SODIO VALPROATO AUROBINDO ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Sodio Valproato Aurobindo Italia 200 mg/ml soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione orale contiene 200 mg di sodio valproato. Eccipiente(i) con effetti noti Sodio – 28,154 mg/ml (1,224 mmol) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. Liquido limpido, incolore e senza sapore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’epilessia generalizzata o parziale: - Epilessia generalizzata primaria: attacchi convulsivi (di tipo clonico, tonico, tonico-clonico, mioclonico) e non convulsivi o assenze; - Epilessia parziale: convulsioni semplici o complesse; - Convulsioni generalizzate secondarie. Trattamento di attacchi convulsivi di tipo misto ed epilessia generalizzata idiopatica e/o sintomatica (West e Lennox-Gastaut). Trattamento di episodi maniacali correlati al disturbo bipolare negli adulti, quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio maniacale può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Sodio Valproato Aurobindo Italia deve essere somministrato a discrezione del medico.

La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all’età ed al peso corporeo; tuttavia, si devono tenere in considerazione anche le variazioni significative della sensibilità individuale al valproato. Non è stata stabilita una buona correlazione tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l’effetto terapeutico. La posologia ottimale deve essere essenzialmente determinata sulla base della risposta clinica. La determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche di acido valproico generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/litro (300-700 micromoli/litro). Trattamento dell’epilessia Inizio del trattamento con Sodio Valproato Aurobindo Italia (uso orale): - In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa. - In pazienti già in trattamento con altri farmaci antiepilettici, Sodio Valproato Aurobindo Italia deve essere aumentato gradualmente fino a raggiungere la posologia ottimale in circa 2 settimane, e gli altri trattamenti devono essere progressivamente ridotti fino alla loro completa interruzione. Quando il paziente necessita dell’associazione con altri anticonvulsivanti, questi devono essere ridotti lentamente (vedere paragrafo 4.5). Posologia La posologia giornaliera iniziale è di 10-15 mg/kg, quindi le dosi vanno gradualmente aumentate fino a raggiungere il dosaggio ottimale (vedere paragrafo 4.2 “Inizio del trattamento con Sodio Valproato Aurobindo Italia (uso orale)”). Questa è generalmente compresa tra 20-30 mg/kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, la dose può essere aumentata ulteriormente; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/kg (vedere paragrafo 4.4). - Negli adulti, la posologia usuale è compresa tra 20-30 mg/kg al giorno. - Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici siano modificati, tali modifiche non sono considerate significanti dal punto di vista clinico; pertanto, la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Popolazione pediatrica Nei bambini, la posologia usuale è di circa 30 mg/kg al giorno. Nel trattamento dell’epilessia: tra tutte le forme farmaceutiche orali disponibili, quelle più appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono lo sciroppo, la soluzione orale e il granulato. Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici siano modificati, tali modifiche non sono considerate significanti dal punto di vista clinico; pertanto, la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Trattamento degli episodi maniacali correlati al disturbo bipolare Adulti Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato su base individuale dal medico curante.

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli sudi clinici, una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch’essa un profilo di sicurezza accettabile. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente. La dose giornaliera media solitamente varia tra 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che assumono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace. Popolazione pediatrica L’efficacia di Sodio Valproato Aurobindo Italia nei bambini di età inferiore ai 18 anni nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non è stata stabilita. Per quanto riguarda le informazioni sulla sicurezza nei bambini, vedere il paragrafo 4.8. Bambine e donne in età fertile Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Il valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6). Uomini Si raccomanda che il trattamento con Sodio Valproato Aurobindo Italia venga avviato e supervisionato da uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o del disturbo bipolare (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Pazienti con insufficienza renale Può essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o aumentare il dosaggio nei pazienti in emodialisi. Sodio valproato/acido valproico è dializzabile (vedere paragrafo 4.9). Il dosaggio deve essere modificato in base al monitoraggio clinico del paziente (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso orale. La soluzione può essere somministrata in due dosi giornaliere. Nella confezione è inclusa una siringa graduata da 2 ml, con segni di graduazione stampati da 0,5 ml a 2 ml (da 50 mg a 400 mg) con intervalli di 0,125 ml. La dose prescritta deve essere somministrata preferibilmente durante o dopo i pasti. La soluzione deve essere diluita in acqua non gassata, con o senza zucchero. Dopo ogni utilizzo, chiudere bene il flacone.

4.3 Controindicazioni

Sodio Valproato Aurobindo Italia è controindicato nelle seguenti situazioni:

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - epatite acuta o cronica; - anamnesi personale o familiare di grave epatite, soprattutto indotta da farmaci; - porfiria epatica; - pazienti con disturbi del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4); - epatopatia precedente o attuale e/o grave disfunzione epatica o pancreatica in corso; - disturbi del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata; - il valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere paragrafo 4.4); - pazienti con deficit primitivo sistemico di carnitina non corretto (vedere paragrafo 4.4 “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia”). Trattamento dell’epilessia - in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare - in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Grave danno epatico: - Condizioni di insorgenza: Molto raramente sono stati riportati casi di danno epatico, inclusa insufficienza epatica che talvolta si è rivelata fatale. I pazienti più a rischio, soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni di età con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e/o disturbi metabolici congeniti, inclusi disturbi mitocondriali come carenza di carnitina, disturbi del ciclo dell’urea, mutazioni di POLG (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) o malattia degenerativa. Dopo il compimento dei 3 anni di età, l’incidenza di insorgenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l’età. Nella maggior parte dei casi, il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia. - Sintomatologia: La diagnosi precoce si basa, prima di tutto, sui sintomi clinici. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4), devono essere prese in considerazione le seguenti manifestazioni, che possono precedere l’ittero: - da un lato, sintomi non specifici e generalmente ad insorgenza improvvisa, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale; - dall’altro, la ricomparsa degli attacchi epilettici. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopracitati. Le investigazioni, incluso l’esame clinico e la valutazione biologica della funzionalità epatica, devono essere intraprese immediatamente.

- Rilevazione: La funzionalità epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi sei mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di un tempo di protrombina anormalmente basso, soprattutto se associato ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione, aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi), richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i derivati del salicilato, poiché metabolizzati per la stessa via. Pancreatite: Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi, che possono avere esito fatale. I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio; questo rischio diminuisce con l’aumentare dell’età. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici e terapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso. Ideazione e comportamento suicidario: Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo con farmaci antiepilettici ha, inoltre, evidenziato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con sodio valproato/acido valproico. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidario, ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvisati di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidario. Carbapenemi: L’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato ed antibiotici carbapenemi non è consigliato (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con patologia mitocondriale nota o sospetta: Il valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato. Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivomotoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3). Peggioramento delle convulsioni: Come con altri farmaci antiepilettici, assumendo valproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile, nella frequenza e nella gravità delle convulsioni (compreso lo status epilepticus) o manifestare l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle convulsioni, devono consultare immediatamente il proprio medico (vedere paragrafo 4.8).

Test di funzionalità epatica: Prima dell’inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3) e poi monitorati periodicamente durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4). In caso di modifiche dei medicinali concomitanti (aumento o aggiunta di dosi) che notoriamente hanno un impatto sul fegato, è necessario riavviare il monitoraggio epatico in modo appropriato (vedere anche paragrafo 4.5 sul rischio di danno epatico con salicilati, altri anticonvulsivanti e cannabidiolo). Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici, si possono notare aumenti isolati e transitori delle transaminasi epatiche, in particolare all’inizio del trattamento. In questo caso, si raccomandano indagini biologiche più approfondite (particolarmente il tempo di protrombina); si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell’inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi spontanei o sanguinamenti (vedere paragrafo 4.8). Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l’uso di sodio valproato, il suo potenziale beneficio deve essere valutato rispetto al potenziale rischio nei pazienti con lupus eritematoso sistemico. Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento devono essere eseguite indagini metaboliche a causa del rischio di iperammoniemia con valproato (vedere paragrafo 4.3 e 4.4 “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia” e “Grave danno epatico”). Pazienti a rischio di ipocarnitinemia La somministrazione di valproato può innescare l’insorgenza o il peggioramento dell’ipocarnitinemia che può sfociare in iperammoniemia (che può portare all’encefalopatia iperammoniemica). Sono stati osservati altri sintomi come tossicità epatica, ipoglicemia ipocetotica, miopatia, compresa la cardiomiopatia, rabdomiolisi, sindrome di Fanconi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per l’ipocarnitinemia o ipocarnitinemia preesistente. I pazienti a maggior rischio di ipocarnitinemia sintomatica in caso di trattamento con valproato includono pazienti con disturbi metabolici, compresi i disturbi mitocondriali correlati alla carnitina (vedere anche paragrafo 4.4 Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta e disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia), alterazione dell’apporto nutrizionale di carnitina, pazienti di età inferiore a 10 anni, uso concomitante di medicinali coniugati con pivalato o di altri antiepilettici. È necessario avvertire i pazienti di riferire immediatamente qualsiasi segno di iperammoniemia come atassia, alterazione dello stato di coscienza, vomito. L’integrazione di carnitina deve essere presa in considerazione quando si osservano sintomi di ipocarnitinemia. I pazienti con carenza primaria sistemica di carnitina e correzione dell’ipocarnitinemia possono essere trattati con valproato solo se i benefici del trattamento con valproato superano i rischi in questi pazienti e se non esistono alternative terapeutiche. In questi pazienti deve essere attuato il monitoraggio della carnitina. È necessario avvertire i pazienti con una carenza di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II del maggior rischio di rabdomiolisi in caso di assunzione di valproato. In questi pazienti deve essere presa in considerazione l’integrazione di carnitina. Vedere anche i paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9. Aumento di pes

I pazienti devono essere avvisati del rischio di aumento di peso all’inizio della terapia; devono essere adottate strategie appropriate per minimizzare questo rischio (vedere paragrafo 4.8). Alcol L’assunzione di alcol non è raccomandata durante il trattamento con valproato. Reazioni avverse cutanee gravi ed angioedema In associazione al trattamento con valproato sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e angioedema. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di manifestazioni cutanee gravi e monitorati attentamente. Nel caso in cui si osservino segni di SCAR o angioedema, è necessaria una valutazione tempestiva e il trattamento deve essere interrotto se viene confermata la diagnosi di SCAR o angioedema. Popolazione pediatrica Si raccomanda la monoterapia quando si prescrive sodio valproato a bambini di età inferiore ai 3 anni di età. Prima dell’inizio del trattamento, il beneficio potenziale di sodio valproato deve essere valutato in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4 “Grave danno epatico” e anche il paragrafo 4.5). L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età, per il rischio di epatotossicità (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale, può essere necessario diminuire la posologia. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2). Si raccomandano esami del sangue (conta delle cellule del sangue, inclusa conta piastrinica, tempo di sanguinamento e test di coagulazione) prima dell’inizio della terapia o prima dell’intervento chirurgico, e in caso di lividi spontanei o sanguinamento (vedere paragrafo 4.8). Poiché sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, i pazienti con dolore addominale acuto devono sottoporsi ad adeguata valutazione medica. In caso di pancreatite, si deve interrompere la terapia con valproato. Quando si considera l’interruzione della terapia, questa deve essere fatta gradualmente e non bruscamente, dal momento che il trattamento è a lungo termine. Programma di prevenzione delle gravidanze Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Sodio Valproato Aurobindo Italia è controindicato nelle seguenti situazioni: Trattamento dell’epilessia • in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare • in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: Il medico prescrittore deve accertarsi che: • Vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi. • La potenziale fertilità sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile. • La paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato. • La paziente comprenda la necessità di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario. • La paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni). • La paziente comprenda la necessità di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l’anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o dei disturbi bipolari. • La paziente comprenda la necessità di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. • La paziente comprenda la necessità di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza. • La paziente abbia ricevuto la guida per la paziente. • La paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all’utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine • Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessità di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. • Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. • Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessità della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato è l’unico trattamento adeguato, è necessario discutere della necessità di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l’età adulta. Test di gravidanza Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, pe

assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Prodotti contenenti estrogeni L’uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni. Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l’indicazione del disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare; il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. In caso di gravidanza Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6). Il farmacista deve assicurarsi che: • Insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta per la paziente e che la paziente ne comprenda il contenuto. • Le pazienti vengano istruite a non interrompere l’assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta. Materiale informativo Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente. All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio. Uso nei pazienti di sesso maschil

Uno studio osservazionale retrospettivo suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD) nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam (vedere paragrafo 4.6). Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio (vedere paragrafo 4.6) e discutere della necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l’utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento più appropriato per il paziente. Per i pazienti di sesso maschile che stanno pianificando di concepire un bambino, si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche più adeguate. Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso. Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare se appropriato. Sono disponibili materiali educazionali per gli operatori sanitari e i pazienti di sesso maschile. Ai pazienti di sesso maschile che utilizzano valproato deve essere fornita una guida per il paziente. Il paziente deve continuare la terapia solo dopo una rivalutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valproato da parte di un medico esperto nella gestione dell’epilessia o della malattia bipolare. Sodio Valproato Aurobindo Italia contiene sodio: Questo medicinale contiene 28,154 mg di sodio per ml, equivalente all’1,41% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti del valproato su altri farmaci - Antipsicotici, MAO-inibitori, antidepressivi e benzodiazepine Il sodio valproato può potenziare l’effetto di altri farmaci psicotropi come gli antipsicotici, i MAO-inibitori, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi, si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. - Litio Il sodio valproato non ha alcun effetto sui livelli sierici di litio. - Fenobarbital Il sodio valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) e può verificarsi sedazione, soprattutto nei bambini. E’ necessario quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di primi segni di sedazione e controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital, ove appropriato. - Primidone Il sodio valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con una esacerbazione dei suoi effetti indesiderati (sedazione). Questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico, specialmente all’inizio della terapia combinata, con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. - Fenitoina Il sodio valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina, aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legam

proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. - Carbamazepina È stata riportata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina, poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina. È quindi raccomandato un monitoraggio clinico, soprattutto all’inizio della terapia combinata, con un aggiustamento della posologia quando appropriato. - Lamotrigina Il sodio valproato riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, è opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina. - Zidovudina Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con conseguente aumento della tossicità di quest’ultima. - Nimodipina Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina può aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta. - Felbamato L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. - Olanzapina L’acido valproico può diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina. - Rufinamide L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Quest’ aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico. Si raccomanda attenzione, in particolare nei bambini, poiché in questa popolazione l’effetto è maggiore. - Propofol L’acido valproico può indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato. Effetti di altri farmaci sul valproato - Antiepilettici Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata, i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici e alla risposta clinica. D’altra parte, l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. È necessario un monitoraggio dei livelli plasmatici del valproato. I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi, segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci.

- Meflochina La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico e, in aggiunta, ha un effetto proconvulsivante; quindi, nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. - Agenti che si legano altamente alle proteine L’uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico) può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di acido valproico libero. - Fattori anticoagulanti vitamina K-dipendenti Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K-dipendenti. - Cimetidina o eritromicina I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. - Carbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem): In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi, è stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si è evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Se il trattamento con questi antibiotici non può essere evitato, deve essere eseguito un attento monitoraggio dei livelli ematici di sodio valproato. - Rifampicina La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’assenza dell’effetto terapeutico. Quindi, in caso di co-somministrazione con rifampicina, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del valproato. - Inibitori della proteasi In caso di co-somministrazione, gli inibitori della proteasi come il lopinavir e il ritonavir diminuiscono il livello plasmatico del valproato. - Colestiramina In caso di co-somministrazione, la colestiramina può portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato. - Metamizolo La somministrazione concomitante di sodio valproato e metamizolo, un induttore di enzimi metabolici tra cui CYP2B6 e CYP3A4, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sodio valproato con potenziale diminuzione dell’efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e sodio valproato vengono somministrati contemporaneamente; la risposta clinica (controllo delle crisi o dell’umore) e/o i livelli del medicinale devono essere monitorati come appropriato. - Metotrexato Alcuni casi clinici descrivono una diminuzione significativa dei livelli sierici di valproato dopo la somministrazione di metotrexato, con comparsa di crisi epilettiche. I medici devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell’umore) e considerare il monitoraggio dei livelli sierici di valproato come appropriato. Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni Gli estrogeni sono induttori delle isoforme di UDP-glucuronosil transferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, con conseguente riduzione dell

concentrazione sierica di valproato e potenziale riduzione dell’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.4). Si prenda in considerazione un monitoraggio dei livelli sierici di valproato. Al contrario, il valproato non ha alcun effetto di induzione enzimatica; di conseguenza, il valproato non riduce l’efficacia degli agenti estroprogestinici nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Altre interazioni: La somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide è stata associata a encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due medicinali devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica. Quetiapina La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia. Rischio di sanno epatico L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini di età inferiore ai 3 anni a causa del rischio di tossicità epatica (vedere anche paragrafo 4.4). L’assunzione concomitante di valproato e di una terapia anticonvulsivante multipla aumenta il rischio di danno epatico, soprattutto nei bambini piccoli (vedere paragrafo 4.4). L’assunzione concomitante di cannabidiolo aumenta l’incidenza dell’innalzamento degli enzimi transaminasi. Negli studi clinici condotti su pazienti di tutte le età che ricevevano contemporaneamente cannabidiolo a dosi comprese tra 10 e 25 mg/kg e valproato, sono stati riportati aumenti delle ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma nel 19% dei pazienti. Quando prende il valproato in concomitanza con altri anticonvulsivanti con potenziale epatotossicità, compreso il cannabidiolo, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio epatico e prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione in caso di anomalie significative dei parametri epatici (vedere paragrafo 4.4). Medicinali coniugati con pivalato Si deve evitare la somministrazione concomitante di valproato e medicinali coniugati con pivalato (come cefditoren pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicillina) a causa dell’aumentato rischio di deplezione di carnitina (vedere paragrafo 4.4 “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia”). I pazienti in cui la somministrazione concomitante non può essere evitata devono essere sottoposti all’attento monitoraggio per rilevare segni e sintomi di ipocarnitinemia. Clozapina Il trattamento concomitante di valproato e clozapina può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. Se l’uso concomitante di valproato e clozapina è necessario, è richiesto un attento monitoraggio per entrambi gli eventi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza e donne in età fertile Trattamento dell’epilessia • Il valproato è controindicato durante la gravidanza, a meno che non vi sia un trattamento alternativo adeguato. • Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Trattamento del disturbo bipolar

• Il valproato è controindicato durante la gravidanza. • Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo da esposizione in utero Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato Nelle pazienti di sesso femminile, sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia, che include altri antiepilettici, sono spesso associati ad esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori e di disturbi dello sviluppo neurologico sia nella monoterapia che nella politerapia con valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato. È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2). Negli animali: sono stati dimostrati effetti teratogeni su topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3). Negli studi preclinici è stata dimostrata una diminuzione del peso fetale correlata alla dose negli animali esposti al valproato in utero rispetto agli animali non esposti (vedere paragrafo 5.3). Malformazioni congenite da esposizione in utero I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che l’11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite maggiori. Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2-3%. Il rischio di malformazioni congenite maggiori nei bambini dopo esposizione in utero alla politerapia con farmaci antiepilettici, valproato incluso, è superiore a quello della politerapia con farmaci antiepilettici che non include il valproato. Questo rischio è dose-dipendente nella monoterapia con valproato, e i dati disponibili suggeriscono che è dose-dipendente nella politerapia con valproato. Tuttavia non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo. L’esposizione in utero al valproato può anche portare a compromissione dell’udito o a sordità dovute a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicità diretta sulla funzionalità uditiva. I casi descrivono sia la sordità unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva. Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta. L’esposizione in utero al valproato può provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista. Disturbi dello sviluppo neurologico da esposizione in utero I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (compreso quello di autismo) sembra dipendere dalla dose quando il valproato è somministrato in monoterapia ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Quando il valproato viene somministrato in politerapia con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza, i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole sono anche significativamente aumentati rispetto a quelli nei bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa.

Quando il valproato viene somministrato in monoterapia, gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. I dati disponibili provenienti da un altro studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggiore rischio di sviluppare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione non esposta dello studio. Neonati piccoli per l’età gestazionale a causa dell’esposizione in utero Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un rischio maggiore di neonati piccoli per l’età gestazionale (Small for Gestational Age o SGA, definita come peso alla nascita inferiore al 10° percentile corretto per l’età gestazionale, stratificato per genere) per i bambini esposti a valproato in utero rispetto ai bambini non esposti o esposti a lamotrigina. La SGA è stata osservata in circa l’11-15% dei bambini esposti a valproato in utero, nell’8-9% dei bambini esposti a lamotrigina e nel 5-10% dei bambini non esposti. I dati disponibili sull'uomo non consentono di trarre conclusioni su un potenziale effetto dose-correlato. Bambine, adolescenti e donne in età fertile (vedere più sopra e paragrafo 4.4). Prodotti contenenti estrogeni I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se una donna pianifica una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare; il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione. Donne in gravidanza Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di: Utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). Tutte le pazienti con una gravidanza esposta al valproato, ed i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato. Rischi per il neonato Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o ad una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza. Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Può insorgere sindrome da astinenza (ad es. in particolare agitazione, irritabilità, iper-eccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza. Pazienti di sesso maschile e potenziale rischio di disturbi del neurosviluppo in bambini di padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in 3 paesi del Nord Europa suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD, neuro developmental disorders) nei bambini (da 0 a 11 anni) nati da uomini trattati con valproato in monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam in monoterapia, con un rapporto di rischio (HR, hazard ratio) aggiustato aggregato di 1,50 (IC al 95%: 1,09-2,07). Il rischio cumulativo aggiustato di NDD variava tra 4,0% e 5,6% nel gruppo valproato rispetto a tra 2,3% e 3,2% nel gruppo composito lamotrigina/levetiracetam. Lo studio non era sufficientemente ampio per indagare le correlazioni con specifici sottotipi di NDD e i limiti dello studio includevano elementi potenziali di confondimento per indicazione e per le differenze nel tempo di follow-up tra i gruppi di esposizione. Il tempo medio di follow-up dei bambini nel gruppo valproato variava tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni per i bambini nel gruppo lamotrigina/levetiracetam. In generale un aumento del rischio di NDD nei bambini nati da padri trattati con il valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento è possibile, tuttavia il ruolo causale del valproato non è confermato. Inoltre, lo studio non ha valutato il rischio di NDD nei bambini nati da uomini che avevano interrotto il trattamento con valproato per più di 3 mesi prima del concepimento (cioè consentendo una nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato).

Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio e discutere della necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l’utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia. I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento più appropriato per il paziente. Per i pazienti maschi che stanno pianificando di concepire un bambino, si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche più adeguate. Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso. Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare se appropriato. Allattamento Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8). Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con sodio valproato prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). Le disfunzioni della fertilità sono in alcuni casi reversibili almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Un numero limitato di caso clinico suggerisce che una forte riduzione della dose può migliorare la funzione fertile. La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, in alcuni altri casi, la reversibilità dell’infertilità maschile non era nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere avvertiti del rischio di sonnolenza transitoria, specialmente in caso di politerapia anticonvulsivante o associazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5).

4.8 Effetti indesiderati

Viene utilizzata la convenzione MedDRA relativa alla frequenza: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Non comune: pancitopenia, leucopenia. Raro: insufficienza midollare, inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi. Patologie endocrin

Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni). Raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iponatriemia, aumento di peso*. * L’aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiché è un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). Raro: iperammoniemia* (vedere paragrafo 4.4), obesità. * Casi di iperammoniemia isolata e moderata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica, non devono essere causa di interruzione del trattamento. È stata inoltre segnalata iperammoniemia associata a sintomi neurologici. In tali casi, ulteriori indagini dovrebbero essere prese in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 “Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia” e “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia”). Non nota: ipocarnitinemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Disturbi psichiatrici Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*. Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, disturbi nell’apprendimento*. * Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nella popolazione pediatrica. Patologie del sistema nervoso Molto comune: tremore. Comune: disturbi extrapiramidali, stupore, sonnolenza, convulsioni*, compromissione della memoria, mal di testa, nistagmo, capogiri dopo iniezione endovenosa (possono presentarsi capogiri entro pochi minuti dall’iniezione, che generalmente si risolvono spontaneamente entro pochi minuti). Non comune: coma*, encefalopatia*, letargia* (vedere più avanti), parkinsonismo reversibile, atassia, parestesia. Non comune: peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, diplopia. Non nota: sedazione. * Stupore e letargia, che hanno portato a coma transitorio/encefalopatia, riportati con il trattamento con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell’incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l’interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: perdita dell’udito. Patologie vascolari Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Non comune: vasculite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: versamento pleurico (eosinofilo). Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea*. Comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), dolore allo stomaco, dolore alla parte superiore dell’addome, diarrea che si verifica frequentemente all’inizio del trattamento, ma generalmente scompare dopo qualche giorno dopo l’interruzione del trattamento. * Osservata anche entro pochi minuti dall’iniezione endovenosa, ma generalmente risolta spontaneamente entro pochi minuti. Non comune: pancreatite, talvolta fatale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari Comune: disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e/o dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale. Non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazione dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anormale dei capelli). Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome da eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Non nota: iperpigmentazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con sodio valproato. Il meccanismo con cui il sodio valproato influenza il metabolismo delle ossa non è noto. Raro: lupus eritematoso sistemico (vedere paragrafo 4.4), rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali e urinarie Comune: incontinenza urinaria. Raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, sebbene il meccanismo d’azione non sia ancora chiaro. Non comune: insufficienza renale. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune: dismenorrea. Non comune: amenorrea. Raro: infertilità maschile (vedere paragrafo 4.6), ovaio policistico. Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: ipotermia, edema periferico non grave. Esami diagnostici Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), test della coagulazione anormali (come prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere paragrafi 4.4 e 4.6), carenza di biotina/biotinidasi. Non nota: anomalia di Pelger-Huet acquisita*. * L’anomalia di Pelger-Huet acquisita è stata segnalata con e senza sindrome mielodisplastica. Poiché il valproato è escreto principalmente per via renale come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza del valproato nella popolazione pediatrica è paragonabile a quello degli adulti, ma alcune reazioni avverse sono più gravi o principalmente osservate nella popolazione pediatrica. Esiste un particolare rischio di gravi danni al fegato nei neonati e nei bambini piccoli, specialmente di età inferiore ai 3 anni. I bambini piccoli sono anche particolarmente a rischio di pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4). Disturbi psichiatrici come aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e disturbi dell’apprendimento sono principalmente osservati nella popolazione pediatrica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I segni di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria, acidosi metabolica, ipotensione e collasso/shock circolatorio. In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole. I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati. Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale. La presenza di sodio nella formulazione del valproato può portare a ipernatriemia, quando assunto in overdose. Trattamento In caso di sovradosaggio di valproato con conseguente iperammoniemia, è possibile somministrare carnitina per via endovenosa IV per cercare di normalizzare i livelli di ammoniaca. Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che può essere utile fino a 10-12 ore dopo l’ingestione, monitoraggio cardiaco e respiratorio. Il naloxone è stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In caso di massivo sovradosaggio, sono state utilizzate con successo l’emodialisi e l’emoperfusione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sistema nervoso centrale, Antiepilettici derivati degli acidi grassi Codice ATC: N03AG01 Antiepilettico a largo spettro. Gli effetti farmacologici del valproato si verificano principalmente a livello del sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che il sodio valproato ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali). Anche nell’uomo ha dimostrato un’attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il suo principale meccanismo d’azione sembra collegato ad un rafforzamento della via GABAergica. Oltre alla sua attività anticonvulsivante in modelli animali di convulsioni toniche, cloniche, parziali e complesse, il valproato ha mostrato attività ansiolitica e antidepressiva in modelli di ansia e depressione. Come con altri farmaci antiepilettici e litio, il meccanismo d’azione del valproato non è stato completamente compreso. Tuttavia, la sua comprovata capacità di potenziare l’azione inibitoria del GABA nel SNC sembra avere un importante ruolo per quanto riguarda sia i suoi effetti antiepilettici che di stabilizzazione dell’umore. È stato dimostrato che il valproato aumenta le concentrazioni di GABA nel SNC e che gli sbalzi d’umore sono correlati a livelli di GABA anormalmente bassi. Il valproato ha anche dimostrato di ridurre l’eccessiva attività neurale, che si presume contribuisca ai suoi effetti terapeutici. Altri neurotrasmettitori oltre al GABA sono probabilment

coinvolti negli sbalzi d’umore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità assoluta del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale. Distribuzione Il volume di distribuzione varia da 0,1 a 0,4 L/kg, suggerendo che la distribuzione è principalmente limitata al sangue e ai fluidi extracellulari di rapido scambio. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene rapidamente raggiunta (3-4 giorni). Il legame del valproato con le proteine è molto importante. È dose-dipendente e saturabile. Trasferimento placentare (vedere paragrafo 4.6) Il valproato attraversa la barriera placentare nelle specie animali e nell’uomo. • Nelle specie animali, il valproato attraversa la placenta, in misura simile a quanto avviene nell’uomo. • Nell’uomo diverse pubblicazioni hanno valutato la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati al momento del parto. La concentrazione sierica di valproato nel cordone ombelicale, che rappresenta quella dei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri. Biotrasformazione La via di biotrasformazione principale del valproato è la glucuronidazione (circa 40%), principalmente attraverso UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera. La somministrazione di sodio valproato nelle donne che allattano al seno determina la presenza di sodio valproato nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l’1 e il 10% della concentrazione sierica totale). Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici, il sodio valproato non accelera la propria degradazione, né quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. Ciò è dovuto all’assenza dell’effetto enzimainduttore che coinvolge il citocromo P450. Eliminazione L’emivita è di circa 8-20 ore. Nei bambini è generalmente più breve. Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucuronidazione e betaossidazione. La molecola di valproato può essere dializzata, e soltanto la forma libera viene escreta (circa il 10%). Popolazione pediatrica Al di sopra dei 10 anni di età, i bambini e gli adolescenti hanno valori di clearance del valproato simili a quelli riportati negli adulti. Nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 10 anni, la clearance sistemica del valproato varia con l’età. Nei neonati e nei bambini fino a 2 mesi di età, la clearance del valproato è ridotta rispetto agli adulti ed è più bassa subito dopo la nascita. In una revisione della letteratura scientifica, l’emivita del valproato nei bambini al di sotto dei due mesi ha mostrato una notevole variabilità che va da 1 a 67 ore. Nei bambini di età compresa tra 2 e 10 anni, la clearance del valproato è superiore del 50% rispetto agli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Potenziale mutageno e cancerogenicit

Il valproato non è risultato mutageno né nei batteri né nel test del linfoma di topo in vitro e non ha indotto la riparazione del DNA in colture primarie di epatociti di ratto. Tuttavia, in vivo a dosi teratogene, sono stati ottenuti risultati contraddittori a seconda della via di somministrazione. Dopo la somministrazione orale, la via predominante negli uomini, il valproato non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo dei ratti né effetti letali dominanti nei topi. L’iniezione intraperitoneale di valproato ha aumentato le rotture di filamenti di DNA e i danni cromosomici nei roditori. Inoltre, in alcuni studi pubblicati sono stati segnalati aumenti degli scambi di cromatidi fratelli nei pazienti epilettici esposti al valproato rispetto ai soggetti sani non trattati. Tuttavia, sono stati ottenuti risultati contrastanti quando si sono confrontati i dati dei pazienti epilettici trattati con valproato con quelli dei pazienti epilettici non trattati. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati sul DNA/cromosoma. I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di cancerogenicità. Tossicità riproduttiva Il valproato ha indotto effetti teratogeni (malformazioni di più sistemi di organi) in topi, ratti e conigli. Nei topi, nei ratti e nei conigli, l’esposizione in utero al valproato ha indotto una diminuzione dose-correlata del peso fetale, una restrizione della crescita intrauterina e una riduzione della lunghezza del vertice-sacro rispetto agli animali non esposti. Gli studi sugli animali dimostrano che l’esposizione in utero al valproato provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo nei ratti e nei topi. Dopo esposizione in utero sono state segnalate anomalie comportamentali nella prole di prima generazione di topi e ratti. Alcuni cambiamenti comportamentali sono stati osservati anche nella seconda generazione e meno pronunciati nella terza generazione di topi in seguito all’esposizione acuta in utero della prima generazione a dosi teratogene di valproato. Non sono noti i meccanismi sottostanti e la rilevanza clinica di questi risultati. Studi di tossicità cronica su animali hanno mostrato una riduzione della spermatogenesi e dell’atrofia testicolare. In studi di tossicità a dosi ripetute, sono state riportate degenerazione/atrofia testicolare o anomalie della spermatogenesi e diminuzione del peso dei testicoli in ratti e cani adulti dopo somministrazione orale a dosi rispettivamente di 400 mg/kg/die e 150 mg/kg/die con NOAEL associati per i reperti testicolari di 270 mg/kg/giorno nei ratti adulti e di 90 mg/kg/giorno nei cani adulti. Il confronto dei margini di sicurezza basati sull’AUC estrapolata nei ratti e nei cani indica che potrebbe non esserci alcun margine di sicurezza. Nei giovani ratti è stata osservata una diminuzione del peso dei testicoli solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (da 240 mg/kg/die per via intraperitoneale o endovenosa) e senza alterazioni istopatologiche associate. A dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/die) non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili. Sulla base di questi dati, i giovani animali non sono stati considerati più suscettibili agli effetti testicolari rispetto agli adulti. Non è nota la rilevanza degli effetti testicolari nella popolazione pediatrica. In uno studio sulla fertilità nei ratti, il valproato a dosi fino a 350 mg/kg/die non ha alterato la capacità riproduttiva maschile. Tuttavia, l’infertilità maschile è stata identificata come un effetto indesiderato nell’uomo (vedere paragrafi 4.6 e 4.8).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarina sodica Acqua depurat

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Flacone non aperto 3 anni. Dopo la prima apertura 3 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Sodio Valproato Aurobindo Italia 200 mg/ml soluzione orale è disponibile in contenitori color ambra (flacone in PET con chiusura a prova di bambino) in confezioni da 40 ml e 50 ml. Ogni flacone viene fornito insieme ad un dispositivo di misurazione (ovvero una siringa graduata da 2 ml). La siringa presenta una graduazione sia in “mg” che in “ml”. Ha un segno di graduazione minimo a 0,25 ml (corrispondente a 50 mg) e segni di graduazione successivi a 0,125 ml ciascuno (corrispondenti a 25 mg) fino a 2 ml (corrispondente a 400 mg).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047431010 - "200 mg/ml soluzione orale" 1 flacone in PET da 40 ml con siringa graduata 047431022 - "200 mg/ml soluzione orale" 1 flacone in PET da 50 ml con siringa graduata

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18/07/2020 Data del rinnovo più recente: 06/12/2024

10. Data di revisione del testo