AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO TEVA GROUP

1. Denominazione del medicinale

Amoxicillina e Acido Clavulanico Teva Group 80 mg/11,4 mg/ml polvere per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di sospensione ricostituita (pari a 0,160 g di polvere) contiene: Amoxicillina 80 mg corrispondente a 91,8 mg di amoxicillina triidrato Acido clavulanico 11,4 mg corrispondente a 13,6 mg di potassio clavulanato Eccipienti con effetto noto: aspartame (E951) 1,7 mg/ml, glucosio e sorbitolo (E420) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione orale Polvere color crema

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Amoxicillina e Acido Clavulanico Teva Group è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1)  Sinusite acuta batterica (adeguatamente diagnosticata)  Otite media acuta  Esacerbazione acuta della bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata)  Polmonite acquisita in comunità  Cistite  Pielonefrite  Infezioni cutanee e dei tessuti molli, in particolare cellulite, morsi di animali, gravi ascessi dentali con cellulite diffusa  Infezioni osteoarticolari, in particolare osteomielite Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico, tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente. La dose di amoxicillina/acido clavulanico che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di:  Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4)

 Gravità e sito dell’infezione  Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito. L’uso di formulazioni alternative di amoxicillina/acido clavulanico (ad esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o differenti rapporti di amoxicillina – acido clavulanico) deve essere preso in considerazione a seconda della necessità (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Per adulti e bambini di peso ≥ 40 kg, questa formulazione di amoxicillina/acido clavulanico fornisce una dose totale giornaliera di 1750 mg di amoxicillina/250 mg di acido clavulanico con dosaggio di due volte al giorno e di 2625 mg di amoxicillina/375 mg di acido clavulanico con dosaggio di tre volte al giorno, quando somministrato come raccomandato di seguito. Per i bambini di peso <40 kg, questa formulazione di amoxicillina/acido clavulanico fornisce un massimo di dose giornaliera di 1000-2800 mg di amoxicillina/143-400 mg di acido clavulanico, quando somministrata alla dose raccomandata. Se si considera necessario aumentare la dose giornaliera di amoxicillina, si raccomanda di identificare un’altra formulazione di amoxicillina/acido clavulanico per evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativamente alla terapia prolungata). Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg Dosi raccomandate:  dose standard (per tutte le indicazioni): 875 mg/125 mg due volte al giorno;  dose più alta – (in particolare per infezioni quali otite media, sinusite, infezioni del tratto respiratorio inferiore ed infezioni del tratto urinario): 875 mg/125 mg tre volte al giorno. Bambini di peso < 40 kg Dosi raccomandate:  da 25 mg/3,6 mg/kg/die a 45 mg/6,4 mg/kg/die somministrati in due dosi separate;  per alcune infezioni possono essere considerate dosi fino a 70 mg/10mg/kg/die in due dosi separate (come otite media, sinusite, infezioni del tratto respiratorio inferiore). Non sono disponibili dati clinici su dosaggi di formulazioni di amoxicillina/acido clavulanico con rapporto 7:1 superiori a 45 mg/6,4 mg/kg/die nei bambini al di sotto dei 2 anni di età. Non sono disponibili dati clinici su dosaggi di formulazioni di amoxicillina/acido clavulanico con rapporto 7:1 nei pazienti al di sotto dei 2 mesi di età. Pertanto non è possibile fornire delle raccomandazioni di dosaggio per questa popolazione di pazienti. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Danno renale Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) superiore a 30 ml/min. Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, l’uso di formulazioni con rapporto amoxicillina/acido clavulanico pari a 7:1 non è raccomandato, poiché non sono disponibili raccomandazioni per aggiustamenti del dosaggio. Compromissione epatica La posologia deve essere stabilita con cautela e la funzionalità epatica deve essere monitorata ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Modo di somministrazion

Amoxicillina e Acido Clavulanico Teva Group è per uso orale. Somministrare il prodotto all’inizio di un pasto, in modo da ridurre una potenziale intolleranza gastrointestinale e ottimizzare l’assorbimento di amoxicillina/acido clavulanico. La terapia può iniziare per via parenterale e proseguire con una preparazione orale. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità ai principi attivi, ad una qualsiasi penicillina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Anamnesi di reazione di ipersensibilità immediata grave (per es. anafilassi) ad altri beta-lattamici (per es. cefalosporine, carbapenem o monobactam).  Anamnesi di ittero/compromissione epatica associati ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico si deve svolgere un’accurata indagine su pregresse reazioni di ipersensibilità verso le penicilline, le cefalosporine o altri antibiotici beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta fatali (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe) in pazienti in terapia con penicilline. Queste reazioni hanno una maggiore probabilità di insorgenza in soggetti con un’anamnesi di ipersensibilità alle penicilline e nei soggetti atopici. Se si verifica una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico ed istituire una terapia alternativa idonea. Qualora venga accertato che l’infezione è dovuta ad un organismo(i) sensibile(i) all’amoxicillina, si deve prendere in considerazione il passaggio dalla terapia con amoxicillina/acido clavulanico a quella con amoxicillina, secondo le linee guida ufficiali. Questa formulazione di amoxicillina/acido clavulanico non è adatta quando sussista un elevato rischio che i presunti patogeni coinvolti presentino una sensibilità ridotta o una resistenza agli antibiotici beta-lattamici, non mediata da beta-lattamasi sensibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Questa formulazione non deve essere utilizzata per il trattamento di S. pneumoniae resistente alla penicillina. Nei pazienti con funzione renale compromessa o trattati con dosi elevate possono manifestarsi convulsioni (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico deve essere evitata qualora si sospetti mononucleosi infettiva, poiché in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di esantema morbilliforme. L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di insorgenza di reazione allergiche cutanee. L’uso prolungato può occasionalmente causare uno sviluppo eccessivo di microorganismi non sensibili. L’insorgenza all’inizio del trattamento di un eritema febbrile generalizzato associato a pustole può essere il sintomo di una pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede l’interruzione del trattamento con amoxicillina/acido clavulanico e costituisce una controindicazione ad ogni successiva somministrazione di amoxicillina.

Amoxicillina/acido clavulanico deve essere utilizzato con cautela in pazienti con evidenza di compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). Eventi epatici sono stati riportati prevalentemente in pazienti di sesso maschile e anziani, e possono essere associati al trattamento prolungato. Tali eventi sono stati osservati molto raramente nei bambini. In tutte le popolazioni, i segni e i sintomi si manifestano generalmente durante il trattamento o poco dopo l’interruzione del trattamento, ma in alcuni casi possono non palesarsi fino a parecchie settimane dopo la conclusione del trattamento. Questi eventi sono solitamente di natura reversibile. Gli eventi epatici possono essere di seria entità e, in casi estremamente rari, sono stati riportati decessi. Questo tipo di manifestazione è stato quasi sempre osservato in pazienti con gravi patologie di base o trattati con terapie concomitanti a base di farmaci noti per produrre potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8). Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante considerare questa diagnosi nei pazienti che presentino diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi tipo di antibiotico. Qualora si manifesti colite associata all’uso di antibiotici, si deve immediatamente interrompere la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico, consultare un medico ed istituire una terapia appropriata. I medicinali antiperistaltici sono controindicati in questa situazione. Nei trattamenti prolungati, sono raccomandabili controlli periodici delle funzioni organico-sistemiche, inclusi i controlli della funzionalità renale, epatica e della crasi ematica. Raramente è stato osservato un prolungamento del tempo di protrombina nei pazienti trattati con amoxicillina/acido clavulanico. In caso di prescrizione concomitante di anticoagulanti è richiesto un adeguato monitoraggio. Può rendersi necessario effettuare degli aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con danno renale la dose deve essere aggiustata in base al grado del danno (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con ridotta emissione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria, soprattutto in seguito a terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate è consigliabile mantenere un apporto di liquidi e una produzione di urina adeguati, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria dovuta ad amoxicillina. Nei pazienti con catetere vescicale deve essere eseguito un regolare controllo della pervietà del catetere (vedere paragrafo 4.9). Durante il trattamento con amoxicillina devono essere impiegati metodi enzimatici che utilizzano la glucosio ossidasi per eseguire il controllo della presenza di glucosio nelle urine, poichè l’impiego di metodi non enzimatici può dar luogo a risultati falsi positivi. La presenza di acido clavulanico in Amoxicillina e Acido Clavulanico Teva Group può causare un legame non specifico delle IgG e dell’albumina da parte delle membrane dei globuli rossi, che può produrre un falso positivo nel test di Coombs. Sono stati riportati risultati di test positivi utilizzando il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che sono stati conseguentemente trovati liberi da infezioni da Aspergillus. Con il test bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto, risultati positivi nei test in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici. Amoxicillina e Acido Clavulanico Teva Group contiene aspartame,, una fonte di fenilalanina. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con fenilchetonuria. Questo medicinale contiene glucosio e sorbitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio o cattivo assorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamenti utilizzati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di rapporto internazionale normalizzato aumentato in pazienti trattati con acenocumarolo o warfarin sottoposti ad un ciclo di amoxicillina. Qualora sia ritenuta necessaria la somministrazione concomitante, con l’aggiunta o la sospensione di amoxicillina si devono monitorare attentamente il tempo di protrombina o il rapporto normalizzato internazionale. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti delle dosi degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Metotrexato Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotrexato causando un potenziale aumento della sua tossicità. Probenecid L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid diminuisce la secrezione tubulare renale dell’amoxicillina. La contemporanea somministrazione di probenecid può indurre un aumento ed un prolungamento nel tempo dei livelli ematici di amoxicillina ma non di acido clavulanico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza umana non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Nel corso di uno studio singolo in donne con rottura prematura pretermine delle membrane fetali, è stato osservato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso deve quindi essere evitato in gravidanza, a meno che non sia ritenuto essenziale dal medico. Allattamento Entrambe le sostanze sono escrete nellatte materno (non si sa nulla sugli effettidell’acido clavulanico sul neonato allattato al seno). Conseguentemente, nel bambino allattato al seno si possono manifestare diarrea ed infezione micotiche delle mucose ed in tal caso può essere necessario sospendere l’allattamento. L’associazione amoxicillina/acido clavulanico si deve usare durante l’allattamento dopo attenta valutazione del rapporto rischi/benefici da parte del medico curante.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono manifestarsi effetti indesiderati (per es. reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente riportate sono state diarrea, nausea e vomito. Le ADR provenienti da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing con amoxicillina/acido clavulanico, classificate per sistemi e organi secondo MedDRA,sono elencate di seguito. Per classificare l’insorgenza di effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti convenzioni sulla frequenza: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10000, <1/1000) Molto raro (<1/10000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Candidiasi mucocutanea Comune Crescita eccessiva di organismi non suscettibili Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia reversibile (compresa neutropenia) Raro Trombocitopenia Raro Agranulocitosi reversibile Non nota Anemia emolitica Non nota Prolungamento del tempo di sanguinamento e del tempo di protrombina1 Non nota Disturbi del sistema immunitario10 Edema angioneurotico Non nota Anafilassi Non nota Sindrome tipo malattia da siero Non nota Vasculite da ipersensibilità Non nota Patologie del sistema nervoso Capogiro Non comune Cefalea Non comune Iperattività reversibile Non nota Convulsioni2 Non nota Meningite asettica Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea Comune Nausea3 Comune Vomito Comune Indigestione Non comune Colite da antibiotici4 Non nota Lingua villosa nigra Non nota Alterazione del colore del dente11 Non nota Patologie epatobiliari Innalzamenti dei livelli di AST e/o ALT5 Non comune Epatite6 Non nota Ittero colestatico6 Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 Esantema della cute Non comune Prurito Non comune Orticaria Non comune Eritema multiforme Raro Sindrome di Stevens-Johnson Non nota Necrolisi tossica epidermica Non nota Dermatite esfoliativa bollosa Non nota Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)9 Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota Patologie renali ed urinarie Nefrite interstiziale Non nota Cristalluria8 Non nota 1 Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4

La nausea è più spesso associata ad elevate dosi orali. Se si manifestano evidenti reazioni di tipo gastrointestinale, queste possono essere ridotte assumendo Amoxicillina e Acido Clavulanico Teva Group all’inizio di un pasto. 4 Comprese colite pseudomembranosa e colite emorragica (vedere paragrafo 4.4). 5 Un moderato innalzamento dei valori di AST e/o ALT è stato notato in pazienti trattati con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma la significatività di questo dato non è nota. 6 Questi eventi sono stati osservati con altre penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4). 7 Se si verificano reazioni di ipersensibilità di tipo dermatologico, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). 8 Vedere paragrafo 4.9 9 Vedere paragrafo 4.4 10 Vedere paragrafi 4.3 e 4.4 11 Variazione del colore della superficie dei denti è stata segnalata molto raramente nei bambini. una buona igiene orale può aiutare nel prevenire la variazione del colore dei denti in quanto di solito può essere eliminata con lo spazzolamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni di sovradosaggio Possono manifestarsi sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico. E’ stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi può causare insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Si possono manifestare convulsioni in pazienti con funzione renale compromessa o trattati con alti dosaggi. È stato segnalato che l’amoxicillina precipita nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione endovenosa di dosi elevate. Deve essere mantenuto un regolare controllo della pervietà del catetere (vedere paragrafo 4.4). Trattamento dell’intossicazione I sintomi gastrointestinali possono essere trattati con misure sintomatiche, prestando attenzione all’equilibrio idroelettrolitico. L’associazione amoxicillina/acido clavulanico può essere rimossa dal circolo mediante emodialisi. 5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Associazione di penicilline incl. inibitori della beta-lattamasi. Codice ATC: J01CR02 Meccanismo d’azione L’amoxicillina è una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico) che inibisce uno o più enzimi (spesso definiti come proteine leganti le penicilline, PBP) nelpercorso biosintetico del peptidoglicano batterico, che è un componente integrale strutturale della parete cellulare dei batteri. L’inibizione della sintesi dei peptidoglicani porta all’indebolimento della parete cellulare batterica, seguito generalmente da morte cellulare per lisi.

L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione indotta dalle beta-lattamasi prodotte da batteri resistenti e pertanto lo spettro di attività dell’amoxicillina da sola non comprende organismi che producono questi enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. È in grado di inattivare alcuni enzimi beta-lattamasi, prevenendo così l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il tempo al di sopra della minima concentrazione inibente (T > MIC) è considerato essere la determinante maggiore dell’efficacia dell’amoxicillina. Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono:  Inattivazione da parte di quelle beta-lattamasi batteriche che non sono inibite dall’acido clavulanico, comprese quelle di classe B, C e D  Alterazioni delle PBP, che riducono l’affinità dell’antibiotico per il bersaglio. L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi delle pompe di efflusso possono causare o contribuire alla resistenza batterica, specialmente dei batteri Gram-negativi. Breakpoint I valori di breakpoint della MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono quelli definiti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Organismo Breakpoint di sensibilità (µg/ml) Sensibile Intermedio Resistente Haemophilus influenzae1 ≤1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ≤1 - > 1 Stafilococcus aureus 2 ≤2 - > 2 Stafilococchi coagulasinegativi2 ≤0,25 > 0,25 Enterococcus1 ≤4 8 > 8 Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - > 0,25 Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 > 2 Enterobacteriaceae1,4 - - > 8 Anaerobi Gram-negativi1 ≤4 8 > 8 Anaerobi Gram-positivi1 ≤4 8 > 8 Breakpoint non speciecorrelati1 ≤2 4-8 > 8 1 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di acido clavulanico è fissata a 2 mg/l. 2 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di oxacillina. 3 I valori di breakpoint elencati in tabella sono basati sui breakpoint dell’ampicillina. 4 Il valore di breakpoint resistente pari a R>8 mg/l assicura che tutti gli isolati con meccanismi di resistenza sono riportati come resistenti. 5 I valori di breakpoint elencati in tabella sono basati sui breakpoint della benzilpenicillina. La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare in base all’area geografica ed in base al tempo ed è pertanto opportuno conoscere i dati locali di resistenza, soprattutto per il trattamento d

infezioni gravi. Quando necessario, si dovrebbe ricorrere al parere di un esperto nei casi in cui la prevalenza di resistenza locale sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in alcuni tipi di infezione. Specie comunemente sensibili Microorganismi aerobi Gram-positivi Enterococcous faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcusaureus (sensibile alla meticillina)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina) Streptococcusagalactiae Streptococcuspneumoniae1 Streptococcuspyogenes ed altri streptococchi beta-emolitici Gruppo dello Streptococcus viridans Microorganismi aerobi Gram-negativi Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilusinfluenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Microorganismi anaerobi Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Microorganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium $ Microorganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Microrganismi intrinsecamente resistenti Microorganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter sp. Citrobacterfreundii Enterobactersp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophili

Altri microorganismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilità naturale intermedia in assenza di meccanismo di resistenza acquisito. £ Tutti gli stafilococchi meticillina-resistenti sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico 1 Lo Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina non deve essere trattato con questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafi4.2 e 4.4). 2 In alcuni paesi dell’UE sono state osservate colonie con una diminuita sensibilità ad una frequenza superiore al 10%.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’amoxicillina e l’acido clavulanico si dissociano completamente in soluzione acquosa a pH fisiologico. Entrambi sono rapidamente e ben assorbiti dopo somministrazione per via orale. L’assorbimento di amoxicillina/acido clavulanico è ottimizzato quando il farmaco viene assunto all’inizio di un pasto. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità di amoxicillina e acido clavulanico è di circa il 70%. I profili plasmatici di entrambi i componenti sono simili ed il tempo alla concentrazione plasmatica di picco (Tmax) in ogni caso è di circa un’ora. I risultati farmacocinetici di uno studio nel quale amoxicillina/acido clavulanico (875 mg/125 mg compresse somministrate due volte al giorno) è stata somministrata a digiuno in gruppi di volontari sani sono presentati di seguito. Parametrifarmacocinetici medi (±DS) Principio(i) attivo(i) somministrato Dose Cmax Tmax * AUC(0-24h) T1/2 (mg) (µg/ml) (h) (µg.h/ml) (h) Amoxicillina AMX/CA 875 mg/125 mg 875 11,64 ±2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52 ±12,31 1,19 ±0,21 Acido clavulanico AMX/CA 875 mg/125 mg 125 2,18 ±0,99 1,25 (1,0-2,0) 10,16 ±3,04 0,96 ±0,12 AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico * Mediana (intervallo) Le concentrazioni sieriche di amoxicillina ed acido clavulanico raggiunte con l’associazione amoxicillina/acido clavulanico sono simili a quelle prodotte tramite somministrazione orale di dosi equivalenti di amoxicillina o acido clavulanico in monoterapia. Distribuzione Circa il 25% dell’acido clavulanico plasmatico totale ed il 18% dell’amoxicillina plasmatica totale si lega alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente varia da 0,3 a 0,4 l/kg per l’amoxicillina e 0,2 l/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione per via endovenosa, concentrazioni sia di amoxicillina che di acido clavulanico sono state rinvenute nella colecisti, nel tessuto addominale, nella cute, nel tessuto adiposo, nel tessuto muscolare, nei liquidi sinoviali e peritoneali, nella bile e nel pus. L’amoxicillina non si distribuisce adeguatamente nel liquido cerebrospinale.

Dagli studi sugli animali non si rilevano evidenze tali da indicare accumuli di uno dei componenti in alcuna sede. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rinvenuta nel latte materno, dove è possibile osservare anche tracce diacido clavulanico (vedere paragrafo 4.6). È stato dimostrato che sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico attraversano la barriera placentare (vedere paragrafo 4.6). Biotrasformazione L’amoxicillina viene escreta in parte nell’urina come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti al 1025% della dose iniziale. L’acido clavulanico è estesamente metabolizzato nell’uomo, e viene eliminato nelle urine e nelle feci e come anidride carbonica nell’aria espirata. Eliminazione La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre l’acido clavulanico subisce anche un’eliminazione per via non renale. L’associazione amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita di eliminazione media di circa un’ora e la clearance totale media è di circa 25 l/h nei soggetti sani. Circa il 60-70% dell’amoxicillina ed il 40-65% dell’acido clavulanico vengono escretiimmodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una singola compressa da 250 mg/125 mg o da 500 mg/125 mg. Varistudi hanno dimostrato che l’escrezione urinaria nelle 24 ore è pari al 50-85% per l’amoxicillina e al 27-60% per l’acido clavulanico. Nel caso dell’ acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco viene escreta nelle prime 2 ore successive alla somministrazione. L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione renale dell’amoxicillina ma non rallenta l’eliminazione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5). Età L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile tra i bambini di età compresa tra circa 3 mesi e 2 anni e i bambini più grandi e gli adulti. Nei bambini molto piccoli (inclusi i neonati pretermine), nella prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione non deve superare le due dosi giornaliere, a causa dell’immaturità del percorso renale di eliminazione. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzionalità renale ridotta, è necessaria cautela nella scelta del dosaggio, e può essere utile monitorare la funzione renale. Sesso Dopo somministrazione per via orale di amoxicillina/acido clavulanico in soggetti sani di sesso maschile e femminile, non è stata osservata alcuna differenza significativa nel profilo farmacocinetico di amoxicillina o acido clavulancio correlata al sesso del soggetto. Danno renale La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale con la riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina che per l'acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta per via renale. Pertanto la posologia in caso di danno renale deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica La scelta del dosaggio nei pazienti con funzione epatica compromessa richiede cautela ed un monitoraggio della funzionalità epatica ad intervalli regolari.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di sicurezza farmacologica, di genotossicità e di tossicità riproduttiva.

Gli studi di tossicità a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani hanno dimostrato irritazione gastrica e vomito, e cambiamento di colorazione della lingua. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con Amoxicillina e Acido Clavulanico Teva Group o sue componenti. 6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Lista degli eccipienti

Acido citrico Trisodio citrato Aspartame (E951) Talco Guar galattomannano Diossido di silicio Aroma limone (aromatizzanti naturali, aromatizzanti simili ai naturali, glucosio, maltodestrina, butilidrossianisolo E320; sorbitolo sciroppo E420) Aroma pesca-albicocca (aromatizzanti naturali, aromatizzanti simili ai naturali, maltodestrina, butilidrossianisolo E320; sorbitolo sciroppo E420) Aroma arancia (ad esempio maltodestrina, olio d'arancia concentrato, olio di limone concentrato, vanillina, essenza assoluta neroli).

6.2 Incompatibilità

Non applicabile

6.3 Validità

2 anni La sospensione ricostituita resta stabile per 7 giorni quando conservata a 2°C – 8°C

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

La sospensione una volta ricostituita deve essere conservata in frigorifero (2°C – 8°C) ed utilizzata entro 7 giorni.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Il confezionamento primario è costituito da:  Flacone di vetro ambrato (tipo III), 60 ml, 120 ml - 150 ml  Chiusura a vite completa di membrana sigillante  Siringa graduata (5 ml) per i flaconi da 60 ml (per confezioni con sospensione da 35 ml, 50 ml e 60 ml)  Cucchiaio dosatore (5 ml) per i flaconi da 120 ml (per confezioni con sospensione da 70 ml, 75 ml, 100 ml ) e da 150 ml (per confezione con sospensione da 140 ml) 1 flacone di 5,6 g di polvere (per la preparazione di 35 ml di sospensione) 1 flacone di 8,0 g di polvere (per la preparazione di 50 ml di sospensione) 1 flacone di 9,6 g di polvere (per la preparazione di 60 ml di sospensione) 1 flacone di 11,2 g di polvere (per la preparazione di 70 ml di sospensione) 1 flacone di 12,0 g di polvere (per la preparazione di 75 ml di sospensione) 1 flacone di 16,0 g di polvere (per la preparazione di 100 ml di sospensione)

1 flacone di 22,4 g di polvere (per la preparazione di 140 ml di sospensione) Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Al momento della dispensazione la polvere deve essere ricostituita per formare una sospensione orale come indicato nel dettaglio di seguito: Scuotere il flacone per allentare la polvere. Dopo l’apertura del flacone, rimuovere completamente e con cura la membrana e gettarla prima di ricostituire il prodotto. Riempire il flacone con l’acqua fino a poco prima della tacca sull’etichetta e immediatamente agitare bene. Dopo, aggiungere acqua fino a raggiungere la tacca e agitare nuovamente con vigore. Prima di ogni prelievo agitare bene il flacone. Aggiungere 31,9 ml di acqua per ottenere 35 ml di volume estraibile di sospensione orale preparata. Aggiungere 45,5 ml di acqua per ottenere 50 ml di volume estraibile di sospensione orale preparata. Aggiungere 54,6 ml di acqua per ottenere 60 ml di volume estraibile di sospensione orale preparata. Aggiungere 63,7 ml di acqua per ottenere 70 ml di volume estraibile di sospensione orale preparata. Aggiungere 68,3 ml di acqua per ottenere 75 ml di volume estraibile di sospensione orale preparata. Aggiungere 89,3 ml di acqua per ottenere 100 ml di volume estraibile di sospensione orale preparata. Aggiungere 125,0 ml di acqua per ottenere 140 ml di volume estraibile di sospensione orale preparata. Dopo la ricostituzione la sospensione pronta per l’uso è di colore biancastro. 7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ratiopharm GmbH – Graf-Arco Strasse, 3 - 89079 Ulm (Germania) 8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio 80 mg/11,4 mg/ml polvere per sospensione orale flacone da 35 ml AIC N. 037526011 80 mg/11,4 mg/ml polvere per sospensione orale flacone da 50 ml AIC N. 037526023 80 mg/11,4 mg/ml polvere per sospensione orale flacone da 60 ml AIC N. 037526035 80 mg/11,4 mg/ml polvere per sospensione orale flacone da 70 ml AIC N. 037526047 80 mg/11,4 mg/ml polvere per sospensione orale flacone da 75 ml AIC N. 037526050 80 mg/11,4 mg/ml polvere per sospensione orale flacone da 100 ml AIC N. 037526062 80 mg/11,4 mg/ml polvere per sospensione orale flacone da 140 ml AIC N. 037526074 9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione Data della prima autorizzazione: GU 113 del 17.05.2007 Data del rinnovo più recente: 10. Data di revisione del test