BICALUTAMIDE IBIGEN

1. Denominazione del medicinale

Bicalutamide Ibigen 50 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 50 mg di bicalutamide Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 60,44 mg di lattosio monoidrato Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film di colore bianco, rotonda, biconvessa, contrassegnata da BCM 50 su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del carcinoma della prostata in fase avanzata in associazione alla terapia con l’analogo dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) o con la castrazione chirurgica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Maschi adulti, compresi gli anziani. il dosaggio è di una compressa da 50 mg da assumere per via orale una volta al giorno. Il trattamento con Bicalutamide deve iniziare almeno 3 giorni prima di avviare la terapia con l’analogo LHRH o il giorno stesso dell’intervento di castrazione chirurgica. Popolazioni speciali Danno renale Per i pazienti affetti da danno renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio.

Compromissione epatica Per i pazienti affetti da compromissione epatica lieve, non è necessario procedere ad alcuna modifica del dosaggio. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave si può verificare un maggiore accumulo del medicinale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Bicalutamide non è indicata nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.

4.3 Controindicazioni

Bicalutamide Ibigen è controindicata nei soggetti di sesso femminile e nei bambini (vedere paragrafo 4.6). Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. È controindicata la somministrazione concomitante di bicalutamide con terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’inizio del trattamento deve essere sotto la diretta supervisione di uno specialista Bicalutamide è ampiamente metabolizzata nel fegato. Dati indicano che bicalutamide può essere eliminata più lentamente nei pazienti con compromissione epatica grave e che ciò potrebbe comportare un maggiore accumulo di bicalutamide. Bicalutamide deve quindi essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. Per individuare eventuali alterazioni epatiche si deve considerare un esame periodico della funzionalità del fegato. Solitamente la maggior parte delle alterazioni avviene nei primi 6 mesi di terapia con bicalutamide. In rari casi sono stati osservati gravi alterazioni epatiche e insufficienza epatica con bicalutamide e sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di alterazioni gravi, interrompere la terapia con bicalutamide. E’ stata osservata una riduzione di tolleranza al glucosio in maschi che assumevano agonisti LHRH. Ciò può manifestarsi come diabete o perdita del controllo glicemico in pazienti con diabete preesistente. Pertanto bisogna monitorare la glicemia nei pazienti che ricevono bicalutamide in combinazione con agonisti LHRH.

E’ stato dimostrato che bicalutamide inibisce il Citocromo P450 (CYP 3A4), perciò bisogna fare attenzione nel caso di somministrazione concomitante di farmaci metabolizzati principalmente dal CYP 3A4, (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. In pazienti con una storia o fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT e in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con farmaci che possono prolungare l'intervallo QT (vedere la sezione 4.5), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio, compresa la possibilità di torsione di punta prima di iniziare la terapia con bicalutamide .

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non ci sono evidenze di alcuna interazione di tipo farmacodinamico o farmacocinetico tra bicalutamide e gli analoghi LHRH. Studi in vitro hanno mostrato che l’enantiomero R di bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 dotato di effetti inibitori minori sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene studi clinici, in cui è stata usata antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP), non hanno mostrato una potenziale interazione del farmaco con bicalutamide, l’esposizione media al midazolam (AUC) era aumentata fino all’80%, dopo somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci con indice terapeutico ristretto questo incremento potrebbe essere rilevante. Così come, è controindicato l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride (vedere paragrafo 4.3), e si deve fare attenzione in caso di somministrazione contemporanea di bicalutamide con composti come ciclosporina e bloccanti del canale del calcio . Per questi farmaci può essere necessario ridurre il dosaggio, soprattutto se si manifesta un effetto potenziato o avverso del farmaco. Per la ciclosporina, si consiglia un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e delle condizioni cliniche dopo l’inizio o la cessazione della terapia con bicalutamide. Deve essere usata cautela nella prescrizione di bicalutamide a pazienti che assumono medicinali che inibiscono l’ossidazione dei farmaci, come cimetidina e ketoconazolo. In teoria, potrebbe derivarne un incremento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide, con un aumento degli effetti indesiderati. Studi in vitro hanno dimostrato che bicalutamide è in grado di spostare l’anticoagulant

cumarinico, il warfarin, dal suo sito di legame con le proteine. Si raccomanda quindi che quando si inizia a somministrare bicalutamide a pazienti già in trattamento con anticoagulanti cumarinici si deve eseguire un attento monitoraggio del tempo di protrombina. Poiché la deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere valutato attentamente l'uso concomitante di bicalutamide con farmaci noti per la capacità di prolungare l'intervallo QT o farmaci in grado di indurre la torsione di punta come, ad esempio, i farmaci anti-aritmici di classe IA (quali chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici e così via. (vedere la sezione 4.4). Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e non deve essere somministrata in donne in gravidanza o durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

E’ improbabile che Bicalutamide comprometta la sua capacità di guidare veicoli o l’uso di macchinari. Tuttavia si deve considerare che in alcuni casi può verificarsi sonnolenza. I pazienti che dovessero accusare tale effetto indesiderato devono fare attenzione.

4.8 Effetti indesiderati

In questo paragrafo gli effetti indesiderati sono definiti come segue. Molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Evento Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazioni di ipersensibilità, angioedema e orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diminuzione dell’appetit

Disturbi psichiatrici Comune Diminuzione della libido, depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune Vertigini, Comune Sonnolenza Patologie cardiache Comune Infarto del miocardio (sono stati segnalati esiti fatali)4 , insufficienza cardiaca4 Non nota Prolungamento dell'intervallo QT (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie vascolari Molto comune Vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Malattia polmonare interstiziale5 (sono stati segnalati esiti fatali) Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale, costipazione, nausea Comune Dispepsia, flatulenza Patologie epatobiliari Comune Epatotossicità, ittero, ipertransaminasemia1 Raro Insufficienza epatica2 (sono stati segnalati esiti fatali) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Raro Alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, cute secca, eruzione cutanea Reazioni di fotosensibilità Patologie renali e urinarie Molto comune Ematuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto comune Ginecomastia e dolorabilità mammaria3 Comune Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Astenia, edema Comune Dolore toracico Esami diagnostici Comune Aumento di peso 1 Solo in rari casi le alterazioni epatiche sono gravi, spesso transitorie, e si sono risolte o sono migliorate con il proseguimento o dopo la cessazione della terapia. 2 Riportato come una reazione avversa al farmaco a seguito di una revisione dei dati di post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata dall’ incidenza di event

avversi di insufficienza epatica riportata in pazienti trattati con Bicalutamide nel braccio in aperto degli studi EPC 150 mg. 3 Può essere ridotta dalla castrazione concomitante. 4 Osservato in uno studio farmaco-epidemiologico con agonisti LHRH e antiandrogeni utilizzati nel trattamento del cancro alla prostata. Il rischio sembrava essere aumentato quando Bicalutamide 50 mg è stata usata in combinazione con agonisti LHRH, ma non era evidente un aumentato rischio quando bicalutamide 150 mg è stata usata come monoterapia per trattare il cancro alla prostata. 5 Riportato come una reazione avversa al farmaco a seguito di una revisione dei dati di post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata dall’ incidenza di eventi avversi di polmonite interstiziale riportati nel periodo di trattamento degli studi randomizzati EPC 150 mg. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

4.9 Sovradosaggio

Non c’è esperienza di casi di sovradosaggio nell’ uomo. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi può non essere utile, poiché bicalutamide è fortemente legata alle proteine e non si ritrova immutata nelle urine. È indicata una terapia di supporto generale, con un monitoraggio frequente dei segni vitali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiandrogeni. Codice ATC: L02BB03 Meccanismo di azione Bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo privo di altra attività endocrina. Si lega ai recettori per gli androgeni senza attivare l'espressione genica; in questo modo inibisce lo stimolo androgeno. La regressione dei tumori prostatici è la conseguenza di questa inibizione. Dal punto di vista clinico, in alcuni pazienti la sospensione della terapia con bicalutamide può dare luogo alle manifestazioni della "sindrome da sospensione dell'antiandrogeno". Bicalutamide è un racemo la cui attività antiandrogena è legata quasi esclusivamente all’enantiomero-R.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

Dopo somministrazione orale bicalutamide è ben assorbita. Non ci sono segni di un effetto clinicamente rilevante del cibo sulla biodisponibilità. Distribuzione Bicalutamide è fortemente legata alle proteine (96% per il racemo, >99% per l'enantiomero R) e viene ampiamente metabolizzata, per ossidazione e glucuronidazione. I metaboliti sono eliminati per via renale e biliare in parti all'incirca uguali. Biotrasformazione L'enantiomero-S è eliminato rapidamente rispetto all'enantiomero-R, che ha un'emivita di eliminazione plasmatica di circa 1 settimana. In seguito a somministrazione giornaliera di bicalutamide l'enantiomero-R aumenta di circa 10 volte nel plasma a causa della sua lunga emivita. Allo stato stazionario, la concentrazione plasmatica dell’enantiomero-R raggiunge circa 9 microgrammi/ml nel caso di una dose giornaliera di 50 mg di bicalutamide. Allo stadio stazionario l’enantiomero-R, quello predominantemente attivo, rappresenta il 99% di tutti gli enantiomeri circolanti. Eliminazione In uno studio clinico la concentrazione media di bicalutamide-R nel liquido seminale di uomini trattati con bicalutamide 150 mg è stata di 4,9 microgrammi/ml. La quantità di bicalutamide potenzialmente trasmessa a un partner femminile durante il rapporto sessuale è bassa e per estrapolazione equivale approssimativamente a circa 0,3 microgrammi/kg. Questo quantitativo è inferiore a quello richiesto per indurre cambiamenti nella prole di animali da laboratorio. Popolazioni speciali La farmacocinetica dell’enantiomero-R non risente dell'età, del danno renale o di una compromissione epatica da lieve a moderata. È stato dimostrato che l'eliminazione dell'enantiomero-R dal plasma avviene più lentamente nei pazienti con compromissione epatica grave.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Bicalutamide è un potente antiandrogeno e negli animali è un induttore dell'enzima ossidasi a funzione mista. Nell'animale sono correlati a questa attività le modifiche degli organi bersaglio, incluso l'induzione di tumore. Nessuno dei risultati dei test preclinici è considerato avere rilevanza nel trattamento di pazienti con carcinoma della prostata in fase avanzata.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Interno della compressa: Lattosio monoidrato Povidone K-29/32 Crospovidone Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Rivestimento Lattosio monoidrato Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 4000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/PE/PVDC/AL, scatola Confezioni in blister da 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100, 140, 200 o 280 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ibigen S.r.l.

Via Fossignano, 2 04011 Aprilia Latina Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Luglio 2009

10. Data di revisione del testo