1. Denominazionedel medicinale
Bicalutamide TecniGen 50 mgcompresse rivestiteconfilm.
2. Composizionequalitativa e quantitativa
Ogni compressacontiene 50mg di bicalutamide Eccipiente coneffettonoto: Ogni compressacontiene 62.25 mg di lattosio monoidrato. Perl'elencocompletodegli eccipienti,vedere paragrafo6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressarivestitaconfilm. Compresse rivestiteoblunghe bianche,biconvesse.
4. Informazionicliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamentodel carcinomadellaprostatainfase avanzatain associazione conanaloghi LHRHo castrazione chirurgica. Alladose giornalieradi 150 mg,Bicalutamide TecniGenè usatodasoloo come adiuvante alla prostatectomiaradicale oallaradioterapiainpazienti affetti dacarcinomadellaprostatalocalmente avanzatoad alto rischiodi progressionedellamalattia(vederesezione 5.1).
4.2 Posologiae modo di somministrazione
Posologia Adulti di sessomaschile compresi gli anziani: Terapiainassociazione: Una dose da 50 mgin combinazione conl’analogoLHRHo contemporaneamente allacastrazione chirurgica:una compressa(50 mg) una voltaal giorno. Il trattamentoconbicalutamide deveessereiniziato contemporaneamentoal trattamentoconl’analogoLHRH,o allacastrazione chirurgica. Dose da 150 mg: 3 compresse da50 mg (150 mg) somministrate perviaorale,insingoladose.Le compresse devonoessere assuntecontinuativamente peralmeno2anni o finoallaprogressione della malattia. Compromissione renale Nonsononecessarie modifiche delladose inpazienticoncompromissione renale. Compromissione epatica Nonsononecessarie modifiche delladose inpazientiaffetti dacompromissioneepaticalieve. Un aumentatoaccumulopuò verificarsi inpazienti concompromissione epaticadamoderataa grave (vedere paragrafo4.4). Modo di somministrazione Bicalutamide TecniGendeve esseresomministratoperviaorale.
4.3 Controindicazioni
Bicalutamide TecniGenè controindicatonelle donne e nei bambini (vedere paragrafo4.6). Bicalutamide TecniGennondeve essere somministratoapazienti che hannomostratoreazioni di ipersensibilitàal principioattivo oadunoqualsiasi degli eccipientielencati al paragrafo6.1 La co-somministrazionedi terfenadina,astemizoloocisapride conBicalutamide TecniGen è controindicata (vedere paragrafo4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni perl'uso
L’iniziodel trattamentodeve avveniresottoladirettasupervisione di unospecialista.
La bicalutamideè ampiamente metabolizzatanel fegato.I dati clinici suggerisconoche lasuaeliminazione puòessere rallentatainsoggetti congrave compromissioneepatica,che puòdare luogoa unmaggior accumulodi bicalutamide.Pertanto,labicalutamide deve essere impiegataconcautelainpazienti con compromissioneepaticadamoderataagrave. Si raccomanda di monitorare periodicamente lafunzioneepatica acausa dellapossibile insorgenzadi modificazioni epatiche.Lamaggioranzadi questi casi si manifestaentroi primi 6 mesi di terapiacon bicalutamide. Con bicalutamidesonostate osservate raramentegravi alterazioni epaticheedinsufficienzaepaticae sono stati segnalati esiti fatali(vedere paragrafo4.8).La terapiaconbicalutamide deveessere interrottase le alterazioni sonogravi. Peri pazienti che hannounaprogressione oggettivadellamalattiainsiemeadelevatoPSA,deveessere valutatal’interruzionedellaterapiaconBicalutamideTecniGen. Si è osservataunariduzione dellatolleranzaal glucosioinuominiintrattamentoconagonisti dell'LHRH.Ciò si può manifestare sottoformadi diabete odi perditadel controlloglicemicoinpazienti condiabete preesistente.Si deve perciòprendereinconsiderazione il monitoraggiodellaglicemianei pazienti in trattamentocon bicalutamideinassociazione adagonisti dell’LHRH. È stato dimostratoche la bicalutamideinibisce il citocromoP450(CYP3A4); pertanto,deve essere usata cautelaquandoè co-somministrataconfarmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La terapiadi deprivazione androgenicapuòprolungare l'intervalloQT. Nei pazienti conunastoria o con fattori di rischio per il prolungamento del QT e nei pazienti che ricevono medicinaliconcomitantiche possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Bicalutamide TecniGen i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta. Questomedicinale contiene lattosio.Ipazienti consensibilitàal lattosiodevonoessere avvertitiche ogni compressadi 50 mg contiene circa62 mg di lattosiomonoidratoe che la dose giornalieradi 3 compresse contiene circa187 mg di lattosiomonoidrato. I pazienti affettidarari problemi ereditari di intolleranzaal galattosio,dadeficitdi Lapp-lattasi oda malassorbimentodi glucosio-galattosionondevonoassumere questomedicinale.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Nonsonostate dimostrate interazionifarmacodinamiche ofarmacocinetiche trabicalutamide e gli analoghi LHRH. Studi invitrohannomostrato che R-bicalutamideè uninibitore delCYP3A4, con minori effetti inibitori sull’attivitàdi CYP2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene gli studi clinici che hanno utilizzatoantipirinacome marcatore dell’attivitàdel citocromoP450non abbianomostratoalcunaevidenzadi potenzialeinterazione conbicalutamide,l’esposizionemediaal midazolam(AUC) è aumentatafinoall’80%,dopolasomministrazione concomitante di bicalutamide per28 giorni.Peri medicinali conun indice terapeutico stretto,unsimile aumento puòessererilevante. Perciò,l’usoconcomitante di terfenadina,astemizoloe cisaprideè controindicato (vedere paragrafo4.3) e deve essere usatacautelaquandosi somministrabicalutamideinconcomitanzaacomposti quali la ciclosporinae i bloccanti dei canali del calcio.Perquesti medicinali puòessere richiestaunariduzione della dose,particolarmentese vi è evidenzadi uneffettoaumentatoodi effettiindesiderati.Perlaciclosporina, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatichee lacondizione clinicadopo l’inizioolacessazione dellaterapiaconbicalutamide. Deve essere usatacautelaquandosi prescrive bicalutamide conaltri medicinaliche possonoinibire l’ossidazione delmedicinale,adesempiocimetidinae ketoconazolo.Inteoriaciò puòdar luogoad un aumentodelle concentrazioni plasmatichedi bicalutamide che teoricamente possono causare maggiori effetti indesiderati. Studi in vitro hannomostratoche bicalutamidepuòspiazzare l’anticoagulantecumarinicowarfarindai suoi siti di legame alle proteine. Pertanto,qualorail trattamentoconbicalutamidevengainiziatoinpazienti ch
3 stannogià assumendoanticoagulanti cumarinici,si raccomandadi controllare attentamenteil tempodi protrombina. Poiché il trattamentodi deprivazioneandrogenicapuòprolungare l’intervalloQT,deve essere attentamente valutatol’usoconcomitantedi Bicalutamide TecniGenconmedicinalinoti perprolungare l’intervalloQTocon medicinali ingradodi indurre Torsioni di puntacome i medicinali antiaritmici di classe IA (adesempiochinidina,disopiramide) odi classe III(adesempioamiodarone,sotalolo,dofetilide, ibutilide), metadone, moxifl oxacina,antipsicotici,ecc(vedere paragrafo4.4).
4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento
La bicalutamideè controindicatanelledonne e nondeve essere somministrataadonne gravide oa madri che allattano conlatte materno.
4.7 Effetti sulla guidae sull'usodi macchine
È improbabile che bicalutamideinfluiscasullacapacitàdi guidare veicoli osull’usodi macchinari. Tuttavia,si deve notare che occasionalmentesi puòmanifestaresonnolenza.Ipazienti che avvertonotali sintomi devonoprestare cautela.
4.8 Effetti indesiderati
Bicalutamide erageneralmente bentollerataconpoche interruzionidi trattamentoacausa di effetti avversi. In questoparagrafogli effetti indesiderati sonodefiniticome segue: Molto comune:≥1/10 Comune:≥ 1/100 e < 1/10 Noncomune:≥1/1.000 e < 1/100 Raro: ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 Molto raro: < 1/10.000 Nonnota (lafrequenzanonpuòessere definitasullabase dei dati disponibili). Tabella1: Frequenzadelle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Bicalutamide 50 mg in combinazione con un analogo LHRH Bicalutamide 150 mg usato in monoterapia Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Comune Anemia Anemia Disturbi del sistema immunitario Noncomune Ipersensibilità,angioedema, e orticaria Ipersensibilità,angioedema, e orticaria Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Comune Diminuzionedell'appetito Diminuzionedell'appetito Disturbi psichiatrici Comune Diminuzionedellalibido, depressione Diminuzionedellalibido, depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune Comune Capogiri Sonnolenza Capogiri,sonnolenza Patologie cardiache Comune Nonnota Infartodel miocardio(sono stati segnalati esiti fatali), insufficienzacardiaca(g) Prolungamento dell’intervalloQT(vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Prolungamento dell’intervalloQT(vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie vascolari Molto comune Vampate di calor
Comune Vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Noncomune Malattia interstiziale polmonare(e) (sonostati segnalati esiti fatali) Malattia interstiziale polmonare(e) (sonostati segnalati esiti fatali) Patologie gastrointestinali Molto comune Comune Dolore addominale, costipazione,nausea Dispepsia,flatulenza Dolore addominale, costipazione,dispepsia, flatulenza,nausea Patologie epatobiliari Comune Raro Epatotossicità,ittero, ipertransaminasemia(c) Insufficienzaepatica(f) (sono stati segnalati esiti fatali). Epatotossicità,ittero, ipertransaminasemia(c) Insufficienzaepatica(f) (sono stati segnalati esiti fatali). Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Molto comune Comune Raro Alopecia,irsutismo/ricrescita dei capelli,eruzionecutanea, secchezzacutanea,prurito Reazione di fotosensibilità Eruzione cutanea Alopecia, irsutismo/ricrescitadei capelli,eruzione cutanea, secchezzacutanea,prurito Reazioni di fotosensibilità Patologie renalie urinarie Molto comune Comune Ematuria Ematuria Patologie dell'apparato riproduttivoe della mammella Molto comune Comune Ginecomastiae tensione mammaria(b) Disfunzioneerettile Ginecomastiae tensione mammaria(b) Disfunzioneerettile Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione Molto comune Comune Astenia,edema Dolore toracico Astenia Dolore toracico,edema Esami diagnostici Comune Pesoaumentato Pesoaumentato (a) La maggiorparte dei pazienti trattati conbicalutamide 150mg come monoterapiahanno manifestato ginecomastiae/odolore al seno.Negli studiquestisintomisonostati consideratigravi infinoal 5% dei pazienti.Laginecomastianonsi risolve spontaneamente conl’interruzionedellaterapia,in particolare dopoun trattamentoprolungato. (b) Puòessere ridottadallaconcomitante castrazione. (c) Le modificazioniepatichesonodi radosevere e sonorisultate frequentemente transitorie,scomparendo o migliorandoconil proseguimentodellaterapiaodopolacessazione dellaterapia. (d) A causa delle convenzionidi codificautilizzate negli studi EPC,gli eventi avversi "pellesecca"sonostati codificati sottoil termine COSTARTdi "eruzione cutanea".Pertantononè possibile determinare un descrittore di frequenzaseparatoperladose da 150 mg, ma si assume la stessafrequenzadelladose da50 mg. (e) Elencatacome reazione avversaal farmacoa seguitodellarevisionedi dati di post-commercializzazione. La frequenzaè statadeterminatainbase all'incidenzadei casi di malattiaintersitziale polmonare riportatiin pazienti nel periododi trattamentorandomizzatonegli studi EPCcon150 mg di bicalutamide.
5 (f) Elencatacome reazione avversaal farmacoa seguitodellarevisione di dati di postcommercializzazione. La frequenzaè statadeterminatainbase all'incidenzadei casi di insufficienzaepaticariportati inpazienti in trattamentocon bicalutamide150 mg nel braccioin apertodegli studi EPC. (g) Osservatainunostudiofarmaco-epidemiologicodi agonisti dell’LHRHe antiandrogeni utilizzati nel trattamentodel carcinomaprostatico.Il rischioapparivaessere aumentatoquandobicalutamide 50mg venivautilizzatoincombinazioneadagonisti dell’LHRHmanessunaumentodel rischioeraevidente quando bicalutamide 150mg venivautilizzatocome monoterapianel trattamentodel carcinoma prostatico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa.
4.9 Sovradosaggio
Nonc’è esperienzadi sovradosaggio nell’uomo.Nonesiste unantidotospecificoed il trattamentodeve essere sintomatico.Ladialisi puònonessere d’aiutoinquantobicalutamide è altamente legataalla proteine plasmatiche e nonsi recuperaimmodificata nelle urine. Sonoindicate misure di supporto generali, inclusoil monitoraggio frequente deisegni vitali.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoriafarmacoterapeutica:antiandrogeni. Codice ATC:L02BB03. Meccanismod’azione La bicalutamideè unantiandrogenonon-steroideoprivodi attivitàendocrina. Essasi legaal recettore androgeno“wildtype"onormale senzaattivazione dell’espressionegenica,intal modo inibisce lostimolo androgeno. Daquestainibizione derivalaregressione deitumori prostatici.Clinicamente,l’interruzione del trattamentocon bicalutamidepuòdare luogoalla “sindrome daastinenzaantiandrogena”inunafrazione di pazienti. Efficaciae sicurezzaclinica La bicalutamide150 mg è stata valutatacome trattamentodi pazienti affetti dacarcinomadellaprostata localizzato(T1-T2,N0 o NX,M0) o localmente avanzato(T3-T4,qualsiasi N,M0;T1-T2, N+, M0) non metastaticoinun’analisi congiuntadi 3studi controllati versoplaceboindoppiociecosu8113 pazienti,nei quali bicalutamideè statasomministratacome terapiaormonaledi primasceltaocome trattamento adiuvante allaprostatectomiaradicale oallaradioterapia(principalmente radiazione esterna).A 9,7 anni di followupmediano,il 36,6%e il 38,17% di tutti i pazienti trattati rispettivamente conbicalutamide e con placebo,hannomostratoprogressioneobiettivadellamalattia. Una riduzione del rischiodi progressione obiettivadellamalattiaè stataosservatanellamaggiorparte dei gruppi di pazienti,maè stata piùevidente inquelliconil piùaltorischiodi progressionedellamalattia. Pertanto,i medici possonodecidere che lastrategiamedicaottimale perunpaziente conunbassorischio di progressione dellamalattia,particolarmentenel contestodi terapiaadiuvante aseguitodi prostatectomiaradicale,possaessere quelladi rimandare laterapiaormonale finoallacomparsadi segnali di progressione dellamalattia. Nonè stata osservataalcunadifferenzanellasopravvivenzaglobale al follow upmedianodi 9,7anni con il 31,4% di mortalità(HR = 1,01; 95% IC 0,91-1,09). Tuttavia,alcuni andamenti sonostati evidenziatiinanalisi esplorative di sottogruppi. I dati di sopravvivenzaliberada malattiae di sopravvivenzaglobale basati nel temposullestime di KaplanMeier, peri pazienti conmalattialocalmente avanzatasonoriportati nelle tabelle qui di seguito: Tabella2: Proporzione di pazienti con malattialocalmente avanzataconprogressione dellamalattia pertempoper sottogruppo di terapi
Popolazione analizzata Trattamento Eventi (%) a 3 anni Eventi (%) a 5 anni Eventi (%) a 7 anni Eventi (%) a 10 anni Vigile attesa (n=675) Bicalutamide 150 mg Placebo 19,7% 39,8% 36,3% 59,7% 52,1% 70,7% 73,2% 79,1% Radioterapia (n=305) Bicalutamide 150 mg Placebo 13,9% 30,7% 33,0% 49,4% 42,1% 58,6% 62,7% 72,2% Prostatectomia radicale (n=1719) Bicalutamide 150 mg Placebo 7,5% 11,7% 14,4% 19,4% 19,8% 23,2% 29,9% 30,9% Tabella3: Sopravvivenzaglobalenellamalattialocalmenteavanzatapersottogruppodi terapia Popolazione analizzata Trattamento Eventi (%) a 3 anni Eventi (%) a 5 anni Eventi (%) a 7 anni Eventi (%) a 10 anni Vigile attesa (n=675) Bicalutamide 150 mg Placebo 14,2% 17,0% 29,4% 36,4% 42,2% 53,7% 65,0% 67,5% Radioterapia (n=305) Bicalutamide 150 mg Placebo 8,2% 12,6% 20,9% 23,1% 30,0% 38,1% 48,5% 53,3% Prostatectomia radicale (n=1719) Bicalutamide 150 mg Placebo 4,6% 4,2% 10,0% 8,7% 14,6% 12,6% 22,4% 20,2% Peri pazienti conmalattialocalizzatache ricevonobicalutamide dasola,nonvi è stata differenza significativanellasopravvivenzaliberadaprogressione.Nonè stataosservataalcunadifferenzasignificativa nellasopravvivenzaglobale neipazienti conmalattialocalizzatache hannoricevutobicalutamidecome terapiaadiuvante,inseguitoaradioterapia(HR= 0,98; IC 95% da 0,80 a 1,20) o prostatectomiaradicale (HR = 1,03; IC 95% da 0,85 a 1,25). Nei pazienti conmalattialocalizzatache altrimenti sarebberostati gestiti da un'attesavigile,c'è stataanche una tendenzaallariduzione dellasopravvivenzarispettoai pazienti con placebo(HR= 1,15, IC 95% da 1,00 a 1,32). In considerazionedi ciò,il profilorischio-beneficioperl'usodi bicalutamide nonè consideratofavorevolenei pazienti conmalattialocalizzata. In un’analisi combinatadi 2 studi con805 pazienti nonprecedentemente trattati conmalattiametastatica (Ml) con mortalitàpari al 43%, bicalutamide 150 mg avevadimostratodi essere menoefficace della castrazione nel tempodi sopravvivienza(hazardratio=1,30 [ICda 1,04 a 1,65], con una differenza numericanel tempodi morte stimatodi 42 giorni (6settimane) oltre untempomedianodi sopravvivenzadi 2 anni. Bicalutamide è unamiscelaracemicalacui attività antiandrogenarisiedequasi esclusivamente nell’enantiomero(R).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Bicalutamide è benassorbitadoposomministrazione orale.Nonvi è evidenzadi effetticlinicamente rilevanti del cibosullabiodisponibilità.
Distribuzione Bicalutamide è altamentelegataalleproteine (miscelaracemica96%,enantiomero(R) >99%) edè estensivamente metabolizzata(ossidazione e glucuronidazione);i suoi metaboliti sonoeliminati attraversoi reni e la bile inproporzioni approssimativamenteuguali. Biotrasformazione L’enantiomero(S) è eliminatorapidamenterispettoall’enantiomero(R),che haun’emivitadi eliminazione plasmaticadi circa 1 settimana. Dopo somministrazione giornalieradi bicalutamide,l’enantiomero(R) presenta unaccumulodi circa 10 volte nel plasmacome conseguenzadellasualungaemivita. Concentrazioni plasmaticheallostatostazionariodell’enantiomero(R) di circa 9 microgrammi/ml e 22 microgrammi/ml,rispettivamente, sonostate osservate durante lasomministrazione giornalieradi 50 mg e 150 mg di bicalutamide. Allostatostazionario,l’enantiomero(R) prevalentemente attivocostituisce il 99% degli enantiomeri totalicircolanti. Eliminazione In unostudioclinico,laconcentrazione mediadell’enantiomero (R) nel liquidoseminaledi uomini in trattamentocon bicalutamide(150mg/die) era4,9 µg/mL. La quantitàdi bicalutamidepotenzialmente trasmessaalladonnadurante il rapportosessuale è bassa(circa0,3 µg/kg).Ciòsi collocaal di sottodella sogliaoltre laquale sonopossibili alterazioni nellaprogenie degli animali dalaboratorio. La farmacocineticadell’enantiomero(R) nonè influenzatadall’età,dallacompromissione renaleodalla compromissioneepaticadalieveamoderata.Vi è evidenzache per i soggetti concompromissioneepatica grave l’enantiomero(R) è eliminatopiùlentamente dal plasma.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
La bicalutamideè unpotente antiandrogenoe nell'animaleè uninduttore dell'enzimaossidasiafunzione mista.Nell'animalesonocorrelati aquestaattivitàle modifiche degli organi bersaglio,inclusol'induzionedi tumore (celluledi Leydig,tiroide,fegato). Nonè stata osservatainduzione enzimaticanell’uomoe nessunadi queste conclusioni è considerata rilevante peril trattamentodei pazienticoncarcinomadellaprostata.L’atrofiadei tubuli seminiferiè un effettodi classe predittivocon gli antiandrogeniedè statoosservatopertutte le specie esaminate.Inuno studiodi tossicitàa dosi ripetute di 12 mesi la totale scomparsadell’atrofiatesticolaresi è verificatadopo 24 settimane, sebbeneil ripristinodellafunzionalitàè statoevidenteneglistudi riproduttivi 7settimane dopoil termine di untrattamentodi 11 settimane.Si deve ipotizzare pertantounperiododi subfertilitào infertilitànell’uomo.
6. Informazionifarmaceutiche
6.1 Elencodegli eccipienti
Nucleo:lattosiomonoidrato,crospovidone(TipoA),povidone (K25),magnesiostearato. Rivestimento:OPADRYII 85F28751 (alcol polivinilico,macrogol 3000, titaniodiossido(E171),talco).
6.2 Incompatibilità
6.3 Periododi validità
3 anni (inblisterPVC/PVDC/Alluminio). 3 anni (inblisterOPA/Alluminio/PVC/Alluminio).
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Nonconservare al di sopradi 30°C se confezionatoinblisterPVC/PVDC/Alluminio. Nonrichiede alcunaparticolare condizionedi conservazionese confezionatoinblister OPA/Alluminio/PVC/Alluminio.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
BlisterPVC/PVDC/Alluminio. BlisterOPA/Alluminio/PVC/Alluminio. Le confezioni contengono20,28, 30, 60 o 90 compresse da50 mg di bicalutamide. È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessunaparticolare precauzione. Il medicinale nonutilizzatodeve essere smaltitoinaccordoconla normativalocale.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TECNIMEDE – Sociedade Técnico-Medicinal,S.A. Rua da Tapada Grande,2 Abrunheira 2710-089 Sintra, Portogallo Concessionario perla vendita TecnigenS.r.l. ViaGalileoGalilei,40 20092 CiniselloBalsamo(MI)
8. Numeridell’autorizzazione all’immissionein commercio
BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm”20compresse inblisterPvc/Pvdc/AlAICn. 038876013 BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm”28compresse inblisterPvc/Pvdc/AlAICn. 038876025 BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm”30compresse inblisterPvc/Pvdc/Al - AICn. 038876037 BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm”60compresse inblisterPvc/Pvdc/Al - AICn. 038876049 BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm”90compresse inblisterPvc/Pvdc/Al - AICn. 038876052 BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm”20compresse inblisterOpa/Al/Pvc/Al - AIC n. 038876064 BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm”28compresse inblisterOpa/Al/Pvc/Al - AIC n. 038876076 BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm”30compresse inblisterOpa/Al/Pvc/Al - AIC n. 038876088 BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm”60compresse inblisterOpa/Al/Pvc/Al - AIC n. 038876090 BICALUTAMIDE TECNIGEN “50 mg compresse rivestite confilm” 90compresse inblisterOpa/Al/Pvc/AlAIC n. 038876102
9. Data della prima autorizzazione / rinnovodell’autorizzazione
Data dellaprimaautorizzazione: 24 giugno2009 Data del rinnovopiùrecente:18 settembre 2014
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazionedel medicinale
Bicalutamide TecniGen150 mg compresse rivestite confilm.
2. Composizionequalitativa e quantitativa
Ogni compressacontiene 150 mg di bicalutamide. Eccipiente coneffettonoto: Ogni compressacontiene 186.75 mg di lattosiomonoidrato. Perl'elencocompletodegli eccipienti,vedere paragrafo6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressarivestitaconfilm Compresse rivestiterotonde bianche,biconvesse.
4. Informazionicliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Bicalutamide TecniGen 150 mg è usato da solo o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere sezione 5.1).
4.2 Posologiae modo di somministrazione
Posologia Adulti di sessomaschile compresi gli anziani: La dose è di una compressada 150 mg da prendere oralmenteunavoltaal giorno. Bicalutamide TecniGendeve essereassuntocontinuativamente peralmeno2anni o finoallaprogressione dellamalattia. Popolazionispeciali Compromissione renale Nonsononecessarie modifiche delladose inpazienticoncompromissione renale. Compromissione epatica Nonsononecessarie modifiche deldosaggio inpazienti concompromissione epaticalieve. Unaumentato accumulopuòverificarsi inpazienticoncompromissione epaticadamoderataa grave (vedere paragrafo 4.4). Popolazionepediatrica E’ controindicatol’usodi Bicalutamide TecniGennei bambini (vedere paragrafo4.3)
4.3 Controindicazioni
Bicalutamide TecniGen150 mg è controindicatonelle donnee nei bambini(vedere paragrafo4.6). Bicalutamide TecniGen150 mg nondeve essere somministratoai pazienti che hannomostratoreazioni d’ipersensibilitàal principioattivooaduno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1 La co-somministrazionedi terfenadina,astemizoloocisapride conBicalutamideTecniGenè controindicata (vedere paragrafo4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni perl'uso
L’iniziodel trattamentodeve avveniresottoladirettasupervisione di unospecialista. La bicalutamideè ampiamente metabolizzatanel fegato.Idati clinici suggerisconoche lasuaeliminazione puòessere rallentatainsoggetti congrave compromissioneepatica,e questopuòdare luogoaun maggior accumulodi bicalutamide. Pertanto,BicalutamideTecniGen150 mg deve essere impiegataconcautelain pazienti con compromissione epaticadamoderataa grave.
Si raccomanda di monitorare periodicamente la funzioneepaticaacausa dellapossibile insorgenzadi alterazioni epatiche. Lamaggioranzadi queste alterazionidovrebbe manifestarsi entroi primi 6mesi di terapiacon bicalutamide. Con bicalutamide150 mg sonostate osservate raramente gravi alterazioni epatiche edinsufficienzaepatica e sonostati segnalati esiti fatali(vedereparagrafo4.8).La terapiacon Bicalutamide TecniGen150mg deve essere interrottase le alterazioni sonogravi. Perquei pazienti che presentanounaobiettivaprogressionedellamalattiaunitamente aelevati livelli di PSA,va consideratal’opportunitàdi unacessazionedellaterapiaconBicalutamideTecnigen. È stato dimostratoche la bicalutamideinibisce il citocromoP450(CYP3A4); pertanto,deve essere usata cautelaquando è co-somministrataconfarmaci metabolizzatiprevalentemente dal CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In rari casi,sonostate riportate reazioni di fotosensibilitàinpazienti intrattamentoconbicalutamide 150 mg. Ai pazienti si consigliadi evitare l’esposizione allaluce solare eccessivae ai raggi UV e l’utilizzodi creme solari mentre sonointrattamentoconBicalutamide Tecnigen150 mg. Nei casi incui lareazione fotosensibile diventapiùpersistentee /ograve è necessarioiniziareuntrattamentosintomatico appropriato. I pazienti affettidarari problemi ereditari di intolleranzaal galattosio,dadeficitdi lattasi oda malassorbimentodi glucosio-galattosionondevonoassumere questomedicinale. La terapiadi deprivazione androgenicapuòprolungare l'intervalloQT. Nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento del QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possonoprolungare l’intervalloQT(vedereparagrafo4.5),primadi iniziare il trattamento con Bicalutamide TecniGen i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Studi in vitro hannomostratoche l’R-bicalutamide è uninibitore del CYP3A4, con minori effettiinibitori sull’attivitàdi CYP2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene gli studi clinici che hannoutilizzatoantipirinacome marcatore di attivitàdel citocromoP450 (CYP) nonabbianomostratoalcuna evidenzadi potenziale interazioneconbicalutamide,l'esposizionemediaal midazolam(AUC) è aumentatafinoall'80%,dopolasomministrazioneconcomitantedi bicalutamideper28 giorni.Peri medicinali conunindice terapeuticobasso,unsimile aumentopuòessere rilevante. Perciò,l’usoconcomitante di terfenadina,astemizoloe cisaprideè controindicato(vedere paragrafo4.3) e deve essere usatacautelaquandosi somministrabicalutamideinconcomitanzaacomposti quali la ciclosporinae i bloccanti dei canali del calcio.Perquesti medicinali puòessere richiestaunariduzione della dose,particolarmentese vi è evidenzadi uneffettoaumentatoodi effettiindesiderati.Perlaciclosporina, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatichee lacondizione clinicadopo l’inizioolacessazione dellaterapiaconbicalutamide. Deve essere usatacautelaquandosi prescrive bicalutamide conaltri medicinaliche possonoinibire l’ossidazione delmedicinale,adesempiocimetidinae ketoconazolo. Inteoriaciòpotrebbe darluogoad aumentate concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che inteoriapossonoocausare maggiori effetti indesiderati. Studi in vitro hannomostratoche bicalutamidepuòspiazzare l’anticoagulantecumarinicowarfarindai suoi siti di legame alle proteine. Pertanto,qualorail trattamentoconbicalutamide vengainiziatoinpazienti che stannoassumendoanticoagulanticumarinici,si raccomandadi controllare attentamente il tempodi protombina. Poiché il trattamentodi deprivazioneandrogenicapuòprolungare l’intervalloQT,deve essere attentamente valutatol’usoconcomitantedi bicalutamideconmedicinali noti perprolungare l’intervallo QT o con medicinali ingradodi indurre Torsioni di puntacome i medicinaliantiaritmici di classe IA (ad esempiochinidina,disopiramide) odi classe III(adesempioamiodarone,sotalolo,dofetilide, ibutilide),metadone,moxifl oxacina,antipsicotici,ecc(vedere paragrafo4.4). Popolazionepediatrica Gli studi di interazione sonostati condotti soltantonegli adulti.
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4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento
Gravidanza Bicalutamide TecniGenè controindicatanelledonne e nondeve essere somministratoingravidanza Allattamento Bicalutamide TecniGenè controindicatodurante l’allattamentoconlatte materno. Fertilità Negli studi condotti suanimali è statoosservatounadiminuzione dellafertilitàmaschile reversibile (vedere paragrafo5.3). Una diminuzione dellafertilitàol’infertilitàdevonoesserepresi inconsiderazionenegli uomini.
4.7 Effetti sulla guidae sull'usodi macchine
E’ improbabile che bicalutamide influiscasullacapacitàdi guidare veicoli osull’usodi macchinari. Tuttavia,si deve notare che occasionalmentesi puòmanifestaresonnolenza.Ipazienti che avvertonotali sintomi devonoprestare cautela.
4.8 Effetti indesiderati
In questoparagrafogli effetti indesiderati sonodefiniticome segue: Molto comune:≥ 1/10 Comune:≥ 1/100 e < 1/10 Noncomune:≥ 1/1.000 e < 1/100 Raro: ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 Molto raro: < 1/10.000 Nonnota (nonpuò essere definitasullabase dei dati disponibili) Tabella1: Frequenzadelle reazioni avverse Classificazione persistemi e organi Frequenza Reazione Patologie del sistemaemolinfopoietico Comune Anemia Disturbi del sistemaimmunitario Noncomune Ipersensibilità,angioedemae orticaria Disturbi del metabolismoe della nutrizione Comune Diminuzionedell'appetito Disturbi psichiatrici Comune Diminuzionedellalibido,depressione Patologie del sistemanervoso Comune Capogiri,sonnolenza Patologie cardiache Nonnota* Prolungamentodell’intervalloQT(vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie vascolari Comune Vampate di calore Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Noncomune Malattia interstizialepolmonare5 (sonostati segnalati esiti fatali) Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale,costipazione,nausea, dispepsia,flatulenza Patologie epatobiliari Comune Raro Epatotossicità,ittero,ipertransaminasemia1 Insufficienzaepatica4 (sonostati segnalati esiti fatali). Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Comune Raro Eruzione cutanea Alopecia,irsutismo/ricrescitadei capelli, secchezzacutanea3 ,prurito Reazione di fotosensibilità Patologie renalie urinarie Comune Ematuria Patologie dell'apparatoriproduttivoe dellamammella Molto comune Comune Ginecomastiae tensionemammaria2 Disfunzioneerettile Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Molto comune Comune Asteni
Dolore toracico,edema Esami diagnostici Comune Aumentodi peso 1 Le modificazioni epatiche sonodi radosevere e sonorisultatefrequentementetransitorie,scomparendoo migliorandoconil proseguimentodellaterapiaodopolacessazione dellaterapia. 2 Nellamaggiorparte dei pazientiche assumonobicalutamide 150 mg inmonoterapiasi verifica ginecomastiae/odolore mammario.Negli studi clinici questi sintomisonoconsiderati essere gravi finoal 5% dei pazienti.Laginecomastiapuònonrisolversi spontaneamente aseguitod'interruzione dellaterapia, particolarmente dopountrattamentoprolungato. 3 A causa del codice convenzionale utilizzatoneglistudi EPC,l'eventoavverso‘secchezzacutanea’è stato codificatoall'internodellacodificaCOSTART“eruzione cutanea“. Nessunafrequenzadistintapuòpertanto essere determinanteperil dosaggiodi bicalutamide150 mg, tuttaviaè stata assuntala stessafrequenzadi bicalutamide 50mg. 4 Elencatacome reazione avversaal farmacoa seguitodellarevisione di dati di post-commercializzazione. La frequenzaè statadeterminatainbase all'incidenzadei casi di insufficienzaepaticariportati inpazienti in trattamentocon bicalutamide150 mg nel braccioin apertodegli studi EPC. 5 Elencatacome reazione avversaal farmacoa seguitodellarevisione di dati di post-commercializzazione.La frequenzaè statadeterminatainbase all'incidenzadei casi di polmonite interstiziale riportatiinpazientinel periododi trattamentorandomizzatonegli studi EPCconbicalutamide150 mg. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa.
4.9 Sovradosaggio
Nonc’è esperienzadi sovradosaggionell’uomo.Poiché labicalutamide è unaanilide,c’è il rischioteoricodi sviluppodi metaemoglobinemia.Nonesiste unantidoto specificoedil trattamentodeveessere sintomatico.Ladialisi puònonessere d’aiutoinquantobicalutamide è altamente legataalle proteine plasmatiche e nonsi recuperanelle urine.Sonoindicatemisure di supportogenerali,inclusoil monitoraggiofrequentedei segnivitali.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoriafarmacoterapeutica:antiandrogeni. Codice ATC:L02BB03. Meccanismodi azione La bicalutamideè unantiandrogenonon-steroideoprivodi attivitàendocrina. Essasi legaal recettore androgeno(“wild-typeonormale”) senzaattivazionedell’espressione genica,intal modoinibiscelostimolo androgeno. Daquestainibizione derivalaregressione deitumori prostatici.Clinicamente,l’interruzione del trattamentocon bicalutamidepuòdare luogoallasindrome daastinenzaantiandrogenainunafrazione di pazienti. Efficaciaclinicae sicurezza Bicalutamide 150 mg è stata valutatacome trattamentodi pazienti affetti dacarcinomadellaprostata localizzato(T1-T2,N0 o NX,M0) o localmente avanzato(T3-T4,qualsiasi N,M0;T1-T2, N+, M0) non metastaticoinun’analisi congiuntadi 3studi controllati versoplaceboindoppiociecosu8113 pazienti,nei quali labicalutamide è statasomministratacome terapiaormonaledi primasceltaocome trattamento adiuvante allaprostatectomiaradicale oallaradioterapia(principalmenteradiazione esterna).A 9,7 anni di followupmediano,il 36,46%e il 38,17% di tutti i pazienti trattati rispettivamente conbicalutamidee con placebo,hannomostratoprogressioneobiettivadellamalattia. Una riduzione del rischiodi progressione obiettivadellamalattiaè stataosservatanellamaggiorparte dei gruppi di pazienti,maè stata piùevidente inquelliconil piùaltorischiodi progressionedellamalattia.
Pertanto,i medici possonodecidere che lastrategiamedicaottimale perunpaziente conunbassorischio di progressione dellamalattia,particolarmentenel contestodi terapiaadiuvante aseguitodi prostatectomiaradicale,possaessere quelladi rimandare laterapiaormonale finoallacomparsadi segnali di progressione dellamalattia. Nonè stata osservataalcunadifferenzanellasopravvivenzaglobale al follow upmedianodi 9,7anni con il 31,4% di mortalità(HR= 1,01; 95% IC 0,94-1,09). Tuttavia,alcuni andamenti sonostati evidenziati inanalisi esploratorie di sottogruppi. I dati di sopravvivenzaliberadaprogressione e di sopravvivenzaglobale nel tempobasate sullestime di Kaplan-Meierperi pazienti conmalattialocalmenteavanzatasonoriportati nelle tabellequi di seguito: Tabella2: Rapportotra pazienti conmalattialocalmente avanzatainprogressionedi malattianel tempopersottogruppodi terapia Popolazione analizzata Braccio di Trattamento Eventi (%) a3 anni Eventi (%) a5 anni Eventi (%) a7 anni Eventi (%) a 10 anni Vigile attesa (n=657) Bicalutamide 150 mg Placebo 19.7% 39.8% 36.3% 59.7% 52.1% 70.7% 73.2% 79.1% Radioterapia (n=305) Bicalutamide 150 mg Placebo 13.9% 30.7% 33.0% 49.4% 42.1% 58.6% 62.7% 72.2% Prostatectomia radicale (n=1719) Bicalutamide 150 mg Placebo 7.5% 11.7% 14.4% 19.4% 19.8% 23.2% 29.9% 30.9% Tabella 3. Sopravvivenzaglobale nellamalattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia Popolazione analizzata Braccio di Trattamento Eventi (%) a3 anni Eventi (%) a5 anni Eventi (%) a7 anni Eventi (%) a10 anni Vigile attesa (n=657) Bicalutamide 150 mg Placebo 14.2% 17.0% 29.4% 36.4% 42.2% 53.7% 65.0% 67.5% Radioterapia (n=305) Bicalutamide 150 mg Placebo 8.2% 12.6% 20.9% 23.1% 30.0% 38.1% 48.5% 53.3% Prostatectomia radicale (n=1719) Bicalutamide 150 mg Placebo 4.6% 4.2% 10.0% 8.7% 14.6% 12.6% 22.4% 20.2% Peri pazienti conmalattialocalizzatache ricevonobicalutamide dasola,nonvi è stata differenza significativanellasopravvivenzaliberadaprogressione.Nonvi è statadifferenzasignificativanella sopravvivenzaglobaleperi pazienti conmalattialocalizzatache ricevonobicalutamidecome terapia adiuvante,aseguitodellaradioterapia( HR= 0,98; 95% CI 0,80 -1,20) o dellaprostatectomiaradicale ( HR=1,03;95% CI 0.85-1,25). Nei pazienti conmalattialocalizzata,che avrebberopotutoessere altrimenti seguiti convigile attesa,vi è stata inoltre unatendenzaversounaridottasopravvivenzaconfrontataconi pazienti trattati conplacebo (HR= 1,15; 95% IC 1,00-1,32). In base a ciò,il profilorischio/beneficioperl’usodi bicalutamide nonviene consideratofavorevole neipazienti conmalattialocalizzata.
In un’analisi congiuntadi 2studi di 805 pazienti conmalattiametastatica(M1),precedentemente non trattati,ha evidenziatoche lasopravvivenzadei pazienti trattati conbicalutamide erainferioreaquelladei pazienti trattati conla castrazione (HR=1,30 IC 1,04-1,65). Sebbene ladifferenzastimataintermini di tempoal decessoerasolodi 42 giorni (6settimane) soprauntempomedianodi sopravvivenzadi 2anni . La bicalutamideè unamiscelaracemicalacui attivitàantiandrogenarisiede quasiesclusivamente nell’enantiomero(R). Popolazionepediatrica Nonsonostati condotti studi supazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.3e 4.6).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento La bicalutamideè benassorbitadoposomministrazioneorale. Nonvi è evidenzadi effetti clinicamente rilevanti del cibosullabiodisponibilità. Distribuzione La bicalutamideè altamentelegataalle proteine(miscelaracemica96%,enantiomero(R) >99%) ed è estensivamente metabolizzata(ossidazione e glucuronidazione);i suoi metaboliti sonoeliminati attraversoi reni e la bile inproporzioni approssimativamenteuguali. Biotrasformazione L’enantiomero(S) è eliminatorapidamenterispettoall’enantiomero(R),che haun’emivitadi eliminazione plasmaticadi circa 1 settimana. Dopo somministrazione giornalieradi bicalutamide,l’enantiomero(R) presentaunaccumulodi circa 10 volte nel plasmacome conseguenzadellasualungaemivita. Concentrazioni plasmaticheallostatostazionariodell’enantiomero(R) di circa22 microgrammi/ml sono state osservate durante lasomministrazione giornalieradi bicalutamide 150 mg. Allostatostazionario, l’enantiomero(R) prevalentemente attivocostituisce il 99% degli enantiomeri totalicircolanti. Eliminazione In unostudioclinicolaconcentrazione mediadi R-bicalutamide nel liquidoseminale di uomini trattati con bicalutamide 150mg è risultatapari a 4,9 µg/ml.La quantitàdi bicalutamidepotenzialmentetrasmessaad un partnerfemminile duranteunrapportoè bassa edè pari a circa 0,3 µg/Kg.Questaquantitàè al di sotto di quellaingradodi indurre cambiamenti nellaprole di animalidalaboratorio Popolazionispeciali La farmacocineticadell’enantiomero(R) nonè influenzatadall’età,dallacompromissione renaleodalla compromissioneepaticadalieveamoderata.Vi è evidenzache peri soggetti concompromissioneepatica grave l’enantiomero(R) è eliminatopiùlentamente dal plasma.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
La bicalutamideè unpotente antiandrogeno e nell’animaleè uninduttore dell’enzimaossidasi afunzione mista. Nell’animalesonocorrelati aquestaattivitàle modifichedegliorgani bersaglioinclusol’induzione di tumore ( cellule di Leydig,tiroide,fegato) . Nonè stataosservatainduzione enzimaticanell’uomo,e nessunodi tali risultati è ritenuto avere rilevanzanel trattamentodi pazienticoncarcinomadellaprostata. L’atrofiadei tubuli seminiferiè uneffettodi classe previstocongli antiandrogeni edè statoosservatoin tutte le specie esaminate.Daunostudiodi tossicitàconsomministrazioni ripetutedelladuratadi 12 mesi nel ratto,è stata osservatalatotale scomparsadell’atrofiatesticolare dopo24settimane,sebbeneil ripristinodellafunzionalitàè statoevidente negli studi riproduttivi 7settimane dopoil termine di un trattamentodi 11 settimane.Si deve ipotizzarepertantounperiododi subfertilitàoinfertilitànell’uomo.
6. Informazionifarmaceutiche
6.1 Elencodegli eccipienti
Nucleo:lattosiomonoidrato,crospovidone(TipoA),povidone (K25),magnesiostearato. Rivestimento:OPADRYII 85F28751 (alcol polivinilico,macrogol 3000, titaniodiossido(E171),talco).
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6.2 Incompatibilità
6.3 Periododi validità
3 anni (inblisterPVC/PVDC/Alluminio). 3 anni (inblisterOPA/Alluminio/PVC/Alluminio).
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Nonconservare al di sopradi 30°C se confezionatoinblisterPVC/PVDC/Alluminio. Nonrichiede alcunaparticolare condizionedi conservazionese confezionatoinblister OPA/Alluminio/PVC/Alluminio.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
BlisterPVC/PVDC/Alluminio. BlisterOPA/Alluminio/PVC/Alluminio. Le confezioni contengono20,28, 30, 60 o 90 compresse da150 mg di bicalutamide. È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.
6.6 Istruzioni per l'uso
Nessunaparticolare precauzione. Il medicinale nonutilizzatodeve essere smaltitoinaccordoconla normativalocale.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TECNIMEDE – Sociedade Técnico-Medicinal,S.A. Rua da Tapada Grande, 2 Abrunheira 2710-089 Sintra, Portogallo Concessionario perla vendita TecnigenS.r.l. ViaGalileoGalilei,40 20092 CiniselloBalsamo(MI)
8. Numeridell’autorizzazione all’immissionein commercio
BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”20 compresse inblisterPVC/PVDC/Al AIC n. 038876114 BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”28 compresse inblisterPVC/PVDC/Al AIC n. 038876126 BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”30 compresse inblister PVC/PVDC/Al AIC n. 038876138 BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”60 compresse inblisterPVC/PVDC/Al AIC n. 038876140 BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”90 compresse inblisterPVC/PVDC/Al AIC n. 038876153 BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”20 compresse inblisterOPA/Al/PVC/Al BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”28 compresse inblisterOPA/Al/PVC/Al BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”30 compresse inblisterOPA/Al/PVC/Al BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”60 compresse inblisterOPA/Al/PVC/A
BICALUTAMIDE TECNIGEN “150 mg compresse rivestite confilm”90 compresse inblisterOPA/Al/PVC/Al
9. Data della prima autorizzazione / rinnovodell’autorizzazione
Data dellaprimaautorizzazione:24 giugno2009 Data del rinnovopiùrecente:18 settembre 2014
10. Data di revisione del testo
