1. Denominazione del medicinale
Bicalutamide SUN 50 mg compresse rivestite con film
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa contiene 50 mg di bicalutamide. Eccipiente con effetti noti: Una compressa contiene 132 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, tonda, biconvessa, con ‘485’ inciso su un lato e liscia dall’altro.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento del carcinoma della prostata in fase avanzata in associazione a terapia con ormone analogo che rilascia l’ormone luteinizzante (LHRH) o in caso di castrazione chirurgica nell’adulto.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Adulti La dose raccomandata è 50 mg al giorno Durata del trattamento Il trattamento con Bicalutamide SUN deve iniziare almeno 3 giorni prima del trattamento con un analogo dell’LHRH o contemporaneamente alla castrazione chirurgica. Popolazione speciale Anziani e compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento per questi pazienti Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Bicalutamide SUN è controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Uso orale.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Donne (vedere paragrafi 4.2 e 4.6). Bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.2). Somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5).
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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Il trattamento deve iniziare sotto la diretta supervisione di un medico specialista. Bicalutamide SUN è ampiamente metabolizzato dal fegato. I dati disponibili suggeriscono che la sua eliminazione può essere più lenta nei soggetti con grave compromissione epatica e ciò può indurre un aumentato accumulo di Bicalutamide SUN. Di conseguenza, Bicalutamide SUN deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2). Prendere in considerazione esami periodici della funzione epatica in vista di possibili alterazioni epatiche. La maggior parte delle alterazioni sono attese entro i primi 6 mesi di trattamento con Bicalutamide SUN. Raramente con Bicalutamide SUN sono state osservate gravi alterazioni epatiche ed insufficienza epatica e sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La terapia con Bicalutamide SUN deve essere interrotta se le alterazioni sono gravi. Nei pazienti che manifestano una progressione oggettiva della malattia e livelli elevati di PSA, si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia con Bicalutamide SUN. È stata osservata una riduzione della tolleranza al glucosio negli uomini in trattamento con agonisti dell'LHRH. Ciò si può manifestare sotto forma di diabete o di perdita del controllo glicemico in pazienti con diabete mellito pre-esistente. Si deve perciò prendere in considerazione il monitoraggio della glicemia nei pazienti in trattamento con Bicalutamide SUN in combinazione ad agonisti dell’LHRH. È stato dimostrato che Bicalutamide SUN inibisce il citocromo P450 (CYP 3A4), come tale si deve prestare attenzione quando somministrata in concomitanza a farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con storia o con fattori di rischio di prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT prima di iniziare il trattamento con Bicalutamide SUN deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). La terapia antiandrogena può causare modifiche morfologiche degli spermatozoi. Nonostante non sia stato valutato l’effetto di Bicalutamide SUN sulla morfologia degli spermatozoi e non siano state riportate modifiche nei pazienti trattati con Bicalutamide SUN, si deve ipotizzare un periodo di subfertilità o infertilità nell'uomo (vedere paragrafo 4.6). I pazienti e i loro partner devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Bicalutamide SUN e per 130 giorni dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.6). È stato riportato un potenziamento degli effetti degli anticoagulanti cumarinici nei pazienti in terapia concomitante con Bicalutamide SUN, ciò può portare ad un aumento del Tempo di Protrombina (PT) e dell’International Normalised Ratio (INR). Alcuni casi sono stati associati al rischio di sanguinamento. Si raccomanda un attento monitoraggio del PT/INR e si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di anticoagulante (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioèessenzialmente "senza sodio".
3
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non esistono prove di interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche tra Bicalutamide SUN e analoghi dell’LHRH. Studi in vitro hanno dimostrato che R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4, con minori effetti inibitori sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene gli studi clinici che hanno utilizzato antipirina come marcatore di attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano mostrato alcuna evidenza di potenziale interazione con Bicalutamide SUN, l'esposizione media al midazolam (AUC) è aumentata fino all'80%, dopo la somministrazione concomitante di Bicalutamide SUN per 28 giorni. Per i farmaci con un indice terapeutico stretto, un tale aumento può essere rilevante. Di conseguenza, l'uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e si deve esercitare cautela quando si co-somministra Bicalutamide SUN con composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio. Una riduzione della dose può essere richiesta per questi medicinali, soprattutto in presenza di effetti potenziati o avversi del medicinale. Per quanto concerne la ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e della condizione clinica del paziente dopo l’inizio o l’interruzione della terapia con Bicalutamide SUN. È necessario prestare attenzione quando viene prescritto Bicalutamide SUN con altri farmaci che possono inibire l’ossidazione del medicinale, ad esempio cimetidina e ketoconazolo. Ne può derivare una maggior concentrazione plasmatica di Bicalutamide SUN che può teoricamente indurre un aumento degli effetti collaterali. Studi in vitro hanno dimostrato che bicalutamide è in grado di spiazzare l’anticoagulante cumarinico, warfarina, dai suoi siti di legame con le proteine. Sono stati riportati un aumento degli effetti di warfarin e degli altri anticoagulanti cumarinici quando co-somministrati con Bicalutamide SUN. Si raccomanda quindi di monitorare attentamente il tempo di PT/INR e di aggiustare la dose considerata di anticoagulante nei pazienti che iniziano il trattamento con Bicalutamide SUN che sono sottoposti alla terapia concomitante con anticoagulanti cumarinici (vedere paragrafo 4.4 and 4.8). Poichè il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Bicalutamide SUN con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Bicalutamide è controindicato nelle donne (vedere paragrafo 4.3) Allattamento Bicalutamide è controindicato nelle donne (vedere paragrafo 4.3) Fertilità Negli studi sugli animali è stata osservata una compromissione reversibile della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Nell'uomo si deve ipotizzare un periodo di subfertilità o infertilità (vedere paragrafo 4.4). Contraccezione nelle donne e negli uomin
I pazienti e le corrispettive partner di sesso femminile devono essere attentamente informati sui potenziali rischi di compromissione della fertilità umana e devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Bicalutamide SUN e per 130 giorni dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Siccome può causare sonnolenza, Bicalutamide SUN può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
In questo paragrafo gli effetti indesiderati sono definiti come segue: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, ≤ 1/100); Raro (≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000); Molto raro (≤ 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Frequenza delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Eventi Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità, angioedema, orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Comune Diminuzione della libido, depressione Patologie del sistema nervoso Molto Comune Comune Capogiro Sonnolenza Patologie cardiache Comune Non nota Infarto del miocardio (sono stati segnalati esiti fatali)4 , insufficienza cardiaca4 Prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie vascolari Molto comune Vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Malattia polmonare interstiziale5 (sono stati segnalati esiti fatali) Patologie gastrointestinali Molto comune Comune Dolore addominale, costipazione, nausea Dispepsia, flatulenz
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Eventi Patologie epatobiliari Comune Raro Epatotossicità, ittero, ipertransaminasemia1 Insufficienza epatica2 (sono stati segnalati esiti fatali) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Raro Alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, cute secca, prurito, eruzione cutanea Reazione di fotosensibilità Patologie renali e urinarie Molto comune Ematuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Molto comune Comune Ginecomastia e dolorabilità mammaria3 Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Comune Astenia, edema Dolore toracico Esami diagnostici Comune Peso aumentato 1 Le alterazioni a livello epatico sono raramente gravi e sono state frequentemente di natura transitoria; si risolvono o migliorano con il proseguire della terapia o a seguito della sua interruzione. 2 Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione di dati di postcommercializzazione. La frequenza è stata determinata in base all'incidenza di eventi avversi di insufficienza epatica segnalati in pazienti in trattamento con Bicalutamide SUN 150 mg nel braccio in aperto degli studi EPC. 3 Possono essere ridotti dalla castrazione concomitante. 4 Osservata in uno studio farmaco-epidemiologico di agonisti dell'LHRH e antiandrogeni utilizzati nel trattamento del carcinoma prostatico. Il rischio appariva essere aumentato quando Bicalutamide SUN 50 mg veniva utilizzato in combinazione ad agonisti dell'LHRH ma nessun aumento del rischio era evidente quando Bicalutamide SUN 150 mg veniva utilizzato come monoterapia nel trattamento del carcinoma prostatico. 5 Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione di dati di postcommercializzazione. La frequenza è stata determinata in base all'incidenza di eventi avversi di polmonite interstiziale segnalati nel periodo di trattamento randomizzato negli studi EPC con 150 mg. Aumento di PT/INR: Sono stati riportati casi di anticoagulanti cumarinici che interagiscono con Bicalutamide SUN nella vigilanza post-marketing (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Segnalazione delle reazioni avverse sospett
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
4.9 Sovradosaggio
Non c’è esperienza di sovradosaggio nell’uomo. Non è disponibile nessun antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi non è d’aiuto poiché Bicalutamide SUN ha un forte legame con le proteine plasmatiche e non si recupera immodificato nelle urine. È indicato un trattamento generale di supporto, incluso il frequente monitoraggio dei segni vitali.
5. Proprieta’ farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:Antiandrogeni, codice ATC L02BB03. Meccanismo d’azione Bicalutamide SUN è un antiandrogeno non steroideo, privo di altre attività endocrine. Si lega ai recettori androgeni senza attivare l’espressione genica e inibisce quindi lo stimolo androgeno. La regressione dei tumori alla prostata deriva da questa inibizione. Dal punto di vista clinico, l’interruzione del trattamento con Bicalutamide SUN in un sottogruppo di pazienti può provocare una sindrome da sospensione dell’antiandrogeno. Bicalutamide SUN è un racemato; la sua attività antiandrogenica è svolta quasi esclusivamente dall’(R)-enantiomero.
5.2 Proprietà farmacicinetiche
Assorbimento Dopo somministrazione orale, Bicalutamide SUN è ben assorbito. Non esiste nessuna prova di effetti clinicamente rilevanti del cibo sulla biodisponibilità del farmaco. Distribuzione Bicalutamide SUN è altamente legato alle proteine (racemato 96%, R-bicalutamide > 99%) e ampiamente metabolizzato (via ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in proporzioni approssimativamente uguali. Biotrasformazione L’(S)-enantiomero viene rapidamente eliminato rispetto all’(R)-enantiomero; quest’ultimo possiede un’emivita di eliminazione plasmatica di circa 1 settimana. Durante la somministrazione giornaliera di Bicalutamide SUN, l’(R)-enantiomero si accumula circa 10 volte nel plasma come conseguenza della sua lunga emivita. Durante la somministrazione giornaliera di dosi di 50 mg di Bicalutamide SUN vengono osservate concentrazioni plasmatiche allo stato di equilibrio dell’R-enantiomero pari a circa 9 microgrammi/ml. Allo stato di equilibrio l’(R)-enantiomero, quello predominantemente attivo, rappresenta il 99% degli enantiomeri totali circolanti. Eliminazione In uno studio clinico la concentrazione media di R-bicalutamide nel liquido seminale di uomini trattati con bicalutamide 150 mg è risultata pari a 4,9 microgrammi/ml. La quantità di bicalutamide potenzialmente tramessa ad un partner femminile durante un rapporto è bassa ed è pari a circa 0,3
7 microgrammi/kg. Questa quantità è al di sotto di quella in grado di indurre cambiamenti nella prole di animali da laboratorio. Popolazione speciale La farmacocinetica dell’(R)-enantiomero non subisce l’effetto dell’età, della compromissione renale o della compromissione epatica da lieve a moderata. E’ stato dimostrato che nei soggetti con compromissione epatica grave, l’(R)-enantiomero viene eliminato dal plasma più lentamente.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Bicalutamide è un potente antiandrogeno e nell’animale è un induttore dell’enzima ossidasi a funzione mista. L’induzione enzimatica non è stata osservata nell’uomo. Nell’animale sono correlati a questa attività le modifiche degli organi bersaglio, inclusa l’induzione di tumore. L'atrofia dei tubuli seminiferi dei testicoli è un effetto di classe previsto con gli antiandrogeni ed è stata osservata in tutte le specie esaminate. In uno studio sul ratto di 6 mesi la reversione dell’atrofia testicolare si è verificata 4 mesi dopo il completamento dell’assunzione (a dosi di circa 1,5 volte le concentrazioni terapeutiche umane della dose raccomandata di 50mg). In uno studio sui ratti di 12 mesi non è stato osservato alcun recupero a 24 settimane dopo il completamento della somministrazione (a dosi di circa 2 volte le concentrazioni umane alla dose umana raccomandata di 50 mg). Dopo 12 mesi di somministrazione ripetuta nei cani (a dosi di circa 7 volte le concentrazioni terapeutiche umane alla dose umana raccomandata di 50 mg), l’incidenza dell’atrofia testicolare era la stessa nei cani trattati e di controllo dopo un periodo di recupero di 6 mesi. In uno studio sulla fertilità (a dosi di circa 1,5 volte la concentrazione terapeutica umana alla dose umana raccomandata di 50 mg), i ratti maschi hanno avuto un tempo maggiore per l’accoppiamento di successo subito dopo le 11 settimane di somministrazione; la reversione è stata osservata dopo 7 settimane di sospensione della dose.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Magnesio stearato Sodio amido glicolato Tipo A Povidone. Rivestimento della compressa Opadry II bianco (33F28627) contenente: Ipromellosio 6CP (E464) Titanio diossido (E171) Lattosio monoidrato Macrogol 3000.
6.2 Incompatibilità
Non applicabile.
6.3 Periodo di validità
2 ann
8
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/alluminio in confezioni da 28, 30 e 84 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Paesi Bassi
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
040072011 – “50 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/Al 040072050 – “50 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/Al 040072023 – “50 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PVC/Al
9. Data di prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 02-02-2011 Data del rinnovo più recente: 21-06-2015
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Bicalutamide SUN 150 mg compresse rivestite con film
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa contiene 150 mg di bicalutamide. Eccipiente con effetti noti: Una compressa contiene 396 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, tonda, biconvessa, con ‘507’ inciso su un lato e liscia dall’altro.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Bicalutamide SUN 150 mg è indicato da solo o come farmaco adiuvante nella prostatectomia radicale o nella radioterapia nei pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1).
4.3 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Adulti La dose raccomandata è 150 mg una volta al giorno Durata del trattamento Bicalutamide SUN 150 mg deve essere assunto ininterrottamente per almeno 2 anni o fino a progressione della malattia. Popolazioni speciali Anziani e compromissione renale: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per questi pazienti. Compromissione epatica Non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio per pazienti cn compromissione epatica moderata Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Bicalutamide SUN è controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Uso orale.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Donne (vedere paragrafi 4.2 e 4.6). Bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.2).
Somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Il trattamento deve iniziare sotto la diretta supervisione di un medico specialista. Bicalutamide SUN è ampiamente metabolizzato dal fegato. I dati disponibili suggeriscono che la sua eliminazione può essere più lenta nei soggetti con grave compromissione epatica e ciò può indurre un aumentato accumulo di bicalutamide. Di conseguenza, Bicalutamide SUN deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2) Prendere in considerazione esami periodici della funzione epatica in vista di possibili alterazioni epatiche. La maggior parte delle alterazioni sono attese entro i primi 6 mesi di trattamento con Bicalutamide SUN. Raramente con Bicalutamide SUN sono state osservate gravi alterazioni epatiche ed insufficienza epatica e sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La terapia con Bicalutamide SUN deve essere interrotta se le alterazioni sono gravi. Nei pazienti che manifestano una progressione oggettiva della malattia e elevati livelli di PSA, si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia con Bicalutamide SUN. È stato dimostrato che Bicalutamide SUN inibisce il citocromo P450 (CYP 3A4), come tale si deve prestare attenzione quando somministrata in concomitanza a farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In rari casi, sono state riportate reazioni di fotosensibilità in pazienti che assumono bicalutamide 150 mg. I pazienti devono essere consigliati di evitare l'esposizione diretta alla luce solare eccessiva o luce UV mentre assumono Bicalutamide SUN 150 mg e deve essere preso in considerazione l’uso di filtri solari. Nei casi in cui la reazione di fotosensibilità è più persistente e/o grave deve essere iniziato un adeguato trattamento sintomatico. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT Nei pazienti con storia o con fattori di rischio di prolungamento dell’intervallo QT per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT, prima di iniziare il trattamento con Bicalutamide SUN deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). La terapia antiandrogena può causare modifiche morfologiche degli spermatozoi. Nonostante non sia stato valutato l’effetto di Bicalutamide SUN sulla morfologia degli spermatozoi e non siano state riportate modifiche nei pazienti trattati con Bicalutamide SUN, si deve ipotizzare un periodo di subfertilità o infertilità nell’uomo (vedere paragrafo 4.6). I pazienti e i loro partner devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Bicalutamide SUN e per 130 giorni dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.6). È stato riportato un potenziamento degli effetti degli anticoagulanti cumarinici nei pazienti in terapia concomitante con Bicalutamide SUN, ciò può portare ad un aumento del Tempo di Protrombina (PT) e dell’International Normalised Ratio (INR). Alcuni casi sono stati associati al rischio di sanguinamento. Si raccomanda un attento monitoraggio del PT/INR e si deve prendee in considerazione un aggiustamento della dose di anticoagulante (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi in vitro hanno dimostrato che (R)- bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4, con minore effetto inibitore sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene gli studi clinici che hanno utilizzato antipirina come marcatore di attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano mostrato alcuna evidenza di potenziale interazione con Bicalutamide SUN, l'esposizione media al midazolam (AUC) è aumentata fino all'80%, dopo la somministrazione concomitante di Bicalutamide SUN per 28 giorni. Per i farmaci con un indice terapeutico stretto, un tale aumento può essere rilevante. Di conseguenza, l'uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e si deve esercitare cautela quando si co-somministra Bicalutamide SUN con composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio. Una riduzione della dose può essere richiesta per questi medicinali, soprattutto in presenza di effetti potenziati o avversi del medicinale. Per quanto concerne la ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e della condizione clinica del paziente dopo l’inizio o l’interruzione della terapia con Bicalutamide SUN. È necessario prestare attenzione quando viene prescritto Bicalutamide SUN con altri farmaci che possono inibire l’ossidazione del medicinale, ad esempio cimetidina e ketoconazolo. Ne può derivare una maggior concentrazione plasmatica di Bicalutamide SUN che può teoricamente indurre un aumento degli effetti collaterali. Studi in vitro hanno dimostrato che bicalutamide è in grado di spiazzare l’anticoagulante cumarinico warfarina dai suoi siti di legame con le proteine. Sono stati riportati un aumento degli effetti di warfarin e degli altri anticoagulanti cumarinici quando co-somministrati con Bicalutamide SUN. Si raccomanda quindi di monitorare attentamente il PT/INR e di aggiustare la dose considerata di anticoagulante nei pazienti che iniziano il trattamento con Bicalutamide SUN che sono sottoposti alla terapia concomitante con anticoagulanti cumarinici (vedere paragrafo 4.4 and 4.8). Poichè il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Bicalutamide SUN con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Bicalutamide è controindicato nelle donne (vedere paragrafo 4.3) Allattamento Bicalutamide è controindicato nelle donne (vedere paragrafo 4.3) Fertilità Negli studi sugli animali è stata osservata una compromissione reversibile della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo si deve ipotizzare un periodo di subfertilità o infertilità (vedere paragrafo 4.4)
Contraccezione nelle donne e e le rispettive partner di sesso femminile devono essere attentamente informati sui potenziali rischi di compromissione della fertilità umana e devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Bicalutamide SUN e per 130 giorni dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Siccome può causare sonnolenza, Bicalutamide SUN può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
4.9 Effetti indesiderati
In questo paragrafo gli effetti indesiderati sono definiti come segue: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, ≤ 1/100); Raro (≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000); Molto raro (≤ 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Frequenza delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Eventi Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità, angioedema, orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Comune Diminuzione della libido, depressione Patologie del sistema nervoso Comune Capogiro, Sonnolenza Patologie cardiache Non nota Prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie vascolari Comune Vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Malattia polmonare interstiziale5 (sono stati segnalati esiti fatali) Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, nausea Patologie epatobiliari Comune Raro Epatotossicità, ittero, ipertransaminasemia1 Insufficienza epatica4 (sono stati segnalati esiti fatali)
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Eventi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Comune Raro Eruzione cutanea Alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, secchezza cutanea3 , prurito Reazione di fotosensibilità Patologie renali e urinarie Comune Ematuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Molto comune Comune Ginecomastia e dolorabilità mammaria5 Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Comune Astenia, Dolore toracico, edema Esami diagnostici Comune Peso aumentato 1 Le alterazioni a livello epatico sono raramente gravi e sono state frequentemente di natura transitoria; si risolvono o migliorano con il proseguire della terapia o a seguito della sua interruzione. 2 Nella maggior parte dei pazienti che assumono Bicalutamide SUN 150 mg in monoterapia si verifica ginecomastia e/o dolore mammario. Negli studi questi sintomi sono stati considerati essere gravi fino al 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente a seguito d'interruzione della terapia, particolarmente dopo un trattamento prolungato. 3 A causa del codice convenzionale utilizzato negli studi EPC, l'evento avverso “cute secca” è stato codificato all'interno della codifica COSTART “eruzione cutanea“. Nessun descrittore di frequenza separato può pertanto essere determinato per il dosaggio di Bicalutamide SUN 150 mg; tuttavia è stata assunta la stessa frequenza della dose da 50 mg. 4. Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione di dati di postcommercializzazione. La frequenza è stata determinata in base all'incidenza di eventi avversi di insufficienza epatica segnalati in pazienti in trattamento con Bicalutamide SUN 150 mg nel braccio in aperto degli studi EPC. 5 Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione di dati di postcommercializzazione. La frequenza è stata determinata in base all'incidenza di eventi avversi di polmonite interstiziale segnalati nel periodo di trattamento randomizzato negli studi EPC con 150 mg. Aumento di PT/INR: Sono stati riportati casi di anticoagulanti cumarinici che interagiscono con Bicalutamide SUN nella vigilanza post-marketing (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto benefcio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospett
14 tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse
4.9 Sovradosaggio
Non c’è esperienza di sovradosaggio nell’uomo. Non è disponibile nessun antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi non è d’aiuto poichè Bicalutamide SUN ha un forte legame con le proteine plasmatiche e non si recupera immodificato nelle urine. È indicato un trattamento generale di supporto, incluso il frequente monitoraggio dei segni vitali.
5. Proprieta’ farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiandrogeni, codice ATC L02BB03. Meccanismo d’azione Bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo, privo di altre attività endocrine. Si lega ai recettori androgeni di tipo primitivo o normale senza attivare l’espressione genica e inibisce quindi lo stimolo androgeno. La regressione dei tumori alla prostata deriva da questa inibizione. Dal punto di vista clinico, l’interruzione del trattamento con bicalutamide in un sottogruppo di pazienti può provocare una sindrome da sospensione dell’antiandrogeno. Efficacia e sicurezza clinica Bicalutamide 150 mg è stato studiato come trattamento per pazienti con cancro alla prostata non metastatico localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) ovvero localmente avanzato (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) in una analisi combinata di tre studi in doppio cieco vs placebo condotti su 8113 pazienti e nei quali Bicalutamide SUN è stato somministrato come terapia ormonale immediata o come adiuvante nella prostatectomia radicale o nella radioterapia (principalmente radiazione con raggio esterno). Ad un follow-up mediano di 9,7 anni, il 36,6% ed il 38,17% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con Bicalutamide SUN e placebo hanno avuto una progressione oggettiva della malattia. Una riduzione del rischio di progressione oggettiva della malattia è stata osservata attraverso la maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente nei pazienti con il maggior rischio di progressione della malattia. Quindi, i medici possono decidere che la strategia medica migliore per un paziente con basso rischio di progressione della malattia, in particolare nella terapia adiuvante dopo prostatectomia radicale, può consistere nel rinviare la terapia ormonale fino alla comparsa dei segni di progressione della malattia. Al follow-up mediano di 9,7 anni non è stata osservata nessuna differenza di sopravvivenza globale, con il 31,4% di mortalità (HR = 1,01; 95% IC 0.94 – 1.09). Tuttavia, alcune tendenze sono state evidenti nelle analisi esplorative dei sottogruppi. I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nel tempo basate sulle stime di Kaplan-Meier per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle qui di seguito: Tabella 2 Rapporto tra pazienti con malattia localmente avanzata in progressione di malattia nel tempo per sottogruppo di terapia Popolazione in analisi Braccio di Trattamento Eventi (%) a 3 Eventi (%) a 5 anni Eventi (%) a 7 anni Eventi (%) a 10 ann
15 anni Attesa attenta (n=657) Bicalutamide 150 mg 19,7% 36,3% 52,1% 73,2% placebo 39,8% 59,7% 70,7% 79,1% Radioterapia (n=305) Bicalutamide 150 mg 13,9% 33,0% 42,1% 62,7% placebo 30,7% 49,4% 58,6% 72,2% Prostatectomia radicale (n=1719) Bicalutamide 150 mg 7,5% 14,4% 19,8% 29,9% placebo 11,7% 19,4% 23,2% 30,9% Tabella 3 Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia Popolazione in analisi Braccio di Trattamento Eventi (%) a 3 anni Eventi (%) a 5 anni Eventi (%) a 7 anni Eventi (%) a 10 anni Attesa attenta (n=657) Bicalutamide 150 mg 14,2% 29,4% 42,2% 65,0% placebo 17,0% 36,4% 53,7% 67,5% Radioterapia (n=305) Bicalutamide 150 mg 8,2% 20,9% 30,0% 48,5% placebo 12,6% 23,1% 38,1% 53,3% Prostatectomia radicale (n=1719) Bicalutamide 150 mg 4,6% 10,0% 14,6% 22,4% placebo 4,2% 8,7% 12,6% 20,2% Nei pazienti con malattia localizzata sottoposti a Bicalutamide SUN in monoterapia, non si sono avute differenze significative nella sopravvivenza priva da malattia. Non c'era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto Bicalutamide SUN come terapia adiuvante, dopo la radioterapia (HR = 0.98; 95% CI 0,80-1,20) o prostatectomia radicale (HR = 1,03; IC 95% 0,85-1,25). In questi pazienti che avrebbero potuto essere altrimenti seguiti con vigile attesa, vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza confrontata con i pazienti trattati con placebo (HR= 1,15; 95% IC 1,00-1,32). In considerazione di ciò, il profilo beneficio-rischio per l’uso di Bicalutamide SUN non è considerato favorevole nei pazienti con malattia localizzata. In un separato programma, l’efficacia di Bicalutamide SUN 150 mg per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata non metastatico localmente avanzato, per i quali era stata indicata la castrazione immediata, è stata dimostrata in un’analisi congiunta di due studi clinici che hanno coinvolto 480 pazienti, precedentemente non trattati, affetti da carcinoma della prostata non metastatico (M0). Con mortalità al 56% e un follow-up mediano di 6,3 anni, non vi era alcuna differenza significativa tra Bicalutamide SUN e la castrazione in termini di sopravvivenza (hazard ratio = 1,05 [CI 0,811,36]); tuttavia, l’equivalenza dei due trattamenti statisticamente non poteva essere considerata.
La stessa analisi sui dati relativi a 805 pazienti con malattia metastatica (M1), precedentemente non trattati, ha evidenziato che la sopravvivenza dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg era inferiore a quella dei pazienti trattati con la castrazione (hazard ratio = 1,30 [IC 1,04 – 1,65]), sebbene la differenza stimata in termini di tempo a decesso era solo di 42 giorni (6 settimane) per un tempo di sopravvivenza media di 2 anni. Bicalutamide è un racemato; la sua attività antiandrogenica è svolta quasi esclusivamente dall’(R)- enantiomero. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi in pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
5.2 Proprietà farmacicinetiche
Assorbimento Dopo somministrazione orale Bicalutamide SUN è ben assorbito. Non esiste nessuna prova di effetti clinicamente rilevanti del cibo sulla biodisponibilità del farmaco. Distribuzione Bicalutamide SUN è altamente legato alle proteine (racemato 96%, R-bicalutamide > 99%) e ampiamente metabolizzato (via ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in proporzioni approssimativamente uguali. Biotrasformazione L’(S)-enantiomero viene rapidamente eliminato rispetto all’(R)-enantiomero; quest’ultimo possiede un’emivita di eliminazione plasmatica di circa 1 settimana. Durante la somministrazione giornaliera di Bicalutamide SUN 150 mg, l’(R)-enantiomero si accumula circa 10 volte nel plasma come conseguenza della sua lunga emivita. Durante la somministrazione di dosi di Bicalutamide SUN 150 mg vengono osservate concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dell’(R)-enantiomero pari a circa 22 microgrammi/ml. Allo stato stazionario l’(R)-enantiomero, quello predominantemente attivo, rappresenta il 99% degli enantiomeri totali circolanti. Eliminazione In uno studio clinico, la concentrazione media di (R)-bicalutamide nel liquido seminale di uomini sottoposti a trattamento con 150 mg di Bicalutamide SUN è stata pari a 4,9 microgrammi/ml. Il quantitativo di bicalutamide potenzialmente ceduto alla donna in un rapporto sessuale è basso e corrisponde a circa 0,3 microgrammi/kg. Tale quantitativo è inferiore a quello richiesto per indurre alterazioni nella prole degli animali da laboratorio. Popolazione speciale La famacocinetica dell’(R)-enantiomero non subisce l’effetto dell’età, della compromissione renale o della compromissione epatica da lieve a moderata. È stato dimostrato che nei soggetti con compromissione epatica grave, l’(R)-enantiomero viene eliminato dal plasma più lentamente.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Bicalutamide è un potente antiandrogeno e nell’animale è un induttore dell’enzima ossidasi a funzione mista. Nell’animale sono correlati a questa attività le modifiche degli organi bersaglio, inclusa l’induzione di tumore (cellule di Leydig, tiroide, fegato). L’induzione enzimatica non è stata osservata nell’uomo. Atrofia dei tubuli seminiferi è un effetto previsto per gli antiandrogeni ed è stata osservata in tutte le specie esaminate. In uno studio sul ratto di 6 mesi la reversione dell’atrofia testicolare si è verificata 4 mesi dopo il completamento dell’assunzione (a dosi di circa 0,6 volte le concentrazioni terapeutiche umane della dose raccomandata di 150mg). In uno studio sui ratti di 12
17 mesi non è stato osservato alcun recupero a 24 settimane dopo il completamento della somministrazione (a dosi di circa 0,9 volte le concentrazioni umane alla dose umana raccomandata di 150 mg). Dopo 12 mesi di somministrazione ripetuta nei cani (a dosi di circa 3 volte le concentrazioni terapeutiche umane alla dose umana raccomandata di 150 mg), l’incidenza dell’atrofia testicolare era la stessa nei cani trattati e di controllo dopo un periodo di recupero di 6 mesi. In uno studio sulla fertilità (a dosi di circa 0,6 volte la concentrazione terapeutica umana alla dose umana raccomandata di 150 mg), i ratti maschi hanno avuto un tempo maggiore per l’accoppiamento di successo subito dopo le 11 settimane di somministrazione; la reversione è stata osservata dopo 7 settimane di sospensione della dose.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Magnesio stearato Sodio amido glicolato Tipo A Povidone. Rivestimento della compressa Opadry II bianco (33F28627) contenente: Ipromellosa 6CP (E464) Titanio diossido (E171) Lattosio monoidrato Macrogol 3000.
6.2 Incompatibilità
Non applicabile
6.3 Periodo di validità
2 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.6 Natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/alluminio in confezioni da 28, 30 e 84 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
18 2132 JH Hoofddorp Paesi Bassi
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
150 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040072035 150 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040072047 150 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040072062
9. Data di prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 02-02-2011 Data del rinnovo più recente: 21-06-2015
10. Data di revisione del testo
