AZEPTIN

1. Denominazione del medicinale

AZEPTIN “500 mgcompresse rivestiteconfilm”

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: azitromicina diidrato 524,1 mg pari ad azitromicina 500 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento delle infezioni causate da germi sensibili all'azitromicina.  infezioni delle alte vie respiratorie (incluse otiti medie, sinusiti, tonsilliti e faringiti);  infezioni delle basse vie respiratorie (incluse bronchiti e polmoniti);  infezioni odontostomatologiche;  infezioni della cute e dei tessuti molli;  uretriti non gonococciche (da Chlamydia trachomatis);  ulcera molle (da Haemophilus ducreyi).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Peril trattamentodelle infezioni delle alte e basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli e delle infezioni odontostomatologiche: 500 mg al giorno in un'unica somministrazione, per tre giorni consecutivi. Peril trattamentodelle malattiesessualmentetrasmesse,causate daceppi sensibili di Chlamydia trachomatis o di Haemophilus ducreyi: 1000 mg, assunti una sola volta, in un'unica somministrazione orale. Anziani Negli anziani viene usatolostessodosaggiodei pazienti adulti. Poiché i pazienti anziani possono essere pazie nti con condizioni proaritmiche in corso si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta. (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Peri bambini dal pesopari o superiore a45 kg puòessere usatolostessodosaggiodell'adulto (500 mg/die per tre giorni consecutivi). La dose totale massima consigliata per qualsiasi terapia pediatrica è di 1500 mg. Alterata funzionalità renale Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 - 80 ml/min.) mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min.) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Alterata funzionalità epatica Nei pazienti conalterazione dellafunzionalitàepaticadalieve amoderatapuòessere usatolo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione: Il farmaco deve essere sempre somministrato in dose singola giornaliera. AZEPTIN puòessere assunto indifferentemente a stomaco vuoto o dopo i pasti. L'assunzione di cibo prima della somministrazione del prodotto può attenuare gli eventuali effetti indesiderati di tipo gastrointestinale causati dall'azitromicina. Le compresse devono essere deglutite intere.

4.3 Controindicazioni

L’usodi questoprodottoè controindicatoinpazienticonipersensibilitàall’azitromicina,all’eritromicina,aqualsiasi antibioticomacrolideoketolide,oadunoqualsiasi degli eccipientielencati al paragrafo6.1 e inpazienti con grave insufficienza epatica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità Come per l'eritromicina e altri macrolidi sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cu l’edema angioneurotico e l’ anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata(AGEP),sindrome di StevenJohnson(SJS),necrolisi epidermicatossica(TEN) e eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate a Azeptin hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa di sintomi allergici. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicinasonostati segnalaticasi di alteratafunzionalitàepatica,epatite,itterocolestatico,necrosi epatica edepatite fulminante,potenzialmente causadi insufficienza epatica, alcuni dei quali sono risultati fatali (vedere paragrafo4.8). Alcuni pazientipotrebberoaveravutomalattie epatichepregresse opotrebberoaverassunto altre specialitàmedicinali epatotossiche.Nei casi incui si sviluppanosegni e sintomi di disfunzione epatica,quali astenia a comparsa rapidaassociataad ittero,urine scure,tendenzaal sanguinamentooencefalopatia epatica, si devono eseguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica. Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina se si verificano segni di disfunzione epatica. Stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS) In seguito all’uso di azitromicina nei neonati (trattamento fino al 42° giorno di vita), è stata riportata stenosi piloricaipertroficainfantile(IHPS).Igenitori e gli operatori sanitari devonoessere informati di contattare il medico qualora si verifichi vomito o irritabilità in seguito all’assunzione di cibo. Derivati dell’ergotamina In pazienti in trattamento con derivati dell'ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergotaminae azitromicina.Tuttavia,acausa dellapossibilitàteoricadi ergotismo,azitromicinaed ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente. Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l'eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi. Diarrea associata a Clostridium difficile Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.

Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che produconotossine ineccessocausanounaumentodei tassi di morbilitàe mortalità,poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. E’ inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici. Nei pazienti congrave compromissionedellafunzionalitàrenale(GFR< 10 ml/min),è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con i macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato all’ECG un prolungamento della ripolarizzazione cardiacae dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischiodi aritmie ventricolari (compresalatorsione di punta),che puòportare a unarresto cardiaco,l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni di proaritmia (soprattutto in donne e pazienti anziani). I medici prescrittori devono tenere in considerazione il rischio del prolungamento dell’intervallo QT, che può essere fatale, nel valutare i rischi-benefici di azitromicina in gruppi di pazienti a rischio, come:  Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;  Pazienti intrattamentoconaltri principi attivi che prolunganol’intervalloQT,quali antiaritmici dellaClasse IA (chinidinae procainamide) e dellaClasse III(dofetilide,amiodarone e sotalolo),cisapridee terfenadina, farmaci antipsicotici come pimozide,antidepressivi come citalopram, fluorochinolonicome moxifloxacina, levofloxacina e cloroquina.  Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia;  Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca;  Donne ed anziani che potrebbero mostrare maggiore sensibilità agli effetti (correlati al farmaco) dell’alterazione dell’intervallo QT. Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Attenzioneil medicinale contiene lattosio:I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficitdi Lapplattasi,oda malassorbimentodi glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Antiacidi Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità complessiva dell'azitromicina, sebbene siastataosservataunariduzione di circail 25% delle massime concentrazioni sieriche.Pertanto,i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente. Cetirizina Nei volontari sani,lasomministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell'intervallo QT. Didanosina (dideossiinosina)

La somministrazione contemporaneadi un regime di 5 giorni di azitromicina1200 mg/die e didanosina400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non sembrava avere alcun effetto sulla farmacocinetica allo stato stazionario della didanosina rispetto al placebo. Digossina e colchicina (substrati della gp-P) È stato riportatoche l’assunzione di antibiotici macrolidi,inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertantodeve essere tenutainconsiderazionelapossibilitàdi unincrementodei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina. Zidovudina La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina ha avuto effetti lievi sulla farmacocinetica plasmatica o l'escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide.Tuttavia,lasomministrazione di azitromicinahadeterminatoun aumento delle concentrazioni della zidovudinafosforilata,suometabolitaclinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L'importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente. L'azitromicinanoninteragisce significativamentecon il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l'eritromicina e altri macrolidi. Con l'azitromicina,infatti,nonsi verificainduzioneoinattivazionedel citocromoP450epaticotramite il complesso dei suoi metaboliti. Ergotamina A causa dellapossibilitàteoricadi ergotismo,l'usoconcomitante di azitromicina e derivati dell'ergotamina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l'azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450. Inibitori della HMG-CoA reduttasi (Statine)La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina(500 mg/die) nonha alteratole concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (sulla base del saggio di inibizione dell’HMGCoA reduttasi).Tuttavia,durante lafase post-marketing sono stati riferiti casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con azitromicina e statine. Carbamazepina Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina. Cimetidina Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata 2 ore prima dell'azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina. Anticoagulanti orali di tipo cumarinico Nel corsodi unostudiodi interazione farmacocinetical'azitromicinanonha modificato l'effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg somministrata in volontari sani. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell'azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l'azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico. Ciclosporina In unostudiodi farmacocineticacondottosuvolontari sani ai quali sonostate somministrate unadose orale di 500 mg/die di azitromicinaper3giorni e successivamenteunadose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stat

riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, l'eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest'ultima dovrà essere modificato di conseguenza. Efavirenz La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di 600 mg di azitromicina e di 400 mg di efavirenz per7giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione all’efavirenz. Fluconazolo La somministrazioneconcomitantedi unadosesingoladi 1200mg di azitromicinanon ha alterato la farmacocinetica di unadose singoladi 800mgdi fluconazolo.Il tempodi esposizione totalee l’emivitadell’azitromicinanonsonostate influenzate dallasomministrazionecontemporaneadi fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione al fluconazolo. Indinavir La somministrazione concomitante di una dose singola di 1200 mg di azitromicina non ha evidenziato un effetto statisticamentesignificativosullafarmacocineticadell’indinavir somministratotrevolteal giornoper5giorniindosida 800 mg.Nonè necessariaalcunamodificadeldosaggioquandol’azitromicinavienesomministrata in associazione ad indinavir. Metilprednisolone Uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l'azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone. Midazolam Nei volontari sani,lasomministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi dellafarmacocineticae farmacodinamicadi una dose singola di midazolam 15 mg. Nelfinavir La somministrazione concomitante di azitromicina(1200mg) e nelfinavirallo statostazionario (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Sebbene non siano state osservate reazioni avverse clinicamentesignificative e nonsianecessariaalcunamodifica delladose,è consigliatounattento monitoraggio degli effetti indesiderati dell’azitromicina. Rifabutina La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci. Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene laneutropeniasiastataassociataall’usodi rifabutina,nonè stata stabilita una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l'associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8). Sildenafil In volontari sani di sessomaschile nonc’è stataevidenzadi uneffettodella azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulla AUC e sulla Cmax del sildenafil o del suo metabolita principale in circolo. Terfenadina Gli studi di farmacocineticanonhannoevidenziatointerazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati rari casi incui nonè statopossibile escludere deltutto lapossibilitàdi tale interazione; tuttavia, non ci sono state evidenze specifiche che tale interazione sia avvenuta. Teofillin

La somministrazione contemporaneadi azitromicinae teofillinaavolontari sani nonhaevidenziatoun'interazione clinicamente significativa tra i due farmaci. Triazolam In 14 volontari sani,lasomministrazione concomitante di azitromicina500 mg il 1° giornoe 250 mg il 2° giornoe di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo. Trimetoprim/Sulfametoxazolo Dopo somministrazione concomitante per7giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di 1200 mg di azitromicina , al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sull’esposizione totale o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina erano simili a quelle riscontrate in altri studi. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione a trimetoprim/sulfametoxazolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Nonesistonodati adeguati sull’usodi azitromicinanelledonne ingravidanza.Instudi di tossicità riproduttivanegli animali l’azitromicina ha mostrato di attraversare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. La sicurezzadi azitromicinanonè stata confermata relativamente all’uso del principio attivo durante la gravidanza. Pertanto l’azitromicina deve essere usata durante la gravidanza solo se i benefici superano i rischi. Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi scalari fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamentetossiche.Daquesti studi non è emersa alcuna evidenza di pericoli per il feto dovuti ad azitromicina. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di passare la placenta,manonsono stati osservati effetti teratogeni. Non sono tuttavia disponibili studi adeguati e bencontrollati nelledonne ingravidanza.Poiché gli studidi riproduzioneanimalenonsonosempre predittivi della risposta umana, azitromicina durante la gravidanza deve essere usata soltanto se strettamente necessario. Allattamento Le informazionilimitate disponibili dalla letteratura pubblicata, indicano che l’azitromicina è presente nel latte umano ad una dose giornaliera mediana più alta stimata tra 0,1 e 0,7 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti indesiderati sui neonati allattati al seno. Deve essere deciso se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con azitromicina prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e quello della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti nei ratti, in seguito alla somministrazione di azitromicina è stata osservata una riduzione del numero di gravidanze. La rilevanza di queste osservazioni nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nonesistonodati che dimostrinoche l’azitromicinapossainfluenzare lacapacitàdei pazienti di guidareveicoli odi usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La tabellasottostante elencale reazioniavverse identificate nelcorsodegli studi clinici e nellasorveglianzapostmarketingperclasse di sistemi edorgani e perfrequenza.Le reazioniavverseidentificatenell’esperienzapostmarketingsonoincluse initalico.Il gruppodi frequenzavienedefinitoutilizzandolaseguenteconvenzione:Molto comune (1/10);Comune (1/100,<1/10); Noncomune (1/1.000, <1/100); Raro (1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000), non nota (lafrequenzanonpuòessere definitasullabase dei dati disponibili). All’internodi ciascunaclasse di frequenza,gli effetti indesiderati sonopresentati inordinedecrescentedi gravità. Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate all’azitromicina in base all’esperienza degli studi clinici e alla sorveglianza post-marketing:

Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1/1.000) Frequenzanon nota Infezioni ed infestazioni Candidiasi Infezione vaginale Polmonite Infezionefungina Infezione batterica Faringite Gastroenterite Disturbi respiratori Rinite Candidiasi orale Colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Neutropenia Eosinofilia Trombocitopenia Anemiaemolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità Reazione anafilattica (vedere paragrafo4.4) Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Anoressia Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Aggressività Ansia delirio Allucinazione Patologie del sistemanervoso Cefalea Capogiro Sonnolenza Disgeusia Parestesia Sincope Convulsioni Ipoestesia Iperattivitàpsicomotoria Anosmia Ageusia Parosmia Miasteniagrave (vedere paragrafo4.4) Patologie dell'occhio Compromissione dellavisione Patologie dell'orecchioe del labirinto Disturbi dell’orecchio Vertigini Compromissione dell’uditoinclusasordità e/otinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta(vedere paragrafo4.4) Aritmia(vedere paragrafo4.4) inclusa tachicardiaventricolare Prolungamento dell’intervalloQT nell’elettrocardiogramma (vedere paragrafo4.4) Patologie vascolari Vampate di calore Ipotensione Patologie respiratorie, Dispnea Epistass

toraciche e mediastiniche Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Dolore addominale Nausea Stipsi Flatulenza Dispepsia Gastrite Disfagia Distensione addominale Secchezzadella bocca Eruttazione Ulcerazione della bocca Ipersecrezione salivare Pancreatite Alterazionedel colore dellalingua Patologie epatobiliari Funzionalità epatica anormale Ittero colestatico Insufficienzaepatica(che raramente ha causato morte) (vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Cute secca Iperidrosi Reazione di fotosensibilità Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) rash farmacologico con eosinofiliae sintomi sistemici (DRESS) Sindrome di StevensJohnson Necrolisi epidermica tossica Eritemamultiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Osteoartrite Mialgia Mal di schiena Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Insufficienzarenale acuta Nefrite interstiziale Patologie dell'apparato riproduttivoe dellamammella Metrorragia Patologiadel testicolo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Astenia Malessere Affaticamento Edemadel volto Dolore al petto Piressia Dolore Edemaperiferico Esami diagnostici Conta Aspartat

linfocitaria diminuita Conta degli eosinofili aumentata Bicarbonato ematico diminuito Basofili aumentati Monociti aumentati Neutrofili aumentati aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata Bilirubinanel sangue aumentata Urea nel sangue aumentata Creatinina ematica aumentata Potassioematico anormale Fosfatasi alcalina ematica aumentata Cloruro aumentato Glucosio aumentato Piastrine aumentate Ematocrito diminuito Bicarbonato aumentato sodioematico anormale Traumatismo e avvelenamento Complicazione post-procedurale Reazioni avverse possibilmente oprobabilmente correlate allaprofilassi e trattamento del Mycobacterium aviumComplex sullabase dell'esperienzaderivante dagli studi clinici e dalla sorveglianzapost-marketing. Queste reazioni avverse differisconoda quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediatoo a rilascio prolungato, nel tipo o nellafrequenza: Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Anoressia Patologie del sistema nervoso Capogiri Cefalea Parestesia Disgeusia Ipoestesia Patologie dell'occhio Compromissione della visione Patologie dell'orecchioe del labirinto Sordità Uditocompromesso Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale Nausea Flatulenza Disturbi addominal

Perditadi feci Patologie epatobiliari Epatite Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Sindrome di StevensJohnson Reazione di fotosensibilità Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessutoconnettivo Artralgia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Astenia Malessere Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,in quantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversasospettatramite il sistemanazionale di segnalazioneall’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Gli eventi avversi verificatisi condosi superioriaquelle raccomandate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico - Macrolidi. Codice ATC: J01FA10. L'azitromicinaè laprima di una sotto-classe di antibioticimacrolidi,denominataazalidi,edè chimicamente diversa dall'eritromicina. Chimicamente è derivata dall'inserimento di un atomo di azoto nell'anello lattonico dell'eritromicina A. La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0. L'azitromicina esplica la sua attività inibendo la sintesi proteica batterica mediante legame con l e subunità ribosomiali 50s e prevenendo così la traslocazione peptidica, ma senza influire sulla sintesi dell'acido nucleico. L'azitromicina dimostra in vitro attività nei confronti di un'ampia gamma di batteri che comprende: AerobiGram-positivi:Staphylococcusaureus,Streptococcuspyogenes(Streptococcusbeta-emoliticodi gruppo A), Streptococcuspneumoniae,Streptococchi alfaemolitici (gruppoviridanti), altri Streptococchi e Corynebacterium diphteriae.Batterigram-positivi eritromicina-resistenti quali Streptococcusfaecalis(enterococcus) e molti ceppi di Staphilococchi meticillino-resistenti mostrano resistenza crociata anche nei confronti dell' azitromicina; AerobiGram-negativi:Haemophilusinfluenzae,Haemophilusparainfluenzae,Moraxellacatarrhalis,Acinetobacter spp., Yersinia spp., Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Shigella spp., Pasteurella spp., Vibrio cholerae e parahaemolyticus, Pleisiomonas shigelloides. L'azitromicinadimostraattivitàvariabilenei confrontidi Escherichiacoli,Salmonellaenteritidis, Salmonella typhi, Enterobacter spp., Aeromonas hydrophila e Klebsiella spp. In caso di infezioni sostenute da tali specie batteriche test di sensibilità in vitro dovrebbero essere eseguiti. Proteus spp., Serratia spp., Morganella spp. e Pseudomonas aeruginosa sono di solito resistenti. Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium necrophorum e Propionibacterium acnes. Microrganismicausa di malattieveneree: Chlamydiatrachomatis,Treponemapallidum, Neisseria gonorrhoeae ed Haemophilus ducreyi. Altri microrganismi: Borrelia burgdorferi (agente della malattia di Lyme), Chlamydia pneumoniae, Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium, Campylobacter spp., e Listeria monocytogenes.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L'azitromicina si presenta maggiormente stabile a pH gastrico in confronto all'eritromicina.

Nell'uomo, dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente a tutto l'organismo; il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2-3 ore. Distribuzione In studi animali sonostate osservate elevate concentrazioni di azitromicinaall'interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali,inoltre,concentrazionielevatedi azitromicinavengonorilasciatedai fagociti attivati rispetto ai fagociti nonattivati.Tale fenomenodetermina,nel modelloanimale,elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione. Studi di farmacocinetica nell'uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando così che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC 90 per i patogeni più comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg. Eliminazione Il tempodi emivitaplasmaticaterminale riflette strettamente il tempodi emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni).Circail 12% di unadose EV viene eliminata nelle urine come farmaco immodificato in 3 giorni, la maggior parte nelle prime 24ore. L'eliminazionebiliare costituisce laprincipaleviadi eliminazione di farmacoimmodificato doposomministrazione orale.Concentrazioni moltoelevate di farmacoimmodificatosono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di Ne O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell'anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Studi condotti mediante HPLCe metodomicrobiologicopervalutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell'attività antimicrobica dell'azitromicina. Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti Anziani Uno studiocondottosuvolontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell'AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (>65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (<40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Alterata funzionalità renale A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR 10 - 80 ml/min.). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC 0-120 (8.8 μg-hr/ml vs. 11.7 μg-hr/ml), Cmax (1.0 μg/ml vs.1.6 μg/ml) e CLr (2.3 ml/min./kg vs. 0.2 ml/min.kg) tra il gruppo con disfunzione renale grave (GFR < 10 ml/min.) e il gruppo con funzionalità renale normale. Alterata funzionalità epatica Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcunaevidenzadi modificazioni significative dellafarmacocineticasiericadell'azitromicinarispettoai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l'eliminazione dell'azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l'azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L'effetto si è dimostrato reversibile con l'interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Eccipienti: Calcio idrogeno fosfato anidro, amido pregelatinizzato, sodio laurilsolfato, crospovidone, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido, triacetina, lattosio monoidrato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse rivestite con film. Blister contenente 3 compresse da 500 mg.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Dymalife Pharmaceutical S.r.l. Via Bagnulo 95 80063 Piano di Sorrento (NA)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AZEPTIN “500 mg compresse rivestite con film” 3 compresse AIC n° 038825016

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Luglio 2009

10. Data di revisione del testo

Determinazione AIFA del …………………..