ALPRAZOLAM AUROBINDO PHARMA ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Alprazolam Aurobindo Pharma Italia 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml contiene 0,75 milligrammi di alprazolam. Eccipienti con effetti noti: etanolo e glicole propilenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Alprazolam Aurobindo Pharma Italia è indicato negli adulti per il trattamento a breve termine dell’ansia. Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Durata del trattamento Alprazolam Aurobindo Pharma Italia dovrebbe essere usato alla minima dose efficace, per un tempo più breve possibile, e per un massimo di 2-4 settimane. La necessità di un trattamento continuato deve essere rivalutata frequentemente. Un trattamento prolungato non è raccomandato. Il rischio di dipendenza può aumentare con la dose e la durata del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Il dosaggio ottimale di Alprazolam Aurobindo Pharma Italia va individualizzato a seconda della gravità dei sintomi e della risposta soggettiva del paziente. Le indicazioni posologiche riportate dovrebbero coprire le esigenze della maggior parte dei pazienti. Qualora fosse necessario un dosaggio più elevato le dosi vanno aumentate gradualmente per evitare rischi di effetti collaterali. In questi casi è consigliabile aumentare prima la dose serale di quella diurna. In generale, i pazienti mai trattati con psicofarmaci richiedono dosi minori rispetto a quei pazienti precedentemente trattati con ansiolitici o sedativi, antidepressivi, ipnotici o a pazienti alcolisti cronici. Si consiglia di usare sempre la dose più bassa, specialmente nei pazienti anziani o debilitati, per evitare il rischio di sedazione residua o atassia. In caso di effetti collaterali già con la somministrazione iniziale si consiglia di diminuire il dosaggio. I pazienti dovrebbero essere rivalutati regolarmente e la necessità di un trattamento continuato dovrebbe essere valutata attentamente particolarmente se il paziente è senza sintomi. La dose massima non deve essere superata. La dose serale del farmaco deve essere assunta appena prima di andare a letto. Posologia Ansia La dose iniziale varia da 0,25 a 0,50 mg (equivalenti a 10-20 gocce) 3 volte al giorno.

Questo dosaggio verrà aumentato secondo le esigenze del paziente fino ad un massimo di 4 mg al giorno in somministrazioni suddivise. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, ciò non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Popolazioni speciali Nei pazienti anziani, in pazienti con epatopatia grave e/o funzione renale alterata o in presenza di malattie organiche debilitanti, si consiglia di iniziare con 0,25 mg (10 gocce) 2-3 volte al giorno e di aumentare in caso di necessità, solo se tollerato. Interruzione della terapia Come buona regola clinica, la somministrazione deve essere sospesa lentamente. Si suggerisce di ridurre il dosaggio giornaliero di non più di 0,5 mg ogni tre giorni. Alcuni pazienti possono richiedere una riduzione ancora più graduale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Alprazolam Aurobindo Pharma Italia nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, pertanto l’uso di alprazolam non è raccomandato. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

Alprazolam Aurobindo Pharma Italia è controindicato in pazienti con una nota ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Alprazolam è controindicato nei pazienti affetti da glaucoma acuto ad angolo chiuso. Il prodotto può essere usato nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto che ricevono una terapia appropriata. Le benzodiazepine sono inoltre controindicate in pazienti con miastenia grave, insufficienza respiratoria grave, sindrome da apnea notturna, insufficienza epatica grave. Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Durata del trattamento La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile e non più lunga di 2-4 settimane (vedere paragrafo 4.2). L’estensione della terapia oltre questo periodo non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. Può essere utile informare il paziente quando il trattamento è iniziato che esso sarà di durata limitata e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del medicinale. Ci sono elementi per prevedere che, nel caso di benzodiazepine con una durata breve di azione, i sintomi da astinenza possono diventare manifesti all’interno dell’intervallo di somministrazione tra una dose e l’altra particolarmente per dosaggi elevati. Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi di astinenza.

Rischio da uso concomitante di oppioidi: L’uso concomitante di Alprazolam Aurobindo Pharma Italia e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati come Alprazolam Aurobindo Pharma Italia con oppioidi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni alternative di trattamento. Se viene presa la decisione di prescrivere Alprazolam Aurobindo Pharma Italia in concomitanza con gli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche paragrafo 4.2 per le raccomandazioni generali sul dosaggio). I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e coloro che li assistono caregivers (ove applicabile) per renderli consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Tolleranza Una certa perdita dell’efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane. Dipendenza L’uso di benzodiazepine, incluso l’alprazolam, può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica da questi farmaci. Come con tutte le benzodiazepine, il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga o alcool. L’abuso di farmaco è un rischio noto per alprazolam e altre benzodiazepine e i pazienti devono essere monitorati di conseguenza quando ricevono alprazolam. Alprazolam può essere soggetto a diversione. Sono stati segnalati decessi correlati al sovradosaggio quando vi è un abuso di alprazolam con altri agenti deprimenti del sistema nervoso centrale (SNC) inclusi oppioidi, altre benzodiazepine e alcol. Questi rischi devono essere presi in considerazione quando si prescrive o dispensa alprazolam. Per ridurre questi rischi si deve utilizzare la dose appropriata di farmaco più bassa possibile e i pazienti devono essere informati sulla corretta conservazione e smaltimento del farmaco non utilizzato (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 4.9). La dipendenza può verificarsi a dosi terapeutiche e/o in pazienti senza nessun fattore di rischio individuale. Il rischio di dipendenza aumenta con l’uso concomitante di diverse benzodiazepine a prescindere dall’indicazione ansiolitica o ipnotica. Sono anche stati riportati casi di abuso. Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, il termine brusco del trattamento sarà accompagnato da sintomi da astinenza. Questi possono consistere in cefalea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione ed irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o scosse epilettiche. Insonnia o ansia di rimbalzo All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi i cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio. Interruzione del trattamento Come con ogni altra benzodiazepina, il dosaggio di Alprazolam Aurobindo Pharma Italia deve essere ridotto gradualmente dal momento che l’interruzione brusca o troppo veloce può portare alla comparsa di sintomi da astinenza. I sintomi da astinenza possono includere lieve disforia e insonnia o presentarsi come sindromi maggiori con crampi muscolari e addominali, vomito, sudorazione, tremori e convulsioni. Inoltre, possono verificarsi crisi di astinenza in seguito a rapida diminuzione o interruzione brusca della terapia con alprazolam (vedere paragrafo 4.2 e 4.8). Questi sintomi, specialmente i più gravi, sono generalmente più comuni in quei pazienti che sono stati trattati con dosi eccessive per prolungati periodi di tempo. Comunque, sintomi da astinenza sono stati segnalati anche a seguito di brusca interruzione della somministrazione di dosaggi terapeutici di benzodiazepine.

Pertanto l’interruzione brusca deve essere evitata e deve essere prescritta una riduzione graduale del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Durante la sospensione del farmaco in pazienti affetti da disturbo da attacchi di panico, a volte, si possono osservare sintomi legati alla ricomparsa degli attacchi di panico che simulano quelli tipici da astinenza. Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco. Reazioni psichiatriche e paradosse Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale dovrebbe essere sospeso. Tali reazioni possono essere abbastanza gravi. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani. Gruppi specifici di pazienti Popolazione pediatrica Le benzodiazepine non dovrebbero essere date ai bambini senza valutazione attenta dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. La sicurezza e l’efficacia di alprazolam non è stata stabilita nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni. Pertanto, l’uso di alprazolam non è raccomandato. Pazienti anziani e/o debilitati Nei pazienti anziani e/o debilitati di consiglia di usare sempre la dose più bassa per evitare il rischio di sedazione residua o atassia. Gli anziani dovrebbero assumere una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2). Le benzodiazepine e i prodotti correlati devono essere usati con cautela nei pazienti anziani, a causa del rischio di sedazione e/o debolezza muscolo-scheletrica che può esporre a cadute, spesso con gravi conseguenze in questa popolazione. Egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria. Si raccomandano le usuali precauzioni nel trattamento di pazienti con alterata funzionalità renale o insufficienza epatica da lieve a moderata, mentre nei pazienti con grave insufficienza epatica, le benzodiazepine non sono indicate in quanto possono precipitare l’encefalopatia. Le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine e agli agenti benzodiazepino-simili non dovrebbero essere usati da soli per trattare la depressione in quanto possono precipitare o aumentare il rischio di suicidio. Pertanto, l’alprazolam deve essere usato con cautela e la prescrizione deve essere limitata ai pazienti con segni e sintomi di un disturbo depressivo o tendenze suicide. L’associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte del medico ad evitare inattesi effetti da interazione. Come con altri farmaci psicotropi, l’alprazolam in pazienti gravemente depressi o con tendenze suicide deve essere somministrato con le dovute precauzioni e prescritto in confezione appropriata. Le benzodiazepine dovrebbero essere usate con attenzione estrema in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol (vedere paragrafo 4.5). Pazienti che abitualmente abusino di alcol e/o sostanze stupefacenti, quando in trattamento con benzodiazepine devono essere tenuti sotto stretto controllo medico, a causa della predisposizione di tali soggetti all’assuefazione e alla dipendenza. Sono stati riportati casi di ipomania e mania in associazione all’uso di alprazolam nei pazienti con depressione.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene 165,98 mg di alcol (etanolo) in ogni dose che è equivalente a 3,32 mg/kg. La quantità in volume di questo medicinale è equivalente a meno di 5 ml di birra o 2 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Alprazolam Aurobindo Pharma Italia contiene 172,9 mg di glicole propilenico per dose equivalente a 3,458 mg/kg. Se lei è in gravidanza o sta allattando, non prenda questo medicinale se non diversamente raccomandato dal medico. Il medico potrà fare ulteriori controlli durante la terapia. Se lei soffre di malattie al fegato o ai reni, non prenda questo medicinale se non diversamente raccomandato dal medico. Il medico potrà fare ulteriori controlli durante la terapia. Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso (vedere paragrafo 4.6). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le benzodiazepine producono effetti depressivi additivi sul SNC, compresa la depressione respiratoria, quando somministrate in concomitanza con oppioidi, alcol o altri farmaci aventi azione depressiva sul SNC (vedere paragrafo 4.4) In particolare, l’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine o medicinali correlati come Alprazolam Aurobindo Pharma Italia con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. Il dosaggio e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). L’assunzione concomitante con alcol va evitata. L’effetto sedativo può essere aumentato quando il medicinale e assunto congiuntamente ad alcol. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari. Particolare attenzione, specialmente nei pazienti anziani, deve essere usata con i farmaci ad azione deprimente respiratoria come gli oppioidi (analgesici, sedativi della tosse, trattamenti sostitutivi). Alprazolam deve essere usato con cautela in combinazione con altri deprimenti del SNC. Associazione con i deprimenti dell’SNC: l’effetto depressivo centrale può essere accresciuto nel caso di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici, e antistaminici-H1 sedativi. Nel caso di analgesici narcotici può avvenire aumento dell’euforia conducendo ad un aumento della dipendenza psichica. Possono verificarsi interazioni farmacocinetiche quando alprazolam viene somministrato insieme a farmaci che interferiscono con il suo metabolismo. Molecole che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente citocromo P 4503A4) possono aumentare la concentrazione plasmatica di alprazolam e potenziarne la sua attività. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione. La co-somministrazione di alprazolam con potenti inibitori del CYP3A4 come antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi o di alcuni macrolidi (eritromicina, claritromicina, telitromicina) deve essere effettuata con cautela e deve essere presa in considerazione una riduzione sostanziale della dose. Agenti antimicotici azolici – ketoconazolo e itraconazolo sono potenti inibitori del CYP3A ed hanno mostrato in vivo la capacità di aumentare le concentrazioni di alprazolam rispettivamente di 3,98 volte e 2,70 volte. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di alprazolam con questi due farmaci. Altri agent

antimicotici di tipo azolico devono essere considerati potenti inibitori del CYP3A e non è consigliata la loro somministrazione insieme ad alprazolam. Studi clinici e in vitro con l’alprazolam e studi clinici con farmaci metabolizzati come l’alprazolam, mostrano variabilità di interazioni e possibilità di interazioni tra alprazolam e diversi farmaci. In base al grado di interazione e al tipo di dati disponibili, devono essere prese in considerazione le seguenti raccomandazioni: - Si sconsiglia la somministrazione concomitante di Alprazolam Aurobindo Pharma Italia con ketoconazolo, itraconazolo o altri antifungini del gruppo degli azoli. - Si raccomanda attenzione e cautela nel diminuire la dose quando Alprazolam Aurobindo Pharma Italia è somministrato in concomitanza con nefazodone, fluvoxamina e cimetidina. - Si raccomanda cautela quando Alprazolam Aurobindo Pharma Italia è somministrato in concomitanza a fluoxetina, propossifene, contraccettivi orali, diltiazem o antibiotici macrolidi come eritromicina e troleandomicina. - Le interazioni tra gli inibitori della proteasi HIV (es. ritonavir) e l’alprazolam sono complesse e tempo dipendenti. Basse dosi di ritonavir causano una riduzione della clearance di alprazolam, prolungano la sua emivita di eliminazione e aumentano gli effetti clinici. Tuttavia, a seguito di una prolungata esposizione al ritonavir, l’induzione del CYP3A compensa questa inibizione. Questa interazione richiederà un aggiustamento della dose o un’interruzione del trattamento con Alprazolam Aurobindo Pharma Italia. - Sono stati riportati aumenti della concentrazione di digossina con la somministrazione di alprazolam, in particolare negli anziani (> 65 anni di età). Pertanto, i pazienti che ricevono alprazolam e digossina devono essere monitorati per verificare segni e sintomi relativi alla tossicità da digossina. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di imipramina e desipramina aumentano rispettivamente del 31% e del 20% a seguito di somministrazione concomitante di alprazolam in dosi fino a 4 mg/die. Sono state descritte interazioni cinetiche tra le benzodiazepine ed altri farmaci. Per esempio, la clearance dell’alprazolam e di alcune altre benzodiazepine può essere diminuita dalla somministrazione concomitante di cimetidina o antibiotici macrolidi. Il significato clinico di questi effetti non è stato definito.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi alla teratogenicità e agli effetti sullo sviluppo postnatale e il comportamento a seguito del trattamento con benzodiazepine sono incoerenti. Esistono prove fornite da alcuni primi studi con gli altri composti della classe delle benzodiazepine che mostrano che l’esposizione in utero può essere associata a malformazioni. Studi successivi con farmaci della classe delle benzodiazepine invece non hanno fornito nessuna prova chiara di qualsiasi tipo di difetto. Una grande quantità di dati sulla base di studi di coorte indicano che l’esposizione alle benzodiazepine durante il primo trimestre non è associata con un aumento del rischio di malformazione maggiore. Tuttavia, alcuni studi epidemiologici iniziali caso-controllo hanno trovato un aumento del rischio di schisi orale. I dati indicano che il rischio di avere un bambino con schisi orale dopo esposizione materna alle benzodiazepine, è inferiore a 2/1000 in confronto con un tasso previsto per tali difetti di circa 1/1000 nella popolazione generale. Il trattamento con benzodiazepine a dosi elevate, durante il secondo e/o il terzo trimestre di gravidanza, ha evidenziato una diminuzione dei movimenti attivi fetali e una variabilità del ritmo cardiaco fetale. È stato riportato che neonati esposti alle benzodiazepine durante la fine del III trimestre di gravidanza o durante il travaglio mostrano la sindrome “floppy infant” o i sintomi di astinenza neonatale. Quando il trattamento deve essere somministrato per ragioni mediche durante l’ultima parte della gravidanza, anche a basse dosi, si possono osservare i sintomi della sindrome “floppy infant” come ipotonia assiale e problemi di suzione che portano ad un ridotto aumento di peso. Questi segni sono reversibili, ma possono durare da 1 a 3 settimane, secondo l’emivita del prodotto. Dosi elevate, durante l’ultimo periodo della gravidanza o durante il travaglio, possono causare effetti nel neonato quali depressione respiratoria o apnea e ipotermia, dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Se il trattamento con alprazolam è necessario durante l’ultima part

della gravidanza, si devono evitare elevate dosi e si devono monitorare nei neonati i sintomi di astinenza e/o della sindrome “floppy infant”. Inoltre, i sintomi da astinenza neonatale con ipereccitabilità, agitazione e tremore si possono osservare alcuni giorni dopo la nascita, anche se non si osserva la sindrome “floppy infant”. La comparsa di sintomi astinenza dopo la nascita dipende dal tempo di dimezzamento del prodotto. A causa di potenziali rischi di malformazioni congenite, già osservate con altre benzodiazepine, non somministrare il farmaco nel primo trimestre di gravidanza. Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve mettersi in contatto con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Se durante la gravidanza viene somministrato Alprazolam Aurobindo Pharma Italia o se la paziente scopre di essere incinta durante il trattamento con Alprazolam Aurobindo Pharma Italia, la paziente deve essere informata circa il potenziale pericolo per il feto. Tenendo conto di questi dati, l’uso di alprazolam durante la gravidanza può essere preso in considerazione, solo se le indicazioni terapeutiche e la posologia sono rigorosamente rispettate. Allattamento Poiché le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, esse non dovrebbero essere somministrate alle madri che allattano al seno. Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare e utilizzare macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5). Dato l’effetto depressivo sul SNC dell’alprazolam, i pazienti in trattamento con il farmaco devono essere avvertiti che può essere per loro pericoloso dedicarsi ad attività che richiedano una completa attenzione mentale, quale lavorare a macchinari pericolosi o guidare autoveicoli, fino a che non sia possibile escludere una compromissione dell’attenzione e dei riflessi a seguito dell’assunzione del farmaco.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventuali effetti indesiderati di Alprazolam Aurobindo Pharma Italia vengono osservati generalmente all’inizio del trattamento e solitamente si risolvono con il proseguimento della terapia o riducendo le dosi. I pazienti che hanno partecipato a studi clinici controllati hanno riportato i seguenti effetti indesiderati associati alla terapia con Alprazolam Aurobindo Pharma Italia. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate e riportate durante il trattamento con alprazolam in base alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Rar o Molt o raro Non nota Patologie endocrine Iperprolattinemia * Disturbi del Diminuzion

metabolismo e della nutrizione dell’appetito Disturbi psichiatrici Depressione Stato confusionale, disorientamento , diminuzione della libido, ansia, insonnia, nervosismo, aumento della libido* Mania* (vedere paragrafo 4.4), allucinazione *, agitazione*, collera*, dipendenza da farmaco Ipomania*, comportamenti ostili*, pensieri anomali*, iperattività psicomotoria*, abuso di farmaco* Patologie del sistema nervoso Sedazione, sonnolenza, atassia, compromission e della memoria, disartria, capogiri, cefalea Compromission e dell’equilibrio, problemi di coordinazione, disturbo dell’attenzione, ipersonnia, letargia, tremore, vertigini, biascicamento, difficoltà di concentrazione Amnesia Squilibrio del sistema nervoso autonomo*, distonia* Patologie dell’occhio Offuscamento della vista Patologie gastrointestinali Stipsi, secchezza delle fauci Nausea Vomito Patologia gastrointestinale* Patologie epatobiliari Epatiti*, alterazioni della funzionalità epatica *, ittero* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatiti* Angioedema*, reazioni di fotosensibilità* Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Debolezza muscolare Patologie renali ed urinarie Incontinenza* Ritenzione urinaria* Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzioni sessuali* Irregolarità nel ciclo mestruale* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, irritabilità Sindrome da astinenza da farmaco* Edema periferico* Esami diagnostici Diminuzione di Aumento dell

peso, aumento di peso pressione intraoculare* * Effetti indesiderati identificati post-marketing. L’uso (anche a dosi terapeutiche) può portare allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può causare fenomeni di sospensione o di astinenza. Si può verificare uno stato di dipendenza psichica. L’abuso di benzodiazepine è stato segnalato (vedere paragrafo 4.4). In molte delle segnalazioni spontanee per gli effetti avversi sul comportamento, i pazienti sono stati trattati in concomitanza con altri farmaci per il SNC e/o avevano mostrato problemi psichici preesistenti. I pazienti con problemi di personalità borderline, con una storia pregressa di comportamenti aggressivi o violenti, o che abusano di alcool o altre sostanze, possono essere a rischio di tali eventi. Reazioni di irritabilità, ostilità e pensieri invasivi sono stati riportati a seguito dell’interruzione del trattamento con Alprazolam Aurobindo Pharma Italia in pazienti con disturbo post-traumatico da stress. Amnesia Anche se per Alprazolam Aurobindo Pharma Italia ad oggi non sono pervenute segnalazioni in merito, le benzodiazepine possono provocare amnesia anterograda. Questa può avvenire anche ai dosaggi terapeutici ed il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4). Depressione Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Reazioni psichiatriche e paradosse Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino-simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Tali reazioni possono essere abbastanza gravi: sono più probabili nei bambini e negli anziani. Dipendenza L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni da rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza psichica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine. Effetti indesiderati da attribuire al propilene glicole Sono stati segnalati vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica al valore soglia di 50 mg/kg/giorno (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio con Alprazolam Aurobindo Pharma Italia si manifestano come aumento della sua attività farmacologica e includono soprattutto atassia e sonnolenza, disartria, incoordinazione motoria, coma e depressione respiratoria. Il trattamento nei casi di sovradosaggio è principalmente a sostegno delle funzioni respiratorie e cardiovascolari. Non è stata determinata l’efficacia della dialisi. Come per le altre benzodiazepine, una dose eccessiva non dovrebbe presentare rischio per la vita, a meno che non vi sia assunzione concomitante di altri deprimenti del SNC o di etanolo (alcol). Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi farmaco, dovrebbe essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze.

A seguito di una dose eccessiva di benzodiazepine per uso orale, dovrebbe essere indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente o intrapreso il lavaggio gastrico con protezione delle vie respiratorie se il paziente è privo di conoscenza. Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco, dovrebbe essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Attenzione speciale dovrebbe essere prestata alle funzioni respiratorie e cardiovascolari nella terapia d’urgenza. Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del sistema nervoso centrale che varia dall’obnubilamento al coma. Nei casi lievi, i sintomi includono: obnubilamento, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi i sintomi possono includere: atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Il “Flumazenil” può essere utile come antidoto. Nella gestione della funzione respiratoria e cardiovascolare associate al sovradosaggio può essere usato in aggiunta il flumazenil. Esperimenti effettuati in animali indicano che dopo una dose massiva per via endovenosa di Alprazolam Aurobindo Pharma Italia (oltre 195 mg/kg: più di 975 volte la massima dose giornaliera nell’uomo) può manifestarsi collasso cardiocircolatorio. Gli animali furono trattati con ventilazione meccanica ed infusione endovenosa di noradrenalina. Altri esperimenti su animali hanno dimostrato che l’emodialisi e la diuresi forzata sono di scarsa utilità nel trattamento del sovradosaggio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05BA12 Alprazolam Aurobindo Pharma Italia contiene come sostanza attiva l’alprazolam, una triazolobenzodiazepina. Meccanismo d’azione L’alprazolam si lega al sito GABAergico delle benzodiazepine sinergizzando l’attività del GABA, neurotrasmettitore di tipo inibitorio, determinando così una riduzione dell’eccitazione neuronale. Questa caratteristica conferisce alla molecola proprietà ansiolitiche - ipnotiche - sedative. Efficacia e sicurezza clinica Studi clinici in volontari sani hanno dimostrato che dosi singole fino a 4 mg producono degli effetti che possono essere considerati estensioni della sua attività farmacologica. Non sono stati osservati effetti significativi sul sistema cardiovascolare o sull’apparato respiratorio.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale l’alprazolam viene rapidamente assorbito. Le massime concentrazioni plasmatiche si ottengono da 1 a 2 ore dopo la somministrazione del farmaco. Distribuzione I livelli plasmatici sono proporzionali alla dose; nell’arco di dosi tra 0,5 e 3 mg si rilevano picchi plasmatici da 8 a 37 ng/ml. L’emivita media dell’alprazolam nell’adulto sano è di 11,2 ore (intervallo: 6,3-26,9 ore). Biotrasformazione I principali metaboliti sono l’alfa-idrossialprazolam ed un benzofenone. L’attività biologica dell’idrossi-alprazolam è circa la metà di quella dell’alprazolam. Il benzofenone è inattivo. I livelli plasmatici di questi metaboliti sono estremamente bassi, tuttavia le loro emivite sono dello stesso ordine di grandezza di quella dell’alprazolam. Eliminazione L’alprazolam ed i suoi metaboliti vengono escreti principalmente con le urine.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Alprazolam Aurobindo Pharma Italia non influenza il tempo di protrombina o i livelli plasmatici di warfarin nei volontari ai quali il warfarin è stato somministrato oralmente. In vitro l’alprazolam si lega per circa l’80% alle proteine sieriche. Dopo somministrazione nel topo femmina gravida dell’alprazolam 14 C, la radioattività si distribuì uniformemente nei feti in concentrazioni di 14 C approssimativamente uguali a quelle presenti nel sangue e nel muscolo scheletrico della madre. Differenze nella cinetica e nel metabolismo delle benzodiazepine sono state osservate in diverse condizioni patologiche, comprendenti alcolismo ed anormalità della funzionalità epatica e renale, così come nel paziente geriatrico. In soggetti anziani sani, l’emivita media dell’alprazolam e di 16,3 ore (intervallo: 9-26,9 ore). In donne sane l’assunzione concomitante di anticoncezionali orali prolunga l’emivita dell’alprazolam (emivita media: 12,4 ore). Anche la concomitante assunzione di cimetidina allunga l’emivita media dell’alprazolam (16,6 ore). In pazienti con epatopatia alcolica l’emivita dell’alprazolam varia da 5,8 a 65,3 ore, con una media di 19,7 ore. In soggetti obesi l’intervallo di emivita del farmaco varia da 9,9 a 40,4 ore, in media 21,8 ore. In considerazione della similarità dell’alprazolam con le altre benzodiazepine, si ipotizza che il farmaco attraversi la placenta e venga escreto nel latte materno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi, Carcinogenesi, Compromissione della fertilità ed effetti sugli occhi Secondo il test in vitro di Ames, l’alprazolam non è mutagenico. L’alprazolam non induce aberrazioni cromosomiali nei test in vivo sui micronuclei nei ratti fino alla dose massima testata di 100 mg/kg, dose che è 500 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata nell’uomo di 10 mg/die. Non sono state riscontrate evidenze di potenziale carcinogeno durante studi della durata di 2 anni con alprazolam condotti sui ratti con dosi fino a 30 mg/kg/die (150 volte la dose massima di 10 mg/kg/die) e su topi trattati con dosi fino a 10 mg/kg/die (50 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die). Alprazolam non ha evidenziato effetti mutageni nel test del micronucleo nel ratto con dosi fino a 100 mg/kg, che corrispondono a 500 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die. Alprazolam non ha causato compromissione della fertilità nei ratti con dosi fino a 5 mg/kg/die, che corrisponde a 25 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die. Quando i ratti sono stati trattati con alprazolam alla dose di 3 mg, 10 mg e 30 mg/kg/die (da 15 a 150 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die) per via orale per 2 anni, nelle femmine è stata osservata una tendenza ad un aumento dose-correlato nel numero di cataratte, mentre nei maschi è stata riscontrata una tendenza ad un incremento dose correlato nella vascolarizzazione della cornea. Queste lesioni non sono state riscontrate prima di 11 mesi dall’inizio del trattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicole propilenico, etanolo, saccarina sodica, aroma amarena, acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Validità dopo prima apertura del flacone: 12 settimane.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone da 20 ml con tappo contagocce.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) Srl, Via San Giuseppe 102, 21047 Saronno (VA)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11 gennaio 2007

10. Data di revisione del testo