AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA

1. Denominazione del medicinale

AMOXICILLINA EACIDOCLAVULANICOBIOPHARMA 875 mg/125 mg Compresse rivestiteconfilm AMOXICILLINA EACIDOCLAVULANICOBIOPHARMA 875 mg/125 mg Polvere persospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA 875 MG/125 MG Compresse rivestite con film Ogni compressa contiene: Principi attivi: amoxicillina triidrato corrispondente ad amoxicillina 875 mg potassio clavulanato corrispondente ad acido clavulanico 125 mg. AMOXICILLINA EACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA 875 MG/125 MG Polvere per sospensione orale Ogni bustina contiene: Principi attivi: amoxicillina triidrato corrispondente ad amoxicillina 875 mg potassio clavulanato corrispondente ad acido clavulanico 125 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

875 mg/125 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film 875 mg/125 mg polvere per sospensione orale in bustine Polvere per sospensione orale

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1): • Sinusite batterica acuta (diagnosticate in modo adeguato) • Otite media acuta • Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato) • Polmonite acquisita in comunità • Cistite • Pielonefrite • Infezioni dellapelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascesso dentale grave con cellulite diffusa • Infezioni ossee ed articolari, in particolare osteomielite. Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente. La dose di AMOXICILLINA EACIDOCLAVULANICOBIOPHARMA che viene sceltaperil trattamentodi ogni singola infezione deve tenere conto di: • Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4) • Gravità e sito dell’infezione • Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito. Peradulti e bambini di peso ≥ 40 kg questa formulazione di AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA fornisce una dose totale giornaliera di 1750 mg di amoxicillina/250 mg di acido clavulanico con dosaggio di due volte al giorno e di 2625 mg di amoxicillina/375 mg di acido clavulanico per il dosaggio di tre volte al giorno, quando somministrato come raccomandato di seguito. Per i bambini di peso < 40 kg, questa formulazione di AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA fornisce un massimo di dose giornaliera di 1000-2800 mg di amoxicillina/143-400 mg di acidoclavulanico,quando somministrata alla dose raccomandata. Se si considera necessario aumentare la dose giornaliera di amoxicillina, si raccomanda di identificare un’altra formulazione di amoxicillina e acido clavulanico per evitare somministrazioni di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La duratadellaterapiadeve esseredefinita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativamente alla terapia prolungata). Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg Dosi raccomandate: • dose standard: (per tutte le indicazioni) 875 mg/125 mg due volte al giorno. • dose più alta – (in particolare per infezioni quali otite media, sinusite, infezioni del tratto respiratorio inferiore ed infezioni del tratto urinario): 875 mg/125 mg tre volte al giorno. Bambini di peso < 40 kg Si raccomanda che i bambini siano trattati con amoxicillina e acido clavulanico sospensione o bustine pediatriche. Dosi raccomandate:  25 mg/3,6 mg/kg/al giorno a 45 mg/6,4 mg/kg/al giorno assunti in due dosi suddivise;  Fino a 70 mg/10 mg/kg/al giorno suddivise in due dosi può essere considerato per alcune infezioni (quali otite media, sinusite e infezioni del tratto respiratorio inferiore). Non sono disponibili dati clinici per le formulazioni 7:1 di AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA relativi a dosi maggiori di 45 mg/6,4 mg per kg al giorno nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Non sono disponibili dati clinici per le formulazioni 7:1 di AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA nei bambini di età inferiore ai 2 mesi. Non è possibile pertanto fornire raccomandazioni posologiche in questa popolazione. Anziani Non si considera necessario un aggiustamento del dosaggio.

Insufficienza renale Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) maggiore di 30 ml/min. Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, non c’è raccomandazione per l’uso di formulazioni di AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA con un rapporto amoxicillina/acido clavulanico di 7:1, in quanto non sono disponibili aggiustamenti del dosaggio. Insufficienza epatica Dosare con cautelae monitorare lafunzionalitàepaticaadintervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Modo di somministrazione AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA è per uso orale. Somministrare all’inizio di un pasto per minimizzare la potenziale intolleranza gastrointestinale e ottimizzare l’assorbimento di amoxicillina/acido clavulanico. La terapiapuòiniziare conunaformulazioneperviaparenteralee continuare conunapreparazione orale. 875 mg/125 mg polvere per sospensione orale in bustine Il contenuto di una bustina deve essere sciolto in mezzo bicchiere d’acqua prima di ingerirlo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilitàal principioattivo,aqualsiasipenicillinaoaduno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici). Anamnesi positivaperittero/insufficienzaepaticadovutiadamoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Primadi iniziare una terapia con AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA, deve essere condottauna indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). Queste reazioni è piùprobabile che si verifichinoinsoggetti conanamnesidi ipersensibilitàallapenicillinae in soggetti atopici. Se compare una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si deve istituire una appropriata terapia alternativa. Nel casoin cui vengaprovato che una infezione è dovutaadunorganismoamoxicillino-suscettibile si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le linee-guida ufficiali. Questaformulazionedi AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA non è adatta per l’uso nel caso vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una ridotta suscettibilit

resistenza agli agenti beta-lattamici, non mediata da beta-lattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acidoclavulanico.Questaformulazione nondeve essere usata per trattare S. pneumonia penicillino-resistente. Si possonopresentare convulsioni inpazienti con insufficienza della funzionalità renale o in quelli che ricevono alte dosi (vedere paragrafo 4.8). Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosiinfettiva, inquantoinquestacondizione l’utilizzodi amoxicillinaè statoassociatoalla comparsa di rash morbilliforme. L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee. L'uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti. La comparsadi uneritemageneralizzatoconpustole causato da febbre durante la fase iniziale del trattamentopuòessere unsintomodi pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di amoxicillina/acido clavulanico ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina. Amoxicillina e acido clavulanico deve essere utilizzato con cautela in pazienti con evidente compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). Eventi epatici sonostati riportati particolarmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati raramente riportati nei bambini. In tutte le popolazioni, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidenti solo dopo parecchie settimane successive all’interruzione del trattamento.Questi eventi sonoingenerereversibili.Gli eventi epatici possono essere gravi e, in circostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre inpazienti congravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8). Colite associataagli antibiotici è statasegnalataconquasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di gravità da lieve apericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospesa, deve essere consultato un medico e iniziata una appropriata terapia. In questa situazione i farmaci peristaltici sono controindicati. Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente la funzionalità sistemico organica, compresa la funzionalità renale, epatica ed ematopoietica. Raramente è stato segnalato allungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acidoclavulanico.Unappropriatomonitoraggiodeve essere effettuato nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti. Permantenere il livellodesideratodi anticoagulazione possonoesserenecessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza renale, il dosaggio deve essere aggiustato in base al grado di insufficienza (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con ridotta emissione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria, soprattutto a seguito di terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate,si consigliadi mantenere unaassunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafo 4.9). Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni voltache si effettuanotest per la presenza di glucosio nelle urine in quanto possono presentarsi risultati falsi positivi con i metodi non enzimatici. La presenza di acido clavulanico nell’ AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA può causare un legame nonspecificodi IgG e albumina da parte delle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs. Sonostati riportati risultati di testpositivi utilizzandoil testBio-RadLaboratoriesPlateliaAspergillus EIA in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che sono stati conseguentemente trovati esenti da infezioni da Aspergillus. Con il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sonostate riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto risultati positivi nei test in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici. AMOXICILLINA EACIDOCLAVULANICOBIOPHARMA 875 mg/125 mg polvere per sospensione orale contiene saccarosio, il prodotto pertanto deve essere utilizzato con cautela nei soggetti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio, con sindrome di malassorbimento glucosiogalattosio o con deficit di sucrasi-isomaltasi.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale normalizzatoinpazientiincorsodi mantenimentoconacenocumarolo o warfarin, ai quali erastato prescrittountrattamentocon amoxicillina.Se è necessarialaco-somministrazione,il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Metotrexato Le penicilline possonoridurre l’escrezione di metotrexato, causando un potenziale aumento nella tossicità. Probenecid L’usoconcomitante di probenecidnonè raccomandato.Il probenecidriducelasecrezione tubulare renale di amoxicillina.Dall’usoconcomitante di probenecidpuòconseguireunprolungatoaumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppoembrionale/fetale,al partooallosviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’usodi amoxicillina/acidoclavulanicodurante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membrana fetale, è stato segnalatoche il trattamentoprofilatticoconamoxicillina/acidoclavulanicopuò essere associato ad un aumentodel rischiodi enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico. Allattamento Entrambe le sostanze sonoescrete nel latte materno(nonsononoti gli effettidell'acidoclavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose, così che l'allattamento debba essere interrotto. Amoxicillina/acidoclavulanicodeve essere somministratodurante il periododell’allattamento solo dopo che il rischio/beneficio sia stato valutato da parte del medico.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito. Le ADRs provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA, sono di seguito riportate secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi. La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) Rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000) Molto rara (<1/10.000) Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Infezioni e infestazioni Candidosi mucocutanea Comune Sviluppo di organismi non-suscettibili Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia reversibile (compresa neutropenia) Rara Trombocitopenia Rar

Agranulocitosi reversibile Non nota Anemia emolitica Non nota Prolungamento del tempo di sanguinamento e di protrombina1 Non nota Disturbi del sistema immunitario10 Edema angioneurotico Non nota Anafilassi Non nota Sindrome tipo da malattia da siero Non nota Vasculite da ipersensibilità Non nota Patologie del sistema nervoso Vertigini Non comune Cefalea Non comune Iperattività reversibile Non nota Convulsioni2 Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Nausea3 Comune Vomito Comune Cattiva digestione Non comune Colite associata ad antibiotici4 Non nota Lingua nera villosa Non nota Patologie epatobiliari Aumento delle AST e/o ALT5 Non comune Epatite6 Non nota Ittero colestatico6 Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 7 Rash cutaneo Non comune Prurito Non comune Orticaria Non comune Eritema multiforme Raro Sindrome di Stevens-Johnson Non nota Necrolisi epidermica tossica Non nota Dermatite esfoliativa bollosa Non nota Pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)9 Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale Non nota Cristalluria8 Non nota 1 Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3 La nausea è più spesso associata ai dosaggi orali più elevati. Se le reazioni gastrointestinali sono evidenti, queste possono essere ridotte assumend

AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA all’inizio di un pasto. 4 Incluse la colite pseudomembranosa e la colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) 5 Un aumentomoderatodellaASTe/o della ALT è stato osservato nei pazienti trattati con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato di queste osservazioni non è noto. 6 Questi effetti sono stati riportati con altre penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4). 7 Se compare qualsiasi reazione cutaneadi ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). 8 Vedere paragrafo 4.9 9 Vedere paragrafo 4.3 10 Vedere paragrafo 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischiodel medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni di sovradosaggio Possonoessere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. E’ stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Convulsionipossono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate. E’ stata segnalatalaprecipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4). Trattamento della intossicazione I sintomi gastrointestinalipossonoessere trattati inmodosintomatico,conattenzioneall’equilibrio idro-elettrolitico. amoxicillina e acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica:Associazione di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi. codice ATC: J01CR02 Meccanismo d’azion

L’amoxicillina,unapenicillinasemisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spessoriferiti come proteine leganti la penicillina, PBP) della via biosintetica del peptidoglicano batterico, un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica. L’amoxicillinaè suscettibilealladegradazionedaparte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività dell’amoxicillina da sola non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi beta-lattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile. Relazione PK/PD Il tempo al di sopra della minima concentrazione inibente (T > MIC) è considerato essere la determinante maggiore dell’efficacia dell’amoxicillina. Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono: • Inattivazionedaparte delle beta-lattamasi batteriche che non sono esse stesse inibite dall’acido clavulanico, incluse le classi B, C e D. • Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio. L’impermeabilitàdei batteri oi meccanismi di pompadi efflussopossono causare o contribuire alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi. Breakpoints I breakpointsdelle MICperamoxicillina/acidoclavulanico sonodefiniti daThe EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Organismo Breakpoints di suscettibilità (μg/ml) Suscettibile Intermedio Resistente Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > 1 Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > 2 Stafilococchi coagulasi negativi2 ≤ 0.25 - > 0.25 Enterococcus1 ≤ 4 8 > 8 Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0.25 - > 0.25 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0.5 1-2 > 2 Enterobacteriaceae1,4 - - > 8 Anaerobi Gram-negativi1 ≤ 4 8 > 8 Anaerobi Gram-positivi1 ≤ 4 8 > 8 Breakpoints non correlati alle specie1 ≤ 2 4-8 > 8 1 I valori riportati si riferisconoalle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di suscettibilità, la concentrazione dell'acido clavulanico è fissata a 2 mg/l 2 I valori riportati sono per oxacillina 3 I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints per l’ampicillina 4 Il breakpointdi resistenzadi R>8 mg/l assicurache tutti i ceppi isolati conmeccanismi di resistenz

siano riportati come resistenti 5 I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints della benzilpenicillina La prevalenzadellaresistenzapuòvariare geograficamente e conil tempoperspecie selezionateed è desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezioni gravi.Se necessario,si devechiedere il consigliodi unespertonel casolaprevalenzalocale dellaresistenza sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile. Specie comunemente suscettibili Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili)£ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo Micro-organismi aerobici Gram-negativi Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Micro-organismi anaerobici Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium $ Micro-organismi aerobici Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismi intrinsecamente resistenti Micro-organismi aerobici Gram-negativi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psitaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Suscettibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a amoxicillina/acido clavulanico 1 Streptococcus pneumoniae che è un microorganismo resistente alla penicillina non dovrebbe essere trattatocon questapresentazione di amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 2 Ceppi consuscettibilitàridottasonostati ritrovati inmolti paesi dell’EUconuna frequenzapiùalta del 10%

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’amoxicillina e l’acido clavulanico si dissociano completamente in soluzione acquosa a pH fisiologico. Entrambi i componenti sono assorbiti rapidamente e bene con la via di somministrazione orale. L’assorbimento di amoxicillina/acido clavulanico è ottimizzato quando assuntoall’iniziodi un pasto.A seguitodi somministrazione orale, amoxicillina e acido clavulanico sono biodisponibili per il 70% circa. I profili plasmatici di entrambi i componenti sono simili e il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche al picco (Tmax) in ciascun caso è di circa un’ora. Di seguitosonopresentatii risultati di farmacocineticadi studi separati,nei quali amoxicillina/acido clavulanico (875/125 mg compresse somministrati due volte al giorno) è stato somministrato a digiuno a gruppi di volontari sani. Media (±DS) dei parametri farmacocinetici Principioattivosomministrato Dose Cmax Tmax* AUC (0-24h) T 1/2 (mg) (μg/ml) (ore) (μg.h/ml) (ore) Amoxicillina AMX/CA 875 mg/125 mg 875 11,64 ± 2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52 ± 12,31 1,19 ± 0,21 Acido clavulanico AMX/CA 875 mg/125 mg 125 2,18 ± 0,99 1,25 (1,0-2,0) 10,16 ± 3,04 0,96 ± 0,12 AMX – amoxicillina,CA –acido clavulanico * Media(range) Le concentrazioni sieriche di amoxicillina e acido clavulanico raggiunte con amoxicillina/acido clavulanico sono simili a quelle prodotte con la somministrazione orale di dosi equivalenti di amoxicillina e acido clavulanico da soli. Distribuzion

Circa il 25% dell’acido clavulanico nel plasma e il 18% dell’amoxicillina è legato alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è attorno a 0,3-0,4 l/kg per amoxicillina e attorno a 0,2 l/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono state ritrovate nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso, nei tessuti muscolari, nel liquido sinoviale e peritoneale, bile e pus. L’amoxicillina non è adeguatamente distribuita nel fluido cerebrospinale. Dagli studi nell’animale nonsi evidenziaunasignificativaritenzione tissutale di materiale farmacoderivato di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare (vedere paragrafo 4.6). Biotrasformazione L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. L’acidoclavulanicoè metabolizzatoinmodoestesonell'uomo,edeliminatonelleurine e nelle feci, e come diossido di carbonio nell’aria espirata. Eliminazione La viaprincipale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali. L’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una clearance totale mediadi circa25 l/ora insoggetti sani. Diversi studi hannorilevatoche l’escrezione urinariaera del 50-85% per l’amoxicillinae tra 27-60% perl’acidoclavulanicodurante unperiodo di 24 ore.Nel caso dell’acidoclavulanico,lamaggiore quantitàdi farmacoè escretadurante le prime 2 ore successive alla somministrazione. L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5). Età L’emivitadi eliminazione dell’amoxicillinaè simile nei bambini, di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni,nei bambini piùgrandi e negli adulti. Poiché i pazienti anziani hanno più probabilmente una riduzione della funzionalità renale, può essere utile monitorare la funzionalità renale. Genere A seguito di somministrazione orale di amoxicillina/acido clavulanico a soggetti sani, maschi e femmine, il sesso non ha un impatto significativo sulla farmacocinetica sia di amoxicillina che di acido clavulanico. Insufficienza renal

La clearance siericatotale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale con la riduzione dellafunzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillinache per l'acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta pervia renale.Pertantolaposologianell’insufficienzarenale deve prevenire l’eccessivoaccumulodi amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica I pazienti con insufficienza epatica devono essere dosati con cautela e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici nonrivelanounparticolare rischioperl’uomosulla base degli studi di farmacologia di sicurezza, di genotossicità e di tossicità riproduttiva. Gli studi di tossicità a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani hanno dimostrato irritazione gastrica e vomito, e cambiamento di colorazione della lingua. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO BIOPHARMA o con i suoi componenti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse rivestite con film Silice colloidale, magnesio stearato, sodio amido glicolato, cellulosa microcristallina, idrossipropilmetilcellulosa, titanio diossido, macrogol 4000, macrogol 6000, dimeticone. Polvere per sospensione orale Silice colloidale, aroma limone, aroma fragola, gomma xantano, saccarosio.

6.2 Incompatibilità

Non note incompatibilità.

6.3 Periodo di validità

24 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per riparare il prodotto dalla luce e dall’umidità a temperatura non superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astucciodi 12 compresse da875 mg/125 mg. Astucciodi 12 bustine da875 mg/125 mg.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolar

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BiopharmaS.r.l. – ViaPaoloMercuri,8 - 00193 Roma - Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AMOXICILLINA EACIDOCLAVULANICOBiopharma 875 mg/125 mg compresse rivestite confilm-12 compresse A.I.C.:036848012 AMOXICILLINA EACIDOCLAVULANICOBiopharma875 mg/125 mg polvere persospensione orale12 bustine A.I.C.:036848024

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo