AZITROMICINA ALTAN

1. Denominazione del medicinale

Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 500 mg azitromicina base (pari a 524 mg azitromicina biidrato), e rende una soluzione base di azitromicina 100 mg/ ml dopo la ricostituzione. Eccipiente con effetti noti: ogni flaconcino contiene 101.5 mg di sodio (come sodio idrossido). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. La polvere è di colore bianco o biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1): - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Malattia infiammatoria pelvica (PID), sempre in combinazione con altri agenti antibatterici appropriati (es. metronidazolo). Occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera. Le raccomandazioni di dosaggio negli adulti sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per azitromicina per uso endovenoso Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Polmonite acquisita in comunità 500 mg al giorno una volta al giorno per almeno 2 giorni, seguito da una dose orale di 500 mg al giorno per completare un ciclo di trattamento di 7–10 giorni. Malattia infiammatoriapelvica, in associazione con altri agenti antibatterici appropriati (ad esempio, metronidazolo) 500 mg una volta al giorno per 1–2 giorni, seguito da una dose orale di 250 mg una volta al giorno per completare un ciclo di trattamento di 7 giorni.

È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. La tempistica del passaggio alla terapia orale deve essere determinata a discrezione del medico e in base alla risposta clinica. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’azitromicina nel trattamento endovenoso per polmonite acquisita incomunità non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. Non esiste alcun uso rilevante di Azitromicina Altan per il trattamento della malattia infiammatoria pelvica nei bambini di età inferiore ai 12 anni, mentre la sicurezza e l'efficacia nelle ragazze adolescenti non sono state stabilite Modo di somministrazione Per uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione. La via di somministrazione raccomandata è esclusivamente per infusione endovenosa. Non somministrare come bolo endovenoso o per iniezione intramuscolare. La concentrazione della soluzione e la velocità dell’infusione devono essere pari a 1 mg/ml in 3 ore oppure 2 mg/ml in 1 ora. Una dose di 500 mg di azitromicina deve essere infusa per una durata minima di 1 ora. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione di questo medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, a degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad unoqualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L’azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati.

Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate ad azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. In caso di reazione allergica, il trattamento con azitromicina deve essere interrotto e deve essere avviata un’adeguata terapia. I medici devono essere consapevoli del fatto che i sintomi allergici potrebbero ricomparire alla sospensione della terapia sintomatica. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani) come: • Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • Pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • Pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • Pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di azitromicina nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati casi di epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come, ad esempio, astenia a rapido sviluppo associata ad ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscano la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessuale È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l’azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica, a meno che i risultati di laboratorio non abbiano confermato la sensibilità del germe all’azitromicina. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilit

gravidanza ectopica. Inoltre, si deve escludere un’infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati, ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di microorganismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot, la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot ed azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l’azitromicina ed i derivati dell’ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene 101,5 mg (4,4 mmol) di sodio per flaconcino equivalente a 5,1% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene l’azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L’azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell’azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l’azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’azitromicina. Tabella 2: Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla co-somministrazion

Atorvastatina (inibitore della HMG CoA reduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi postmarketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC ↑Cmax 24 % La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp con un ristretto indice terapeutico e/o una competizione per l’escrezione biliare Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (gotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati post-marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Warfarin: ND Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni postmarketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”. Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali cosomministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina co

carbamazepina, cetirizina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione EFG altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsione di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1,000, <1/100), raro (≥1/10,000, < 1/1,000), molto raro (<1/10,000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gl

effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed Infestazioni Infezione da Candida Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica Infezione della vagina Faringite Gastroenterite Rinite Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoietico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Leucopenia, Neutropenia, Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata Ematocrito diminuito Tromboci topenia Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Ansia Delirium Allucinazione Aggression

Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Disgeusia Parestesia Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Convulsione Anosmia Ageusia Ipoestesia Iperattività psicomotoria Parosmia Sincope Patologie dell’occhio Compromissione della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio Vertigine Sordità Ipoacusia Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4) Intervallo QT prolungato all’elettrocardiog ramma (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Patologia respiratoria Epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea Fastidio addominale Vomito Dolore addominale Nausea Gastrite Stipsi Dispepsia Disfagia Distensione dell’addome Bocca secca Ulcerazione della bocca Ipersecrezione salivare Eruttazione Flatulenza Pancreatite Colite pseudomembrano sa (vedere paragrafo 4.4) Alterazione del colore della lingu

Patologie epatobiliari Epatite Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Xerodermia Iperidrosi Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Reazione di fotosensibilit à Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Osteoartrite Mialgia Dolore dorsale Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Uremia aumentata Creatininemia aumentata Lesione renale acuta Nefrite tubulointerstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento intermestruale Disturbo testicolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nel sito di iniezione Infiammazione nel sito di iniezione Edema Astenia, Malessere Stanchezza Edema facciale Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferic

Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale Cloruro ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Bicarbonato ematico aumentato Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazione postprocedurale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi: Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento: In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull’eliminazione dell’azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietàfarmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi. Codice ATC: J01FA10 Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: la resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M).

- Cambiamento della struttura di destinazione: l’affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L’affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L’inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e streptogramina B. Con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative sono intrinsecamente resistenti ai macrolidi. Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve ricercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della suscettibilità all’azitromicina. Tabella 4: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Altri microrganismi Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pneumoniae+ Microrganismi aerobi Gram-negativi Neisseria gonorrhoeae Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Microrganismi anaerobici Bacteroides spp. °Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. +I ceppi di Streptococcus pneumoniae suscettibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei pazienti ricoverati in ospedale con polmonite acquisita in comunità che ricevono infusioni endovenose singole giornaliere di un’ora per 2-5 giorni di 500 mg di azitromicina a una concentrazione di 2 mg/mL, la Cmax media ± D.S. raggiunta è stata di 3,63 ± 1,60 μg/mL, la Ctrough media (C24) dopo l’inizio della dose di infusione finale è stata di 0,2 μg/mL e l’AUC0-24 media è stata di 9,6 ± 4,8 μg.ora/mL. I valori medi di Cmax, Ctrough (C24) e AUC0-24 erano 1,14 ± 0,14 μg/mL, 0,18 ± 0,02 μg/mL e 8,03 ± 0,86 μg.ora/mL, rispettivamente, in volontari sani che ricevevano un’infusione endovenosa di 3 ore di 500 mg di azitromicina ad una concentrazione di 1 mg/mL. Il confronto dei parametri farmacocinetici plasmatici dopo la prima e la quinta dose giornaliera di 500 mg di azitromicina per via endovenosa in volontari sani non ha mostrato quasi alcun cambiamento nella Cmax, ma si è verificato un aumento del 40-61% nell’AUC0-24 che riflette un aumento da 2,2 a 3 volte nei livelli Ctrough (C24). Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la Ndemetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR > 80 mL/min (n = 12), soggetti con GFR tra 10 e 80 mL/min (n = 12) e soggetti con GFR < 10 mL/min (n = 19). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con GFR compreso tra 10 e 80 mL/min non è stata influenzata (Cmax e AUC0-120 media sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80

mL/min). Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR < 10 mL/min rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 500 mg (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), ChildPugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% sull’AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% sulla Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (> 65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1 seguita da 250 mg dai giorni 2 a 5 a digiuno, l’AUC0-24 nei giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/mL, rispettivamente. Al giorno 5 sono stati osservati un’AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell’8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (< 40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzionalità renale ed epatica normale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido citrico anidro Sodio idrossido.

6.2 Incompatibilità

La soluzione ricostituita di Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione deve essere diluita seguendo le istruzioni e con le soluzioni per infusione compatibili indicate nel paragrafo 6.6. Nessun'altra sostanza endovenosa, additivi o farmaci devono essere aggiunti ad Azitromicina Altan 500 mg né infusi allo stesso tempo tramite la stessa linea venosa.

6.3 Periodo di validità

24 mesi. Si consiglia di usare immediatamente la soluzione di Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione (come riportato al paragrafo 6.6) o di non superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8°C. Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili (100 mg/ml), la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 º C Dopo ricostituzione con preparazioni iniettabili e successiva diluizione (1 mg/ml; 2 mg/ml), la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3 ore a 20 ºC per la diluizione di 1 mg/ml e 1 ora a 20ºC per la diluizione di 2 mg/ml. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione non precluda il rischiodi contaminazione microbica, il prodotto deve esser utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, itempi di conservazione e le condizioni prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e non deve esser più lungo dei tempi di cui sopra per la stabilità chimica e fisica.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

La soluzione concentrata ricostituita deve essere usata immediatamente o può essere conservata tra 2-8 ºC per non più di 24 ore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione è confezionata in un flaconcino o cinque flaconcini di vetro di tipo I da 10 ml con chiusura costituita da stopper di gomma butilica, chiuso da capsula in alluminio con flip-offbianco.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni medicinale o materiale inutilizzato che sia stato a contatto con esso deve essere smaltito conformemente alle prescrizioni locali. Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino o cinque flaconcini monouso. Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione è somministrata per via endovenosa una volta ricostituita e diluita. Istruzioni per la ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione: Ricostituzione: Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione deve essere preparata aggiungendo 4,8 ml di acqua sterile per iniezioni al flaconcino con 500 mg agitando fino a quando tutto la polvere è sciolta. L'uso di una siringa standard da 5 ml (non automatica) è raccomandato in modo da garantire l'aggiunta esatta di acqua sterile da 4,8 ml per le iniezioni. Ogni mL di soluzione ricostituita deve contenere 100 mg di azitromicina (100 mg/ml). I medicinali da somministrare per via parenterale devono essere ispezionati visivamente alla ricerca di particolato in sospensione prima della somministrazione; in tal caso, essendo evidente nel fluido ricostituito, la soluzione deve essere scartata. Solo per uso singolo. Eliminare qualsiasi soluzione non utilizzata. Diluire la soluzione prima della somministrazione come indicato di seguito.

Diluizione: Per ottenere una concentrazione compresa tra 1,0 mg/ml e 2,0 mg/ml di azitromicina, trasferire 5 ml di soluzione di 100 mg/ml di azitromicina nella quantità appropriata di uno qualsiasi dei diluenti elencati in questa sezione. Le quantità di diluente sono indicate di seguito: Concentrazione finale della soluzione per infusione (mg/mL) Quantità del diluente (mL) Tempo di infusione consigliato 1.0 mg/mL 500 mL 3 ore 2.0 mg/mL 250 mL 1 ora La soluzione ricostituita deve essere diluita con una delle seguenti: sodio cloruro 0.9 % sodio cloruro 0.45 % Glucosio 5 % in acqua Soluzione di Ringer Lattato Glucosio 5 % in sodio cloruro 0.45 % con 20 mEq KCl Glucosio 5 % in soluzione di Ringer Lattato Glucosio 5 % in sodio cloruro 0.30 % Glucosio 5 % in sodio cloruro 0.45 % Dopo la diluizione, la soluzione non utilizzata deve essere smaltita Non si devono usare concentrazioni superiori a 2 mg/ml e si deve rispettare il tempo di infusione raccomandato. Azitromicina Altan 500 mg polvere per soluzione per infusione non deve essere somministrata sotto forma di bolo o iniezione intramuscolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Altan Pharmaceuticals, S.A. Cólquide 6, Portal 2, 1ª planta. Edificio Prisma. Oficina F 28231 Las Rozas (Madrid) Spagna

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050583018 - "500 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 050583020 - “500 mg polvere per soluzione per infusione” 5 flaconcini in vetro

9. Datadellaprimaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 ottobre 2023

10. Data di revisione del testo