1. Denominazione del medicinale
Bicalutamide AHCL 50 mg compresse rivestite con film
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 50 mg di bicalutamide. Eccipienti con effetti noti: Ciascuna compressa contiene 56 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compresse). Compressa rivestita con film, di colore da bianco a biancastro, biconvessa rotonda, con ‘B 50’ impresso su un lato e liscia sull’altro lato.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato, in associazione con la terapia con un analogo dell’ormone rilasciante l’ormone luteinizzante (LHRH) o con la castrazione chirurgica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Uomini adulti, compresi gli anziani: una compressa (50 mg) una volta al giorno. Il trattamento con Bicalutamide Compresse 50 mg deve essere iniziato almeno 3 giorni prima dell’inizio della terapia con un analogo LHRH o contemporaneamente alla castrazione chirurgica. Popolazione pediatrica L’uso della bicalutamide è controindicato nei bambini (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non c'è esperienza sull'uso della bicalutamide in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min). Compromissione epatica: per i pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa può verificarsi un maggiore accumulo. Teoricamente, in quest
3 caso si potrebbe prendere in considerazione un dosaggio di 1 compressa a giorni alterni, tuttavia non ci sono esperienze in merito (vedere paragrafo 4.4).
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso nelle femmine, nei bambini e negli adolescenti è controindicato (vedere paragrafo 4.6). La somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride con la bicalutamide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
L’inizio del trattamento deve avvenire sotto la diretta supervisione di uno specialista. La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata nel fegato. I dati disponibili suggeriscono che la sua eliminazione può risultare più lenta nei soggetti con grave compromissione epatica e questo può causare un maggiore accumulo della bicalutamide. Di conseguenza, la bicalutamide deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. A causa della possibilità di variazioni epatiche devono essere prese in considerazione analisi periodiche della funzionalità epatica. La maggior parte delle variazioni è prevista entro i primi 6 mesi di terapia con la bicalutamide. Gravi variazioni a livello epatico e insufficienza epatica sono state osservate raramente con la bicalutamide, e sono stati riportati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La terapia con bicalutamide deve essere interrotta se le variazioni sono severe. Si è osservata una riduzione della tolleranza al glucosio negli uomini a cui sono stati somministrati agonisti dell’LHRH. Ciò si può manifestare sotto forma di diabete o di perdita del controllo glicemico in chi è affetto da diabete mellito pre-esistente. Si deve perciò prendere in considerazione il monitoraggio della glicemia nei pazienti che ricevono la bicalutamide in associazione con agonisti dell’LHRH. La bicalutamide ha dimostrato di inibire il citocromo P450 (CYP3A4), e per questo si raccomanda cautela quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente a farmaci metabolizzati principalmente mediante il CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con una storia di o fattori di rischio per il prolungamento del QT e in pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5) i medici devono valutare il rapporto beneficio/rischio, inclusa la possibilità di Torsione di punta prima di iniziare il trattamento con Bicalutamide AHCL.
La terapia antiandrogena può causare cambi morfologici degli spermatozoi. Nonostante non sia stato valutato l’effetto di bicalutamide sulla morfologia dello sperma e non siano stati riportati questi cambi morfologici nei pazienti trattati con bicalutamide compresse, i pazienti e/o i loro partner devono effettuare un’adeguata contraccezione durante e nei 130 giorni successivi al termine della terapia con bicalutamide (vedere anche paragrafo 4.6). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Nei pazienti in terapia concomitante con bicalutamide è stato segnalato un potenziamento degli effetti anticoagulanti cumarinici, che può comportare un aumento del tempo di protrombina (PT) e del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). Alcuni casi sono stati associati al rischio di sanguinamento. È raccomandato un rigoroso monitoraggio del PT/INR e deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose dell’anticoagulante (vedere paragrafo 4.5).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono state dimostrate interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche tra la bicalutamide e gli analoghi LHRH. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4, e ha un’azione inibitoria più debole sull’attività dei CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Nonostante le sperimentazioni cliniche che hanno utilizzato l'antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano dimostrato alcuna evidenza di una potenziale interazione farmacologica con la bicalutamide, l’esposizione media (AUC) al midazolam è aumentata fino all’80% dopo la somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci con un indice terapeutico ridotto, un aumento di questo tipo potrebbe essere rilevante. Di conseguenza, l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) ed è necessaria cautela quando viene somministrata bicalutamide in concomitanza con composti come la ciclosporina e i bloccanti dei canali del calcio. Per questi farmaci, può rendersi necessaria una riduzione del dosaggio, particolarmente se sono evidenti effetti farmacologici potenziati o avversi. Nel caso della ciclosporina, si raccomanda di monitorare strettamente le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche, dopo l’inizio o l’interruzione della terapia con la bicalutamide. Occorre esercitare cautela quando la bicalutamide viene prescritta con altri farmaci che possono inibire l’ossidazione del farmaco, ad es. cimetidina e ketoconazolo. In teoria, ciò può aumentare le concentrazioni plasmatiche della bicalutamide, che in teoria può aumentare anche gli effetti indesiderati.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può rimuovere l’anticoagulante cumarinico warfarin, dai siti di legame sulle proteine. Sono stati segnalati un aumento del tempo di protrombina (PT) e del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) quando gli anticoagulanti cumarinici sono stati co-somministrati con bicalutamide. Quindi, nel caso in cui bicalutamide venga somministrata in concomitanza in pazienti che assumono già anticoagulanti cumarinici, si raccomanda il monitoraggio attento del PT/INR e deve essere considerato un aggiustamento della dose dell’anticoagulante (vedere paragrafo 4.4). Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante di Bicalutamide AHCL con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o medicinali in grado di indurre torsione di punta come quelli di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (es: amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) medicinali antiaritmici, metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. deve essere valutato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli studi d’interazione sono stati condotti solo negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Bicalutamide è controindicata nelle femmine e non deve essere somministrato in gravidanza. Allattamento Bicalutamide è controindicata durante l’allattamento. Fertilità In studi sugli animali è stata osservata una compromissione reversibile della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo si può presupporre un periodo di subfertilità o infertilità.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
È improbabile che la bicalutamide influisca sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari. Si deve tuttavia osservare che occasionalmente può insorgere sonnolenza. I pazienti che presentano tale effetto devono prestare cautela.
4.8 Effetti indesiderati
In questo paragrafo gli effetti indesiderati sono definiti come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Frequenza delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Event
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità, angioedema e orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Riduzione di appetito Disturbi psichiatrici Comune Riduzione di libido, depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiri Comune Sonnolenza Patologie cardiache Comune Infarto del miocardio (sono stati segnalati esiti fatali)1 , insufficienza cardiaca1 Non nota Prolungamento del QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie vascolari Molto comune Vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Malattia polmonare interstiziale (sono stati segnalati esiti fatali). Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale, stipsi, nausea Comune Dispepsia, flatulenza Patologie epatobiliari Comune Epatossicità, ittero, ipertransaminasemia2 Raro Insufficienza epatica3 (sono stati segnalati esiti fatali). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, eruzione cutanea, pelle secca, prurito Raro Reazione di fotosensibilità Patologie renali e urinarie Molto comune Ematuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto comune Ginecomastia e dolorabilità del seno4 Comune Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede Molto comune Astenia,
7 di somministrazione edema Comune Dolore toracico Esami diagnostici Comune Aumento del peso 1. Osservata in uno studio di farmaco-epidemiologia di agonisti dell’LHRH e anti-androgeni utilizzati nel trattamento del carcinoma prostatico. Il rischio appariva essere aumentato quando la bicalutamide è stata usata in associazione con agonisti dell’LHRH. 2. Le alterazioni a livello epatico sono raramente gravi e frequentemente di natura transitoria, si risolvono o migliorano con il proseguire della terapia o a seguito della sua interruzione. . 3. In rari casi si è verificata insufficienza epatica in pazienti trattati con bicalutamide, ma non è stato stabilito con certezza un nesso causale. Deve essere preso in considerazione il monitoraggio regolare della funzionalità epatica (vedere anche paragrafo 4.4). 4. Può essere ridotta dalla castrazione concomitante. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
4.9 Sovradosaggio
Non c'è esperienza di sovradosaggio nell'uomo. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi non può essere d’aiuto, perché la bicalutamide è altamente legata alle proteine e non viene recuperata immodificata nelle urine. È indicata la terapia di supporto generale, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali e agente correlato, Antiandrogeni, Codice ATC: L02BB03. Meccanismo d’azione La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo, privo di altra attività endocrina. Si lega ai recettori per gli androgeni senza attivarne l’espressione genica e in questo modo inibisce lo stimolo androgenico. La regressione dei tumori prostatici deriva da questa inibizione. Clinicamente, l’interruzione della terapia con la bicalutamide può produrre la sindrome di astinenza da antiandrogeni in un sottogruppo di pazienti. La bicalutamide è un racemo, la cui attività antiandrogena è quasi esclusivamente nell’enantiomero R.
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5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento La bicalutamide viene assorbita bene ma lentamente dopo la somministrazione orale. Non c’è evidenza di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità. Distribuzione La bicalutamide è altamente legata alle proteine (racemo 96%, enantiomero (R) > 99%) e viene ampiamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronidazione). I suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in percentuali approssimativamente uguali. Dopo l'escrezione attraverso la bile, avviene l'idrolisi dei glucuronidi. Nelle urine non viene recuperata quasi nessuna bicalutamide immutata. Biotrasformazione L’enantiomero (S) viene rapidamente eliminato rispetto all’enantiomero (R); quest’ultimo ha un’emivita plasmatica di eliminazione pari a circa 1 settimana. Quando Bicalutamide Compresse 50 mg viene somministrato una volta al giorno, l’enantiomero (R) si accumula circa 10 volte nel plasma come conseguenza della sua lunga emivita. Durante la somministrazione giornaliera di dosi di 50 mg di Bicalutamide Compresse si osservano concentrazioni plasmatiche allo stato di equilibrio dell’enantiomero (R) pari a 9 microgrammi/ml. Allo stato di equilibrio, l’enantiomero (R), quello predominantemente attivo, rappresenta il 99% degli enantiomeri totali circolanti. Eliminazione In uno studio clinico la concentrazione media di R-bicalutamide nel liquido seminale degli uomini che stavano assumendo bicalutamide 150 mg era di 4,9 microgrammi/ml. La quantità di bicalutamide potenzialmente trasferita alla partner durante un rapporto è bassa e si aggira possibilmente intorno ai 0,3 microgrammi/kg. Questo valore è al di sotto di quello richiesto per indurre cambiamenti nella prole degli animali di laboratorio. Popolazione speciali La farmacocinetica dell’enantiomero (R) non è influenzata dall’età, dal danno renale o dalla compromissione epatica da lieve a moderata. Nei soggetti con compromissione epatica grave è stato rilevato che l’enantiomero (R) viene eliminato più lentamente dal plasma.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
La bicalutamide è un potente antiandrogeno e un induttore dell'enzima ossidasi a funzione mista negli animali. Oltre alle alterazioni degli organi bersaglio, negli animali sono stati osservati tumori della tiroide. La rilevanza per gli esseri umani non è nota. L'atrofia dei tubuli seminiferi dei testicoli è un effetto di classe prevedibile con gli antiandrogeni ed è stato osservato in tutte le specie studiate. L'inversione dell'atrofia testicolare si è verificata a 4 mesi dopo uno studio di 6 mesi nel ratto con esposizione alla bicalutamide rilevante per l’essere umano. Non è stato osservato alcun recupero a 24 settimane dopo uno studio di 12 mesi. L'inversione dell'atrofia testicolare si è tuttavia verificata a 6 mesi dopo uno studio di 12 mesi nei cani con un'esposizione da 3 a 7 volte superiore rispetto agli esseri umani. In uno studio sulla fertilità con un'esposizione alla bicalutamide rilevante per l’essere umano, i ratti maschi hanno registrato un aumento del tempo di accoppiamento a 11 settimane di dosaggio; l'inversione è stata osservata dopo 7 settimane di sospensione del dosaggio.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Sodio amido glicolato Povidone K-30 Magnesio stearato Rivestimento: Ipromellosa E 5 Macrogol 400 Titanio diossido E171
6.2 Incompatibilità
Non pertinente
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Le compresse sono confezionate in blister in PVC-PVdC/alluminio Confezioni di 14, 20, 28, 30, 60, 84, 90, 98 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in
COMMERCIO Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in
COMMERCIO 039243011 - 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 039243023 - 14 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 039243035 - 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 039243047 - 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 039243098 - 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 039243050 - 84 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 039243062 - 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 039243074 - 98 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 039243086 - 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al
9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo
DELL’AUTORIZZAZIONE 30 Novembre 2009/17 Aprile 2018
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Bicalutamide AHCL 150 mg compresse rivestite con film
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di bicalutamide. Eccipiente(i) con effetti noti: Ciascuna compressa contiene 159,84 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film approssimativamente di 10.0 mm di diametro, di colore da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse, con ‘IO1’ impresso su un lato e piana sull’altro lato.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Bicalutamide AHCL è indicato in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). Bicalutamide AHCL è anche indicato nella gestione dei pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato, non metastatico per i quali la castrazione chirurgica o altri interventi medici non sono considerati appropriati o accettabili.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Uomini adulti, compresi gli anziani: Il dosaggio è di una compressa da 150 mg una volta al giorno. Bicalutamide AHCL deve essere assunto in modo continuativo per almeno 2 anni o fino alla progressione della malattia. Popolazioni speciali Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale di entità da lieve a moderata, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non è stata acquisita esperienza sull’uso della bicalutamide nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: per i pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave può verificarsi un maggiore accumulo (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Bicalutamide AHCL è controindicato per l’uso nei bambini (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Le compresse devono essere deglutite intere con del liquido.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La bicalutamide è controindicata nelle donne e nei bambini (vedere paragrafo 4.6). La somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride con la bicalutamide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
L’inizio del trattamento deve avvenire sotto la diretta supervisione di uno specialista. La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata nel fegato. I dati disponibili suggeriscono che la sua eliminazione può risultare più lenta nei soggetti con grave compromissione epatica e questo può causare un maggiore accumulo della bicalutamide. Di conseguenza, la bicalutamide deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. A causa della possibilità di variazioni epatiche devono essere prese in considerazione analisi periodiche della funzionalità epatica. La maggior parte delle variazioni è prevista entro i primi 6 mesi di terapia con la bicalutamide. Gravi variazioni a livello epatico e insufficienza epatica sono state osservate raramente con la bicalutamide, e sono stati riportati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La terapia con bicalutamide deve essere interrotta se le variazioni sono gravi. Nei pazienti che presentano una progressione obiettiva di malattia insieme ad elevati livelli di PSA, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con la bicalutamide. La bicalutamide ha dimostrato di inibire il citocromo P450 (CYP 3A4), e per questo si raccomanda cautela quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente a farmaci metabolizzati principalmente mediante il CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In rari casi, sono state riportate reazioni di fotosensibilità per i pazienti che assumono bicalutamide. I pazienti devono essere informati di evitare l'esposizione diretta alla luce solare eccessiva o ai raggi UV durante la terapia con bicalutamide e può essere preso in considerazione l'uso di creme solari. Nei casi in cui la reazione di fotosensibilità è più persistente e / o grave, deve essere iniziato un adeguato trattamento sintomatico. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con una storia di o fattori di rischio per il prolungamento del QT e in pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5) i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio, inclusa la possibilità di Torsione di punta prima di iniziare il trattamento con bicalutamide. La terapia antiandrogena può causare cambi morfologici degli spermatozoi. Nonostante non sia stato valutato l’effetto di bicalutamide sulla morfologia dello sperma e non siano stati riportati questi cambi morfologici nei pazienti trattati con bicalutamide, i pazienti e/o i lor
13 partner devono effettuare un’adeguata contraccezione durante e nei 130 giorni successivi al termine della terapia con bicalutamide. È stato riportato un potenziamento degli effetti degli anticoagulanti cumarinici nei pazienti che ricevono in concomitanza la terapia con la bicalutamide, che può portare un incremento del tempo di protrombina (PT) e del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). Alcuni casi sono stati associati ad un aumentato rischio di sanguinamento. È pertanto raccomandato un rigoroso monitoraggio di PT/INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici e bicalutamide. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose del medicinale anticoagulante (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Eccipienti Bicalutamide AHCL contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale. Bicalutamide AHCL contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli studi in vitro hanno dimostrato che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 e ha un’azione inibitoria più debole sull’attività dei CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Nonostante le sperimentazioni cliniche che hanno utilizzato l'antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano dimostrato alcuna evidenza di una potenziale interazione farmacologica con la bicalutamide, l’esposizione media (AUC) al midazolam è aumentata fino all’80% dopo la somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, un aumento di questo tipo potrebbe essere rilevante. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) ed è necessaria cautela quando bicalutamide viene somministrata in concomitanza con medicinali come la ciclosporina e i bloccanti dei canali del calcio. Per questi farmaci, può rendersi necessaria una riduzione del dosaggio, particolarmente se sono evidenti effetti farmacologici potenziati o avversi. Nel caso della ciclosporina, si raccomanda di monitorare strettamente le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche, dopo l’inizio o l’interruzione della terapia con la bicalutamide. Occorre esercitare cautela quando la bicalutamide viene prescritta con altri farmaci che possono inibire l’ossidazione del farmaco, ad es. cimetidina e ketoconazolo. In teoria, ciò può aumentare le concentrazioni plasmatiche della bicalutamide, che teoricamente può aumentare anche gli effetti indesiderati. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può rimuovere l’anticoagulante cumarinico warfarin, dai siti di legame sulle proteine. Sono stati riportati effetti potenziati del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati contemporaneamente con bicalutamide. Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante di Bicalutamide AHCL con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o medicinali in grado di indurre torsione di punta come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (es: amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc deve essere valutato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatric
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Bicalutamide è controindicata nelle donne e non deve essere somministrato nelle donne in gravidanza. Allattamento Bicalutamide è controindicata durante l’allattamento. Fertilità In studi sugli animali è stata osservata una compromissione reversibile della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Si dovrebbe considerare un periodo di subfertilità o infertilità nell'uomo.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
È improbabile che la bicalutamide influisca sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari. Si deve tuttavia osservare che occasionalmente può insorgere sonnolenza. I pazienti che presentano tale effetto devono prestare cautela.
4.8 Effetti indesiderati
In questo paragrafo gli effetti indesiderati sono definiti come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Frequenza delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Evento Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità, angioedema e orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Riduzione di appetito Disturbi psichiatrici Comune Riduzione di libido, depressione Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri, sonnolenza Patologie cardiache Non nota Prolungamento del QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie vascolari Comune Vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Malattia polmonare interstizialee (sono stati segnalati esiti fatali)
Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, nausea Patologie epatobiliari Comune Epatossicità, ittero, ipertransaminasemiaa Raro Insufficienza epaticad (sono stati segnalati esiti fatali). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Comune Alopecia, irsutismo / ricrescita dei capelli, secchezza cutaneac , prurito Raro Reazione di fotosensibilità Patologie renali e urinarie Comune Ematuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto comune Ginecomastia e tensione mammariab Comune Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Astenia Comune Dolore toracico, edema Esami diagnostici Comune Aumento ponderale a. Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e sono state spesso transitorie, si sono risolte o sono migliorate con la continuazione della terapia o dopo l’interruzione della terapia. b. Nella maggior parte dei pazienti che assumono bicalutamide 150 mg in monoterapia si verifica ginecomastia e/o dolore mammario. Negli studi questi sintomi sono considerati essere gravi fino al 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente a seguito d’interruzione della terapia, particolarmente dopo un trattamento prolungato. c. A causa del codice convenzionale utilizzato negli studi EPC, l’evento avverso ‘secchezza cutanea’ è stato codificato all’interno della codifica COSTART “eruzione cutanea”. Nessuna frequenza distinta può pertanto essere determinante per il dosaggio di bicalutamide 150 mg, tuttavia è stata assunta la stessa frequenza della dose da 50 mg. d. Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione dei dati di post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata in base all’incidenza degli eventi avversi segnalati di insufficienza epatica in pazienti in trattamento con bicalutamide nel braccio in aperto degli studi EPC con 150 mg. e. Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione dei dati di postcommercializzazione. La frequenza è stata determinata in base all’incidenza degli eventi avversi segnalati di polmonite interstiziale in pazienti nel periodo di trattamento randomizzato degli studi EPC con 150 mg. Segnalazione delle reazioni avverse sospett
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.10 Sovradosaggio
Non c'è esperienza di sovradosaggio nell'uomo. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi può non essere d’aiuto, perché la bicalutamide è altamente legata alle proteine e non viene recuperata immodificata nelle urine. È indicata la terapia di supporto generale, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali e agente correlato, anti-androgeni, Codice ATC: L02B B03. Meccanismo d’azione La bicalutamide è un anti-androgeno non steroideo, privo di altra attività endocrina. Si lega ai recettori per gli androgeni wild type o normali senza attivarne l’espressione genica e in questo modo inibisce lo stimolo androgenico. La regressione dei tumori prostatici deriva da questa inibizione. Clinicamente, l’interruzione della terapia con la bicalutamide può indurre la “sindrome di astinenza da antiandrogeni” in un sottogruppo di pazienti. Efficacia e sicurezza clinica La bicalutamide è stata studiata come un trattamento per pazienti affetti da carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3– T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico in un’analisi combinata di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali la bicalutamide è stata somministrata come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia (principalmente radiazioni esterne). A 9,7 anni di follow up mediano, il 36,6% e il 38,17% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo, hanno mostrato progressione obiettiva della malattia. Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia. Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow up mediano di 9,7 anni con il 31,4% di mortalità (HR= 1,01; IC 95% 0,94-1,09). Tuttavia, alcuni andamenti sono stati evidenziati in analisi esploratorie di sottogruppi. I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nel tempo basate sulle stime di Kaplan-Meier per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle qui di seguito: Tabella 2 Rapporto tra pazienti con malattia localmente avanzata in progressione di malattia nel tempo per sottogruppo di terapi
Popolazione analizzata Braccio di trattamento Eventi (%) a 3 anni Eventi (%) a 5 anni Eventi (%) a 7 anni Eventi (%) a 10 anni Vigile attesa (n=657) Bicalutamide 150 mg 19,7 % 36,3 % 52,1 % 73,2 % Placebo 39,8 % 59,7 % 70,7 % 79,1 % Radioterapia (n=305) Bicalutamide 150 mg 13,9 % 33,0 % 42,1 % 62,7 % Placebo 30,7 % 49,4 % 58,6 % 72,2 % Prostatectomia radicale (n=1719) Bicalutamide 150 mg 7,5 % 14,4 % 19,8 % 29,9 % Placebo 11,7 % 19,4 % 23,2 % 30,9 % Tabella 3 Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia Popolazione analizzata Braccio di trattamento Eventi (%) a 3 anni Eventi (%) a 5 anni Eventi (%) a 7 anni Eventi (%) a 10 anni Vigile attesa (n=657) Bicalutamide 150 mg 14,2 % 29,4 % 42,2 % 65,0 % Placebo 17,0 % 36,4 % 53,7 % 67,5 % Radioterapia (n=305) Bicalutamide 150 mg 8,2 % 20,9 % 30,0 % 48,5 % Placebo 12,6 % 23,1 % 38,1 % 53,3 % Prostatectomia radicale (n=1719) Bicalutamide 150 mg 4,6 % 10,0 % 14,6 % 22,4 % Placebo 4,2 % 8,7 % 12,6 % 20,2 % Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non vi è stata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. Non ci sono state differenze significative nella sopravvivenza globale nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto bicalutamide come terapia adiuvante, in seguito a radioterapia (HR = 0,98; IC 95% 0,80-1,20) o prostatectomia radicale (HR = 1,03; IC 95% 0,85-1,25). Nei pazienti con malattia localizzata, che avrebbero potuto essere altrimenti seguiti tramite vigile attesa, vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza confrontata con i pazienti trattati con placebo (HR= 1,15; IC 95% 1,00-1,32). In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’uso di bicalutamide non viene considerato favorevole nei pazienti con malattia localizzata. In un programma separato, l'efficacia della bicalutamide per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata non metastatico localmente avanzato per il quale è stata indicata la castrazione immediata, è stata dimostrata in un'analisi combinata di 2 studi con 480 pazienti non precedentemente trattati con carcinoma prostatico non metastatico (M0). Con una mortalità del 56% e un follow-up mediano di 6,3 anni, non vi era alcuna differenza significativa tra bicalutamide e la castrazione in termini di sopravvivenza (hazard ratio = 1,05 [IC 0,81-1,36]); tuttavia, l'equivalenza dei due trattamenti non può essere conclusa statisticamente. In un'analisi combinata di 2 studi con 805 pazienti precedentemente non trattati con malattia metastatica (M1) al 43% di mortalità, la bicalutamide ha dimostrato di essere meno efficace della castrazione nel tempo di sopravvivenza (hazard ratio = 1,30 [IC 1,04-1,65]), con un differenza numerica nel tempo stimato alla morte di 42 giorni (6 settimane) per un tempo di sopravvivenza mediano di 2 anni. Bicalutamide è un racemo, la cui attività antiandrogena è quasi esclusivamente dovuta all'enantiomero-(R).
Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi su pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento La bicalutamide è ben assorbita dopo somministrazione orale. Non c’è evidenza di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità. Distribuzione La bicalutamide è altamente legata alle proteine (racemo 96%, enantiomero (R) > 99%) ed è ampiamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronidazione); i suoi metaboliti sono eliminati per via renale e biliare in percentuali approssimativamente uguali. Quando la bicalutamide viene somministrata una volta al giorno, l’enantiomero (R) si accumula circa 10 volte nel plasma come conseguenza della sua lunga emivita. Durante la somministrazione giornaliera di bicalutamide 150 mg si osservano concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dell'enantiomero (R) di circa 22 microgrammi / ml. Allo stato stazionario, l'enantiomero prevalentemente attivo (R) rappresenta il 99% del totale degli enantiomeri circolanti. Biotrasformazione Studi in vitro hanno dimostrato che l'R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4, con minori effetti inibitori sull'attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Eliminazione In uno studio clinico la concentrazione media di R-bicalutamide nel liquido seminale degli uomini che stavano assumendo bicalutamide 150 mg era di 4,9 microgrammi/ml. La quantità di bicalutamide potenzialmente trasferita alla partner durante un rapporto è bassa e si aggira possibilmente intorno ai 0,3 microgrammi/kg. Questo valore è al di sotto di quello richiesto per indurre cambiamenti nella prole degli animali di laboratorio. L’enantiomero (S) è rapidamente eliminato rispetto all’enantiomero (R), quest’ultimo ha un’emivita plasmatica di eliminazione pari a circa 1 settimana. Popolazione speciali La farmacocinetica dell’enantiomero (R) non è influenzata dall’età, dalla compromissione renale o dalla compromissione epatica da lieve a moderata. Nei soggetti con grave compromissione epatica è stato rilevato che l’enantiomero (R) viene eliminato più lentamente dal plasma.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
La bicalutamide è un potente antiandrogeno ed è un induttore dell'enzima ossidasi a funzione mista negli animali. I cambiamenti negli organi bersaglio, inclusa l'induzione del tumore (cellule di Leydig, tiroide, fegato) negli animali, sono correlati a queste attività. L'induzione enzimatica non è stata osservata nell'uomo. Un effetto di classe previsto dalla terapia antiandrogena osservato per tutte le specie esaminate è l’atrofia dei tubuli seminiferi dei testicoli. La reversibilità di atrofia testicolare si è verificata 4 mesi dopo il completamento del dosaggio in uno studio di sei mesi sui ratti (a dosi da circa 0,6 volte le concentrazioni terapeutiche umane alla dose raccomandata di 150 mg). Nessun miglioramento è stato osservato a 24 settimane dopo il completamento della dose in uno studio di 12 mesi sui ratti (
19 dosi di circa 0,9 volte le concentrazioni umane alla dose raccomandata nell’ uomo di 150 mg). Dopo 12 mesi di dosi ripetute nei cani (alle dosi di circa 3 volte le concentrazioni terapeutiche umane alla dose raccomandata nell’uomo di 150 mg), l'incidenza di atrofia testicolare è stata la stessa nel gruppo trattato e in quello di controllo, dopo un periodo di recupero di 6 mesi. In uno studio di fertilità (a dosi di circa 0,6 volte le concentrazioni terapeutiche umane alla dose umana raccomandata di 150 mg), i ratti maschi avevano bisogno di maggior tempo per riuscire nell’ accoppiamento immediatamente dopo 11 settimane di trattamento; la reversibilità è stata osservata dopo 7 settimane dalla sospensione della dose.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Sodio amido glicolato (mais) Povidone Magnesio stearato Rivestimento del film: Ipromellosa 5 mPas (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
2 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Le compresse sono disponibili in blister in PVC-PVdC/alluminio. Confezioni da 7, 28, 30, 60, 90 o 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,
20 08039 Barcellona, Spagna
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pvc/Pvdc/Al Pvc/Pvdc/Al Pvc/Pvdc/Al Pvc/Pvdc/Al Pvc/Pvdc/Al Pvc/Pvdc/Al
9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo
DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione:
10. Data di revisione del testo
