico che non ha similitudini strutturali con altri principi attivi anticonvulsivanti. Il più probabile meccanismo d’azione dell’acido valproico è il potenziamento dell’inibizione GABA-mediata attraverso un effetto presinaptico sul metabolismo del GABA e/o un effetto diretto postsinaptico sui canali ionici della membrana neuronale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’acido valproico è molto poco solubile in acqua (1:800), il sale sodico è molto solubile in acqua (1:0,4). - Assorbimento: Dopo somministrazione orale l’acido valproico ed il suo sale sodico sono assorbiti nel tratto gastrointestinale rapidamente e quasi completamente. - Livelli sierici, legame con le proteine plasmatiche, distribuzione Il tempo delle concentrazioni sieriche di picco dipende dalla formulazione galenica: Acido valproico e valproato di sodio ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato: In uno studio per dose singola dopo un pasto ad alto contenuto di grassi la concentrazione sierica massima è stata ottenuta circa 5-12 ore dopo l’assunzione di una compressa a rilascio prolungato. Dopo una dose di 300 mg di sodio valproato sono state ottenute concentrazioni sieriche massime di 10-29 g/ml. Acido valproico e valproato di sodio ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato: In uno studio per dose singola dopo un pasto ad alto contenuto di grassi la concentrazione sierica massima è stata ottenuta circa 4-24 ore dopo l’assunzione di una compressa a rilascio prolungato. Dopo una dose di 500 mg di sodio valproato sono state ottenute concentrazioni sieriche massime di 17-42 g/ml. C’è una correlazione pressoché lineare tra la dose delle compresse a rilascio prolungato e la concentrazione sierica. L’intervallo terapeutico medio della concentrazione sierica è compreso tra 50 e 100 g/ml. Gli effetti indesiderati, compresa l’intossicazione, sono più probabili sopra i 100 g/ml. In genere i livelli allo stato stazionario vengono raggiunti entro 3-5 giorni (5 volte l’emivita). Nel liquido cerebrospinale le concentrazioni di acido valproico corrispondono alla frazione libera di acido valproico nel plasma. Il volume di distribuzione dipende dall’età ed è in genere pari a 0,13 – 0,23 l/kg; nei pazienti più giovani è di 0,13 – 0,19 l/kg. L’acido valproico è legato alle proteine plasmatiche per il 90-95%, prevalentemente all’albumina. Il legame proteico si riduce a dosi più alte. Il legame con le proteine plasmatiche è più basso nei pazienti anziani ed in quelli con disfunzioni epatiche o renali. In uno studio, sono stati osservati valori più elevati di sostanza attiva libera (dall’8,5% ad oltre il 20%) in pazienti con funzionalità renale significativamente ridotta. La concentrazione totale di acido valproico, costituita dalla frazione libera e da quella legata alle proteine, può rimanere ampiamente immodificata in presenza di ipoproteinemia, ma può anche essere ridotta a causa di un aumentato metabolismo della frazione libera.

Trasferimento placentare (vedere paragrafo 4.6) Il valproato attraversa la barriera placentare nelle specie animali e nell'uomo. - Nelle specie animali, il valproato attraversa la placenta, in misura simile a quella nell'uomo. - Diverse pubblicazioni hanno valutato nell’uomo la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati al momento del parto. La concentrazione sierica di valproato nel cordone ombelicale, che rappresenta quella nei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri. - Biotrasformazione, eliminazione La biotrasformazione prevede la glucuronidazione e la (beta), ω (omega) e ω 1 (omega-1) ossidazione. Approssimativamente il 20% della dose somministrata si recupera come estere dell’acido glucuronico nelle urine dopo escrezione renale. Esistono più di 20 metaboliti e fra questi quelli risultanti dall’omega ossidazione sono ritenuti epatotossici. Meno del 5% della dose di acido valproico si ritrova nelle urine in forma immodificata. Il metabolita principale è l’acido 3-cheto-valproico, che è presente nelle urine in una percentuale compresa fra il 3 ed il 60%. Questo metabolita ha effetti anticonvulsivanti nel topo, ma questi effetti non sono stati confermati nell’uomo. - Clearance ed emivita plasmatica In uno studio la clearance plasmatica è stata di 12,7 mL/min in pazienti affetti da epilessia. In volontari sani è pari a 5-10 ml/min ed aumenta con l’assunzione di antiepilettici con attività di induzione enzimatica. In monoterapia, l’emivita media nel plasma è di 12-16 ore e rimane costante nella terapia a lungo termine. In associazione con altri farmaci (per esempio il primidone, la fenitoina, il fenobarbitale e la carbamazepina) l’emivita si riduce a 4-9 ore, a seconda dell’induzione enzimatica. I bambini e gli adolescenti di età superiore ai 10 anni presentano clearances del valproato simili a quelle riportate negli adulti. Nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 10 anni, la clearance sistemica del valproato varia con l’età. Nei neonati e nei bambini fino ai 2 mesi di età, la clearance del valproato è ridotta rispetto a quella degli adulti, con il valore minimo osservato appena dopo la nascita. In una revisione della letteratura scientifica, l’emivita del valproato nei neonati sotto i 2 mesi ha mostrato una notevole variabilità con valori da 1 a 67 ore. Nei bambini tra i 2 e i 10 anni di età, la clearance del valproato è superiore del 50% rispetto agli adulti. Nei pazienti con epatopatia, l’emivita è più lunga. In casi di sovradosaggio sono stati riportati valori di emivita fino a 30 ore. Durante la gravidanza, in particolare nel terzo trimestre, si verifica un aumento del volume di distribuzione e un corrispondente incremento della clearance epatica e renale, con possibile riduzione della concentrazione sierica a dose costante. Si deve inoltre considerare che il legame con le proteine plasmatiche può modificarsi durante la gravidanza e la frazione libera (terapeuticamente attiva) di acido valproico può aumentare. - Escrezione nel latte matern

L’acido valproico attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Allo stato stazionario, la concentrazione nel latte materno è circa il 10% di quella sierica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Durante gli studi di tossicità cronica, ad alte dosi (250 mg/kg nel ratto; 90 mg/kg nel cane) sono stati riscontrati atrofia testicolare, degenerazione del dotto deferente ed insufficiente spermatogenesi, nonché alterazioni dei polmoni e della prostata. In studi di tossicità a dosi ripetute, sono state riportate degenerazione/atrofia testicolare o anomalie della spermatogenesi e diminuzione del peso dei testicoli in ratti e cani adulti dopo somministrazione orale a dosi rispettivamente di 1250 mg/kg/die e 150 mg/kg/die. Nei giovani ratti è stata osservata una diminuzione del peso dei testicoli solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (da 240 mg/kg/die per via intraperitoneale o endovenosa) e senza alterazioni istopatologiche associate. A dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/die) non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili. Sulla base di questi dati, i giovani animali non sono stati considerati più suscettibili agli effetti testicolari rispetto agli adulti. Non è nota la rilevanza degli effetti testicolari nella popolazione pediatrica. In uno studio sulla fertilità nei ratti, il valproato a dosi fino a 350 mg/kg/die non ha alterato la capacità riproduttiva maschile. Tuttavia, l'infertilità maschile è stata identificata come un effetto indesiderato nell'uomo (vedere paragrafi 4.6 e 4.8). I test di mutagenicità, effettuati sui batteri, sul ratto e sul topo sono risultati negativi. Sono stati condotti studi a lungo termine nel ratto e nel topo. A dosi molto elevate è stato osservato un aumento dell’incidenza di fibrosarcomi sottocutanei nei ratti maschi. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che l’acido valproico è teratogeno. Studi sugli animali mostrano che l'esposizione in utero al valproato provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo nei ratti e nei topi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Ipromellosa 4000 mPa∙s Ipromellosa 15000 mPa∙s Acesulfame potassico Silice colloidale idrata Rivestimento della compressa Sodio laurilsolfato Dibutile sebacato Butile metacrilato copolimero basico Magnesio stearato Titanio diossido

6.2 Incompatibilità

Non pertinent

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale e mantenere in luogo asciutto per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale è igroscopico. Le compresse a rilascio prolungato non devono essere rimosse dal loro foglio se non immediatamente prima della somministrazione. Il blister non deve essere tagliato.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato Blister formato da un doppio foglio di alluminio rivestito. 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200, 200 (2x100 multipack), 500 (10x50, confezione ad uso ospedaliero) compresse a rilascio prolungato. Acido valproico e Sodio Valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato Blister formato da un doppio foglio di alluminio rivestito. 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 200 (2x100 multipack), 500 (10x50, confezione ad uso ospedaliero) compresse a rilascio prolungato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH – Graf-Arco Strasse, 3 – 89079 Ulm (Germania)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

300 mg compresse a rilascio prolungato 20 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839014 300 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839026 300 mg compresse a rilascio prolungato 50 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839038 300 mg compresse a rilascio prolungato 60 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839040 300 mg compresse a rilascio prolungato 90 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839053 300 mg compresse a rilascio prolungato 100 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839065 300 mg compresse a rilascio prolungato 200 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839077 300 mg compresse a rilascio prolungato 500 (50x10) compresse in blister AL/AL conf. ospedaliera 300 mg compresse a rilascio prolungato 200 (2x100) compresse in blister AL/AL AIC n. 037839204 500 mg compresse a rilascio prolungato 20 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839091 500 mg compresse a rilascio prolungato 28 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839103

500 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839115 500 mg compresse a rilascio prolungato 50 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839127 500 mg compresse a rilascio prolungato 56 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839139 500 mg compresse a rilascio prolungato 60 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839141 500 mg compresse a rilascio prolungato 90 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839154 500 mg compresse a rilascio prolungato 100 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839166 500 mg compresse a rilascio prolungato 120 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839178 500 mg compresse a rilascio prolungato 200 compresse in blister AL/AL AIC n. 037839180 500 mg compresse a rilascio prolungato 500 (50x10) compresse in blister AL/AL conf. ospedaliera 500 mg compresse a rilascio prolungato 200 (2x100) compresse in blister AL/AL AIC n. 037839216

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione 03 aprile 2008 Data del rinnovo più recente: 09 gennaio 2012

10. Data di revisione del testo