ANTABREST

1. Denominazione del medicinale

ANTABREST 1 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di anastrozolo. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 95,250 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film di colore bianco-biancastro, rotonde, biconvesse, con "AHI" impresso su un lato e lisce sull'altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ANTABREST è indicato nel: • Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa. L'efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi a meno che non abbiano precedentemente avuto una risposta clinica positiva al tamoxifene. • Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa. Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa, che abbiano ricevuto 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio raccomandato di ANTABREST negli adulti compresi gli anziani è di una compressa da 1 mg una volta al giorno.

Nelle donne in postmenopausa con carcinoma invasivo precoce della mammella con recettori ormonali positivi, la durata raccomandata del trattamento adiuvante endocrino è di 5 anni. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Anastrozolo non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti a causa di insufficienti dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Danno renale Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nelle pazienti con danno renale grave, la somministrazione di ANTABREST deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con insufficienza epatica lieve. È consigliata cautela nelle pazienti con moderata o grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione ANTABREST deve essere assunto per via orale.

4.3 Controindicazioni

Anastrozolo è controindicato: - Gravidanza o in donne che stiano allattando al seno. - Pazienti con ipersensibilità nota all'anastrozolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generale Anastrozolo non deve essere usato nelle donne in premenopausa. La menopausa dovrebbe essere definita biochimicamente (l'ormone luteinizzante [LH], l'ormone follicolo-stimolante [FSH], e/o livelli di estradiolo) in qualsiasi paziente in cui vi è dubbio sullo stato menopausale. Non ci sono dati per supportare l'uso di Anastrozolo con analoghi dei LHRH. La co-somministrazione di tamoxifene o terapie a base di estrogeni con Anastrozolo deve essere evitata in quanto ciò potrebbe diminuire la sua azione farmacologica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Effetto sulla densità minerale osse

Poiché Anastrozolo riduce i livelli circolanti di estrogeni questo può causare una riduzione della densità minerale ossea, con un possibile conseguente rischio aumentato di frattura (vedere paragrafo 4.8). Le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi, devono avere la loro densità minerale ossea formalmente valutata all'inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi per l'osteoporosi devono essere iniziati come appropriato e monitorati attentamente. L'uso di trattamenti specifici, ad es., bifosfonati, può arrestare l’ulteriore perdita minerale ossea causata da Anastrozolo nelle donne in postmenopausa e potrebbe essere considerato (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica Anastrozolo non è stato studiato in pazienti con carcinoma mammario con insufficienza epatica moderata o grave. L'esposizione ad anastrozolo può essere aumentata nei soggetti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2); la somministrazione di Anastrozolo nelle pazienti con insufficienza epatica moderata e grave deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento deve essere basato su una valutazione rischio-beneficio per la singola paziente. Danno renale Anastrozolo non è stato studiato in pazienti con carcinoma mammario con danno renale grave. L'esposizione ad anastrozolo non è aumentata nei soggetti con insufficienza renale grave (GRF <30 ml/min, vedere paragrafo 5.2), in pazienti con grave danno renale, la somministrazione di Anastrozolo deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Anastrozolo non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Anastrozolo non deve essere usato in ragazzi con deficit dell'ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Nello studio clinico pivotal, non è stata dimostrata l'efficacia e la sicurezza non è stata stabilita (vedi paragrafo 5.1). Dal momento che anastrozolo riduce i livelli di estradiolo, anastrozolo non deve essere usato in ragazze con deficit dell'ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Dati a lungo termine sulla sicurezza nei bambini e negli adolescenti non sono disponibili. Ipersensibilità al lattosio Questo prodotto contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In vitro Anastrozolo inibisce il citocromo P450, 1A2, 2C8/9 e 3A4. Studi clinici con antipirina e warfarin hanno mostrato che l’anastrozolo alla dose di 1 mg non inibisce significativamente il metabolismo di antipirina e di R-e S-warfarin indicando che la co-somministrazione di ANTABREST con altri medicinali è improbabile che risulti in una interazione clinicamente significativa mediata dal sistema enzimatico CYP. Gli enzimi che mediano il metabolismo di anastrozolo non sono stati identificati. Cimetidina, un inibitore debole, non specifico dal sistema enzimatico CYP, non influisce sulle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo. L’effetto di inibitori potenti dal sistema enzimatico CYP non è noto. Una revisione dei dati sulla sicurezza emersa da studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nelle pazienti trattate con Anastrozolo e contemporaneamente con altri medicinali comunemente prescritti. Non ci sono state interazioni clinicamente significative con i bifosfonati (vere paragrafo 5.1). Tamoxifene o terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza con ANTABREST in quanto potrebbero diminuirne l'azione farmacologica (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di anastrozolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di anastrozolo è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non ci sono dati sull’uso di anastrozolo durante l’allattamento. L’uso di anastrozolo è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Gli effetti di Anastrozolo sulla fertilità umana non sono stati studiati. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Anastrozolo non ha o ha una influenza trascurabile sulla capacità delle pazienti di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, poiché con l'uso di Anastrozolo sono stati riferiti casi di astenia e di sonnolenza, se tali sintomi persistono, deve essere usata cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La seguente tabella mostra le reazioni avverse raccolte da studi clinici, studi di postmarketing o segnalazioni spontanee. Se non diversamente specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate dal numero di eventi avversi riportati in un ampio studio di fase III condotto su 9.366 donne in postmenopausa con cancro della mammella operabile, trattate per cinque anni con un trattamento adiuvante (anastrozolo, tamoxifene, da solo o in combinazione - studio ATAC).

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC). Classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1 / 10.000 a <1/1.000), molto rare (<1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: cefalea, vampate di calore, nausea, rash, artralgia, rigidità articolare, artrite e astenia. Tabella 1 Reazioni avverse in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi ed organi Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Anoressia Ipercolesterolemia Non comune Ipercalcemia (con o senza un aumento dell’ormone paratiroideo) Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Sonnolenza, sindrome del tunnel carpale* Disturbi sensoriali (tra cui parestesie, perdita ed alterazione del gusto Non nota Compromissione della memoria Disturbi psichiatrici Molto comune Depressione Patologie vascolari Molto comune Vampate di calore Patologie dell'occhio Non nota Occhio secco Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Vomito, diarrea Patologie epatobiliari Comune Aumento della fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi Non comune Aumento di gamma-GT bilirubina, Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Comune Diradamento dei capelli (Alopecia), reazioni allergiche Non comune Orticaria Raro Eritema multiforme Reazioni anafilattoidi Vasculite cutanea (compresi alcuni casi di porpora di Henoch-Schönlein)** Molto raro Sindrome di Steven-Johnson Angioedema Non nota Eruzione lichenoide Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e ossa Molto comune Artralgia/ rigidità articolare, artrite, osteoporos

7 * Eventi della sindrome del tunnel carpale sono stati riportati in pazienti in trattamento con ANTABREST nel corso degli studi clinici in numero maggiore rispetto a quelli in trattamento con tamoxifene. Tuttavia, la maggior parte di questi eventi si sono verificati in pazienti con fattori di rischio identificabili per lo sviluppo della condizione. ** Dal momento che la vasculite cutanea e la porpora di Henoch-Schönlein non sono state osservate nello studio ATAC, la categoria di frequenza di questi eventi può essere considerata come 'Raro' (da ≥ 1/10.000% a 1.000) in base al valore peggiore del punto stimato. *** Il sanguinamento vaginale è stato riportato frequentemente, soprattutto in pazienti con carcinoma mammario avanzato durante le prime settimane dopo il passaggio dalla esistente terapia ormonale al trattamento con Anastrozolo. Se il sanguinamento persiste, deve essere considerata un’ulteriore valutazione. La tabella sottostante presenta la frequenza degli eventi avversi pre-specificati nello studio ATAC, dopo un follow-up medio di 68 mesi, indipendentemente dalla causalità, riportati in pazienti sottoposti a terapia di prova e fino a 14 giorni dopo l'interruzione della terapia di prova. Tabella 2 Eventi avversi precedentemente specificati nello studio ATAC Effetti indesiderati Anastrozolo (N=3.092) Tamoxifene (N=3.094) Vampate di calore 1104 (35,7%) 1264 (40,9%) Dolore/rigidità articolare 1100 (35,6%) 911 (29,4%) Disturbi dell'umore 597 (19,3%) 554 (17,9%) Stanchezza/astenia 575 (18,6%) 544 (17,6%) Nausea e vomito 393 (12,7%) 384 (12,4%) Fratture 315 (10,2%) 209 (6,8%) Fratture della colonna vertebrale, dell'anca o del polso/di Colles 133 (4,3%) 91 (2,9%) Fratture del polso/di Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%) Fratture della colonna vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%) Fratture dell'anca 28 (0,9%) 26 (0,8%) Cataratte 182 (5,9%) 213 (6,9%) Sanguinamento vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%) Malattia ischemica cardiovascolare 127 (4,1%) 104 (3,4%) Angina pectoris 71 (2,3%) 51 (1,6%) Comune Dolore alle ossa, dolore muscolare Non comune Dito a scatto Non nota Tendinite Rottura di tendine Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Secchezza vaginale, Sanguinamento vaginale***, Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Asteni

Infarto miocardico 37 (1,2%) 34 (1,1%) Disturbo coronarico 25 (0,8%) 23 (0,7%) Ischemia miocardica 22 (0,7%) 14 (0,5%) Perdite vaginali 109 (3,5%) 408 (13,2%) Qualsiasi evento tromboembolico venoso 87 (2,8%) 140 (4,5%) Eventi di trombosi venosa profonda, compresa embolia polmonare 48 (1,6%) 74 (2,4%) Eventi ischemici cerebrovascolari 62 (2,0%) 88 (2,8%) Carcinoma dell'endometrio 4 (0,2%) 13 (0,6%) L’incidenza di fratture di 22 per 1.000 pazienti-anno e di 15 per 1.000 pazienti-anno è stata osservata per i gruppi Anastrozolo e Tamoxifene, rispettivamente, dopo un follow-up medio di 68 mesi. Il tasso di fratture osservato per Anastrozolo è simile al range riportato in pari età nella popolazione in postmenopausa. L'incidenza di osteoporosi è stata del 10,5% nelle pazienti trattate con Anastrozolo e del 7,3% nelle pazienti trattate con Tamoxifene. Non è stato stabilito se i tassi di fratture e di osteoporosi visti nello studio ATAC nelle pazienti trattate con Anastrozolo riflettono un effetto protettivo del tamoxifene, un effetto specifico di Anastrozolo, o entrambi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono disponibili esperienze cliniche limitate sul sovradosaggio accidentale. Negli studi su animali, Anastrozolo ha dimostrato una bassa tossicità acuta. Gli studi clinici sono stati condotti utilizzando vari dosaggi di Anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola nei volontari maschi sani e fino a 10 mg al giorno nelle donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella in stadio avanzato; questi dosaggi sono stati ben tollerati. Non è stata stabilita la dose singola di Anastrozolo che provoca sintomi potenzialmente letali. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio ed il trattamento deve essere sintomatico. Nel trattamento di un sovradosaggio, si consideri la possibilità che siano stati assunti più medicinali. Se la paziente è cosciente, si può indurre il vomito. Poiché Anastrozolo non si lega fortemente alle proteine plasmatiche, la dialisi può essere utile per l'eliminazione del medicinale. Sono indicate misure di supporto generali, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali ed un'attenta osservazione della paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici. Codice ATC: L02B G03 Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici Anastrozolo è un inibitore non steroideo, potente ed altamente selettivo, dell'aromatasi. Nelle donne in postmenopausa, l'estradiolo viene prodotto soprattutto nei tessuti periferici a seguito della conversione dell'androstenedione in estrone per azione dell'enzima aromatasi. L'estrone viene successivamente convertito in estradiolo. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli circolanti di estradiolo produce un effetto benefico sulle donne affette da carcinoma della mammella. Nelle donne in postmenopausa, Anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all'80% utilizzando un test altamente sensibile. Anastrozolo non possiede attività progestinica, androgenica o estrogenica. Dosi giornaliere di Anastrozolo fino a 10 mg non hanno avuto alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) a dose standard. Pertanto, non si rende necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticosteroidi. Efficacia clinica e sicurezza Carcinoma alla mammella avanzato Terapia di prima linea nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella avanzato Due studi clinici in doppio cieco, controllati di tipo analogo (Studio 1033IL/0030 e Studio 1033IL/0027) sono stati condotti per valutare l'efficacia di Anastrozolo rispetto al Tamoxifene come terapia di prima linea per i recettori ormonali positivi o recettori ormonali non noti nel carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico nelle donne in postmenopausa. Un totale di 1.021 pazienti sono state randomizzate per ricevere 1 mg di Anastrozolo una volta al giorno o 20 mg di tamoxifene una volta al giorno. Gli endpoint primari per entrambi gli studi erano il tempo della progressione del tumore, il tasso di risposta obiettiva del tumore, e la sicurezza. Per gli endpoint primari, lo Studio 1033IL/0030 ha mostrato che Anastrozolo ha avuto un vantaggio statisticamente significativo rispetto al tamoxifene per il tempo della progressione del tumore (hazard ratio (HR) 1,42, intervallo di confidenza 95% (CI) [1,11, 1,82], il tempo mediano della progressione di 11,1 e 5,6 mesi per Anastrozolo e Tamoxifene, rispettivamente, p = 0,006; i tassi oggettivi di risposta del tumore erano simili per Anastrozolo e Tamoxifene. Lo Studio 1033IL/0027 ha mostrato che Anastrozolo e Tamoxifene hanno percentuali obiettive simili di risposta del tumore e del tempo della progressione del tumore. I risultati degli endpoint secondari erano a supporto dei risultati degli endpoint di efficacia primari. Ci sono stati troppo pochi decessi nei gruppi di trattamento di entrambi gli studi per trarre conclusioni sulle differenze di sopravvivenza globale.

Terapia di seconda linea nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato Anastrozolo è stato sperimentato in due studi clinici controllati (Studio 0004 e Studio 0005) in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato che ha avuto progressione della malattia dopo terapia con tamoxifene sia per tumore mammario in fase avanzata che precoce. Un totale di 764 pazienti sono state randomizzate per ricevere una dose singola giornaliera di 1 mg o di 10 mg di Anastrozolo o di 40 mg di megestrolo acetato quattro volte al giorno. Il tempo della progressione e i tassi di risposta obiettiva sono stati i parametri di efficacia primari. Sono stati calcolati anche il tasso di stabilità prolungata di malattia (oltre le 24 settimane), il tasso di progressione e la sopravvivenza. In entrambi gli studi non sono emerse differenze significative tra i bracci di trattamento rispetto a uno qualsiasi dei parametri di efficacia. Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo precoce per pazienti recettore ormonale-positive In un ampio studio di fase III condotto in 9.366 donne in postmenopausa con carcinoma mammario operabile trattate per 5 anni (vedi sotto), Anastrozolo ha dimostrato di essere statisticamente superiore al tamoxifene nella sopravvivenza libera da malattia. Un beneficio maggiore è stato osservato per la sopravvivenza libera da malattia a favore di Anastrozolo rispetto al Tamoxifene per la popolazione definita prospetticamente recettore ormonale positiva. Tabella 3 Sintesi degli endpoint dello Studio ATAC: analisi al completamento di 5 anni di terapia Endpoint di efficacia Numero di eventi (frequenza) Popolazione Intention-ToTreat Tumore con recettori ormonali positivi Anastrozolo (N=3.125) Tamoxifene (N=3.116) Anastrozol o (N=2.618) Tamoxifene (N=2.598) Sopravvivenza libera da malattiaa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) Hazard ratio 0,87 0,83 IC bilaterale al 95% 0,78-0,97 0,73-0,94 Valore di p 0,0127 0,0049 Sopravvivenza libera da malattia a distanzab 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) Hazard ratio 0,94 0,93 IC bilaterale al 95% 0,83-1,06 0,80-1,07 Valore di p 0,2850 0,2838 Tempo ad ogni recidivac 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) Hazard ratio 0,79 0,74 IC bilaterale al 95% 0,70-0,90 0,64-0,87 Valore di p 0,0005 0,0002 Tempo alla recidiva a distanzad 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)

Hazard ratio 0,86 0,84 IC bilaterale al 95% 0,74-0,99 0,70-1,00 Valore di p 0,0427 0,0559 Carcinoma primario della mammella controlaterale 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) Odds ratio 0,59 0,47 IC bilaterale al 95% 0,39-0,89 0,30-0,76 Valore di p 0,0131 0,0018 Sopravvivenza complessivae 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) Hazard ratio 0,97 0,97 IC bilaterale al 95% 0,85-1,12 0,83-1,14 Valore di p 0,7142 0,7339 a La sopravvivenza libera da malattia comprende tutti gli eventi di recidiva ed è definita come la prima comparsa di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa). b La sopravvivenza libera da malattia a distanza è definita come la prima comparsa di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa). c Il tempo alla recidiva è definito come la prima comparsa di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario. d Il tempo alla recidiva a distanza è definito come la prima comparsa di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario. e Numero (%) di pazienti decedute. La combinazione di tamoxifene e Anastrozolo non ha dimostrato alcun beneficio di efficacia rispetto a tamoxifene in tutte le pazienti comprese quelle recettore ormonale positive. Questo braccio di trattamento è stato interrotto dallo studio. Con un follow-up aggiornato a una media di 10 anni, il confronto a lungo termine degli effetti del trattamento con Anastrozolo rispetto al Tamoxifene ha dimostrato di essere coerente con le analisi precedenti. Trattamento adiuvante degli stati precoci del carcinoma della mammella invasivo nelle pazienti recettore ormonale positive in trattamento adiuvante con tamoxifene In uno studio di Fase III (Austrian Brest and Colorectal Cancer Study Group - ABCSG 8) condotto su 2.579 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce e con recettori ormonali positivi, che erano state sottoposte a chirurgia con o senza radioterapia e senza chemioterapia (vedi sotto), il passaggio al trattamento con Anastrozolo dopo due anni di trattamento adiuvante con tamoxifene è risultato statisticamente superiore rispetto alla continuazione del trattamento con tamoxifene in termini di sopravvivenza libera da malattia, dopo un follow-up mediano di 24 mesi. Tabella 4 Sintesi degli endpoint e dei risultati dello Studio ABCSG 8

Endpoint di efficacia Numero di eventi (frequenza) Anastrozolo (N=1.297) Tamoxifene (N= 1.282) Sopravvivenza libera da malattia 65 (5,0) 93 (7,3) Hazard ratio 0,67 IC bilaterale al 95% 0,49-0,92 Valore di p 0,014 Tempo alla recidiva 36 (2,8) 66 (5,1) Hazard ratio 0,53 IC bilaterale al 95% 0,35-0,79 Valore di p 0,002 Tempo alla recidiva locale o a distanza 29 (2,2) 51 (4,0) Hazard ratio 0,55 IC bilaterale al 95% 0,35-0,87 Valore di p 0,011 Tempo alla recidiva a distanza 22 (1,7) 41 (3,2) Hazard ratio 0,52 IC bilaterale al 95% 0,31-0,88 Valore di p 0,015 Nuovo carcinoma della mammella controlaterale 7 (0,5) 15 (1,2) Odds ratio 0,46 IC bilaterale al 95% 0,19-1,13 Valore di p 0,090 Sopravvivenza complessiva 43 (3,3) 45 (3,5) Hazard ratio 0,96 IC bilaterale al 95% 0,63-1,46 Valore di p 0,840 Questi risultati sono supportati da altri due studi simili (GABG/ARNO 95 ed ITA), in uno dei quali le pazienti erano state sottoposte a chirurgia e chemioterapia, e da un'analisi combinata degli Studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95. Il profilo di sicurezza dell'anastrozolo in questi 3 studi è risultato in linea con il profilo di sicurezza precedentemente riscontrato nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce e con recettori ormonali positivi. Densità Minerale Ossea (BMD) Nello studio di fase III/IV (Studio dell’anastrozolo con il bisfosfonato risedronato [SABRE]), 234 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce con recettori ormonali positivi, incluse per il trattamento con Anastrozolo 1 mg/die, sono state stratificate in gruppi di rischio basso, moderato ed alto in base al loro rischio esistente di frattura da fragilità. Il parametro primario di efficacia è stato l’analisi della densità della massa ossea della spina lombare utilizzando una scansione DEXA. Tutte le pazienti hanno ricevuto il trattamento con vitamina D e calcio. Le pazienti nel gruppo a basso rischio hanno ricevuto Anastrozolo da solo (N=42), quelle nel gruppo a rischio moderato sono state randomizzate ad Anastrozolo+risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=77) o Anastrozolo+placebo (N=77) e quelle ne

13 gruppo ad alto rischio hanno ricevuto Anastrozolo+risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=38). L’endpoint primario è stato la determinazione delle variazioni della densità della massa ossea spinale al basale a 12 mesi. L’analisi principale a 12 mesi ha evidenziato che le pazienti con rischio di frattura da fragilità preesistente da moderato ad alto non mostravano nessuna diminuzione nella loro densità di massa ossea (valutata mediante densità minerale ossea della spina lombare usando una scansione DEXA) quando venivano trattate utilizzando Anastrozolo 1 mg/die in combinazione con risedronato 35 mg una volta alla settimana. Inoltre, una diminuzione nella Densità Minerale Ossea (BMD) non statisticamente significativa è stata osservata nel gruppo a basso rischio trattato con Anastrozolo 1 mg/die da solo. Queste scoperte si sono riflesse nella variabile di efficacia secondaria di cambiamento nella Densità Minerale Ossea (BMD) totale dell’anca al basale a 12 mesi. Questo studio ha dimostrato che l’uso dei bisfosfonati potrebbe essere preso in considerazione nella gestione di una possibile perdita minerale ossea nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce per le quali è stato programmato il trattamento con Anastrozolo. Pazienti pediatrici Anastrozolo non è indicato per l’uso nei bambini e adolescenti. L’efficacia non è stata stabilita nella popolazione pediatrica studiata (vedere sotto). Il numero dei bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza. Non sono disponibili dati sui potenziali effetti a lungo termine del trattamento con anastrozolo nei bambini e adolescenti (vedere anche paragrafo 5.3). L’Agenzia Europea per i Medicinali ha accordato l’esonero all’obbligo del deposito dei risultati degli studi con anastrozolo in uno o più sottogruppi di popolazioni pediatriche con bassa statura a causa di una deficienza dell’ormone della crescita (GHD), testotossicosi, ginecomastia e sindrome di McCune-Albright (vedere paragrafo 4.2). Bassa statura dovuta a deficienza dell’ormone della crescita In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico sono stati valutati 52 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11-16 anni) con GHD trattati da 12 a 36 mesi con anastrozolo 1 mg/die o placebo in combinazione con l’ormone della crescita. Solo 14 soggetti in trattamento con anastrozolo hanno completato i 36 mesi. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata con il placebo per i parametri correlati alla crescita dell’altezza stimata nell’adulto, dell’altezza, dell’altezza SDS (punteggio di deviazione standard) e della velocità della crescita. I dati dell’altezza finale non erano disponibili. Mentre il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza, vi è stato un aumento del tasso di fratture e una tendenza verso una riduzione della densità minerale ossea nel braccio con anastrozolo confrontato con placebo. Testotossicos

Uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico ha valutato 14 pazienti maschi (età 2-9) con pubertà familiare precoce limitata al maschio, anche nota come testotossicosi, trattati in combinazione con anastrozolo e bicalutamide. L’obiettivo primario era quello di verificare l’efficacia e la sicurezza di questa combinazione durante i 12 mesi. Tredici dei 14 pazienti arruolati hanno completato i 12 mesi di trattamento combinato (un paziente è stato perso al follow–up). Non vi è stata differenza significativa nel tasso di crescita dopo 12 mesi di trattamento rispetto al tasso di crescita durante i sei mesi precedenti l’entrata nello studio. Studi sulla ginecomastia Il trial 0006 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di 82 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11-18 anni) con ginecomastia, di durata superiore a 12 mesi, trattati con Anastrozolo 1 mg/die o placebo quotidianamente per un periodo fino a 6 mesi. Non è stata osservata nessuna differenza significativa nel numero di pazienti che ha avuto una riduzione del 50% o più nel volume totale della mammella dopo 6 mesi di trattamento tra il gruppo trattato con 1 mg di anastrozolo e il gruppo placebo. Il trial 0001 è stato uno studio farmacocinetico, in aperto, a dosi multiple, di Anastrozolo 1 mg/die in 36 ragazzi in età puberale con ginecomastia di durata inferiore a 12 mesi. Gli obiettivi secondari erano la valutazione della proporzione di pazienti con riduzioni al basale nel volume calcolato di ginecomastia combinato di entrambe le mammelle di almeno il 50% tra il giorno 1 e dopo 6 mesi di trattamento dello studio, e la tollerabilità e sicurezza dei pazienti. È stata notata una diminuzione nel volume totale della mammella del 50% o più a 6 mesi nel 56% (20/36) dei ragazzi. Studio sulla Sindrome di McCune-Albright Il trial 0046 è stato uno studio clinico esplorativo internazionale, multicentrico, in aperto di Anastrozolo in 28 ragazze (di età compresa tra i 2 e i 10 anni) con Sindrome di McCune-Albright (MAS). L’obiettivo primario è stato valutare la sicurezza e l’efficacia dell’anastrozolo 1 mg/die nelle pazienti affette da Sindrome di McCuneAlbright (MAS). L’efficacia del trattamento dello studio è stata basata sulla proporzione dei pazienti che soddisfacevano dei criteri definiti relativi al sanguinamento vaginale, età ossea e velocità di crescita. Non è stato osservato nessun cambiamento statisticamente significativo nella frequenza dei giorni di sanguinamento vaginale nel corso del trattamento. Non ci sono stati cambiamenti significativi nella scala Tanner, nel volume ovarico medio o nel volume uterino medio. Non è stato osservato nessun cambiamento statisticamente significativo nel tasso di aumento nell’età ossea nel corso del trattamento rispetto al tasso durante il basale. La velocità di crescita (in cm/anno) è risultata significativamente ridotta (p<0.05) dal pretrattamento tra il mese 0 fino al mese 12 e dal pretrattamento ai secondi 6 mesi (dal mese 7 al mese 12).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L'assorbimento di Anastrozolo è rapido e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono solitamente entro due ore dall'assunzione (a digiuno). Il cibo rallent

15 leggermente la velocità ma non l'entità dell'assorbimento. Si ritiene che una tale minima variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state durante la somministrazione di una compressa al giorno di Anastrozolo. Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di Anastrozolo allo steady-state sono raggiunte dopo 7 giorni dall'inizio della somministrazione giornaliera e l’accumulo è di 3-4 volte. Non vi sono evidenze in termini di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici dell'Anastrozolo. Nelle donne in postmenopausa, la farmacocinetica di Anastrozolo è indipendente dall'età. Distribuzione Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche soltanto per il 40%. Eliminazione Anastrozolo è eliminato lentamente con una emivita plasmatica da 40 a 50 ore. Anastrozolo è ampiamente metabolizzato dalle donne in postmenopausa con meno del 10% della dose escreta nelle urine immodificata entro 72 ore dalla assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente per via urinaria. Triazolo, il principale metabolita nel plasma, non inibisce l'aromatasi. Insufficienza renale o epatica La clearance apparente (CL / F) di anastrozolo, dopo somministrazione orale, è stata approssimativamente del 30% più bassa nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile rispetto ai controlli (Studio 1033IL/0014). Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo nei volontari affetti da cirrosi epatica erano all'interno dell’intervallo di quelle osservate nei soggetti normali in altri studi. Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate durate gli studi di efficacia a lungo termine nelle pazienti con insufficienza epatica erano all'interno dell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate nelle pazienti senza insufficienza epatica. La clearance apparente (CL / F) di anastrozolo, dopo somministrazione orale, non è risultata alterata in volontari con grave insufficienza renale (GFR <30ml/min) nello studio 1033IL/0018, coerentemente con il fatto che l'Anastrozolo è eliminato principalmente per via metabolica. Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate durante gli studi di efficacia a lungo termine in pazienti con insufficienza renale sono state all'interno dell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate nelle pazienti senza insufficienza renale. Nelle pazienti con insufficienza renale grave, la somministrazione di Anastrozolo deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica Nei ragazzi in età puberale con ginecomastia (10-17 anni), l’anastrozolo è stato rapidamente assorbito, ampiamente distribuito ed eliminato lentamente, con un’emivita di circa 2 giorni. La clearance dell’anastrozolo è stata più bassa nelle ragazze (3-10 anni) che nei ragazzi più grandi e l’esposizione maggiore. L’anastrozolo nelle ragazze è stato ampiamente distribuito ed eliminato lentamente.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva per la popolazione indicata. Tossicità acuta Negli studi su animali la tossicità è stata vista solo a dosi elevate. In studi di tossicità acuta nei roditori, la dose letale media di anastrozolo era superiore a 100 mg / kg / giorno per via orale e superiore a 50 mg / kg / giorno per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità orale acuta nel cane, la dose letale media era maggiore di 45 mg / kg / giorno. Tossicità cronica In studi su animali effetti avversi sono stati osservati a dosi elevate. Studi di tossicità a dosi ripetute hanno utilizzato ratti e cani. Non sono stati stabiliti per anastrozolo livelli senza effetto negli studi di tossicità, ma quegli effetti che sono stati osservati a dosi basse (1 mg / kg / die) e a dosi medie (cane 3 mg / kg / die; ratto 5 mg / kg / giorno) sono stati correlati sia alle proprietà farmacologiche sia all’induzione enzimatica di anastrozolo e sono stati accompagnati da significativi cambiamenti tossici o degenerativi. Mutagenicità Gli studi di genotossicità hanno mostrato che Anastrozolo non è né mutageno né clastogeno. Tossicità riproduttiva In uno studio sulla fertilità, sono state somministrate attraverso l’acqua da bere a ratti maschi appena svezzati dosi orali di 50 o 400 mg/l di anastrozolo per 10 settimane. Le concentrazioni plasmatiche medie sono risultate essere rispettivamente di 44,4 (± 14,7) ng/ml e 165 (± 90) ng/ml. Gli indici di riproduzione hanno subito effetti sfavorevoli in entrambi i gruppi di dose, mentre una riduzione nella fertilità è stata evidente solo alla dose di 400 mg/l. La riduzione è stata transitoria poiché tutti i parametri riproduttivi e di fertilità sono risultati simili ai valori del gruppo di controllo dopo un periodo di recupero libero da farmaco di 9 settimane. La somministrazione orale di anastrozolo in femmine di ratto ha portato ad un'elevata incidenza di infertilità alla dose di 1 mg/kg/die e ad un aumento della perdita preimpianto alla dose di 0,02 mg/kg/die. Questi effetti si sono verificati a dosi clinicamente rilevanti. Non è possibile escludere un effetto sull'uomo. Questi effetti sono stati correlati all'azione farmacologica del medicinale e sono risultati completamente reversibili dopo un periodo di sospensione del medicinale di 5 settimane. La somministrazione orale di Anastrozolo in femmine gravide di ratti e di conigli non ha causato effetti teratogeni rispettivamente fino alle dosi di 1 mg/kg/die e 0,2

17 mg/kg/die. Gli effetti osservati (ingrossamento della placenta nelle femmine di ratto ed interruzione della gravidanza nelle femmine di coniglio) sono stati correlati all'azione farmacologica del medicinale. La sopravvivenza dei nati da femmine di ratto trattate con anastrozolo a dosi uguali o superiori a 0,02 mg/kg/die (dal 17° giorno di gravidanza al 22° giorno dopo il parto) è risultata compromessa. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del farmaco sul parto. Non è stato riscontrato alcun effetto indesiderato sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prole di prima generazione riconducibile al trattamento materno con anastrozolo. Carcinogenicità Uno studio di carcinogenesi a due anni nei ratti ha evidenziato un aumento dell'incidenza di neoplasie epatiche e di poliposi endometriale nelle femmine e di adenomi della tiroide nei maschi ma solo a dosi elevate (25 mg/kg/die). Queste alterazioni si manifestavano ad una dose corrispondente ad un'esposizione 100 volte superiore a quella osservata con le dosi terapeutiche nell'uomo, e non sono considerate clinicamente rilevanti per le pazienti in trattamento con anastrozolo. Uno studio di carcinogenesi a due anni nei topi ha evidenziato l'induzione di tumori benigni alle ovaie ed un'alterazione dell'incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine ed un maggior numero di decessi dovuti a linfomi). Queste alterazioni sono considerate specie-specifiche dell'inibizione dell'aromatasi nel topo e non sono considerate clinicamente rilevanti per le pazienti in trattamento con anastrozolo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Povidone K30 Sodio amido glicolato (tipo A) Magnesio stearato Rivestimento: Ipromellosa E5 Macrogol 300 Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC/Alluminio. Le compresse di Anastrozolo sono disponibili in blister in confezioni da 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 o 300 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in

COMMERCIO Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in

COMMERCIO 040008017 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008029 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008031 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008043 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008056 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008068 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008070 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008082 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008094 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008106 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/A

19 040008118 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008120 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 040008132 "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 300 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL'AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 14 Febbraio 2011 Data del rinnovo più recente: 11 Maggio 2018

10. Data di revisione del testo

Settembre 2025