1. Denominazione del medicinale
Bisoprololo Almus 1,25 mg compresse rivestite con film Bisoprololo Almus 2,5 mg compresse rivestite con film Bisoprololo Almus 3,75 mg compresse rivestite con film Bisoprololo Almus 7,5 mg compresse rivestite con film
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 1,25 mg di bisoprololo fumarato. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 1,2 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa contiene 2,5 mg di bisoprololo fumarato Eccipiente con effette noto Ogni compressa contiene 1,2 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa contiene 3,75 mg di bisoprololo fumarato Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 1,2 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa contiene 7,5 mg di bisoprololo fumarato Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 1,7 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. 1,25 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film rotonde, di colore bianco, con impresso “BIS 1,25” su un lato. 2,5 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film rotonde, di colore bianco, con impresso “BIS 2,5” su un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. 3,75 mg compresse rivestite con film:
Compresse rivestite con film rotonde, di colore bianco-giallo, com impresso “BIS 3,75” su un lato. La compressa può essere divisa in tre dosi uguali. 7,5 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film rotonde, di colore giallo, com impresso “BIS 7,5” su un lato. La compressa può essere divisa in tre dosi uguali.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con ridotta funzionalità sistolica del ventricolo sinistro, in aggiunta a terapia con ACE inibitori e diuretici ed eventualmente glicosidi cardiaci (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile Il trattamento standard della ICC prevede un ACE-inibitore (o un bloccante del recettore dell’angiotensina, nel caso di un’intolleranza agli ACE-inibitori), un beta-bloccante, diuretici e, se appropriato, glicosidi cardiaci. Quando viene iniziato il trattamento con il bisoprololo fumarato i pazienti devono essere stabili (senza insufficienza acuta). Si raccomanda che il medico sia esperto nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica. Fase di aggiustamento del dosaggio Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con il bisoprololo richiede una fase di aggiustamento del dosaggio. Il trattamento con bisoprololo deve essere iniziato con un graduale aumento del dosaggio secondo il seguente schema: 1,25 mg una volta al giorno per 1 settimana, se ben tollerato aumentare a 2,5 mg una volta al giorno per un’ulteriore settimana, se ben tollerato aumentare a 3,75 mg una volta al giorno per un’ulteriore settimana, se ben tollerato aumentare a 5 mg una volta al giorno per le 4 settimane successive, se ben tollerato aumentare a 7,5 mg una volta al giorno per le 4 settimane successive, se ben tollerato aumentare a 10 mg una volta al giorno per la terapia di mantenimento. La dose massima raccomandata è 10 mg una volta al giorno. Durante la fase di aggiustamento del dosaggio, e successivamente, potrebbero verificarsi un temporaneo peggioramento dell’insufficienza cardiaca, ipotensione o bradicardia. Durante la fase di aggiustamento del dosaggio si raccomanda un attento monitoraggio dei segni vitali (frequenza cardiaca, pressione arteriosa) e dei sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca. I sintomi potrebbero manifestarsi già entro il primo giorno dell’inizio della terapia. Modifiche al trattamento Se la dose massima raccomandata non è ben tollerata, è possibile considerare la graduale riduzione della dose.
Nel caso di un peggioramento transitorio dell’insufficienza cardiaca, ipotensione o bradicardia, si raccomanda di riconsiderare la dose del farmaco concomitante. Potrebbe anche essere necessario diminuire temporaneamente la dose del bisoprololo o prendere in considerazione la sospensione della terapia. Una volta che il paziente è tornato stabile, deve essere presa in considerazione la reintroduzione e/o l’aumento del dosaggio del bisoprololo. Durata del trattamento Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con il bisoprololo è generalmente un trattamento a lungo termine. Il trattamento con bisoprololo non deve essere interrotto in modo improvviso poichè le condizioni del paziente potrebbero aggravarsi temporaneamente. Specialmente in pazienti con malattie cardiache ischemiche, il trattamento non deve essere interrotto in modo improvviso. È raccomandata una graduale diminuzione della dose giornaliera. Compromissione renale o epatica Non esistono informazioni sulle proprietà farmacocinetiche del bisoprololo nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica e da compromissione epatica o renale. L’aumento graduale della dose in queste popolazioni di pazienti deve quindi essere effettuata con ulteriore cautela. Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica Non c’è esperienza nell’uso di bisoprololo nei bambini e negli adolescenti, perciò non può essere raccomandato in questa fascia di età. Modo di somministrazione Per somministrazione orale. Le compresse di bisoprololo devono essere prese al mattino e possono essere assunte con del cibo. Devono essere deglutite con del liquido e non devono essere masticate.
4.3 Controindicazioni
Il bisoprololo è controindicato nei seguenti casi: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencanti al paragrafo 6.1 - insufficienza cardiaca acuta o episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono terapia inotropica per via endovenosa - shock cardiogeno - blocco atrio-ventricolare di II o III grado - sindrome del nodo del seno - blocco seno-atriale - bradicardia sintomatica - ipotensione sintomatica - grave asma bronchiale o grave malattia polmonare ostruttiva cronica - forme gravi di occlusione arteriosa periferica e forme gravi di sindrome di Raynaud - feocromocitoma non trattato (vedere paragrafo 4.4) - acidosi metabolic
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con bisoprololo deve essere iniziato con una particolare fase di aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Specialmente in pazienti con malattia cardiaca ischemica, l’interruzione della terapia con bisoprololo non deve avvenire in modo improvviso se non chiaramente indicato, poichè le condizioni del cuore potrebbero aggravarsi temporaneamente (vedere paragrafo 4.2). L’inizio e l’interruzione del trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con bisoprololo necessita un regolare monitoraggio. Per la posologia ed il modo di somministrazione vedere il paragrafo 4.2. Il bisoprololo deve essere usato con cautela nei seguenti casi: - broncospasmo (asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)). Sebbene i betabloccanti cardioselettivi (beta1), come con tutti i beta-bloccanti possano avere un effetto minore sulla funzione polmonare rispetto ai beta-bloccanti non selettivi, questi dovrebbero essere evitati in pazienti con malattie che ostruiscono le vie aeree, a meno che non vi siano ragioni cliniche convincenti per il loro utilizzo. Laddove sussistano tali motivi, questo medicinale può essere usato con cautela. Nei pazienti con patologie che ostruiscono le vie aeree, il trattamento con bisoprololo deve essere iniziato alla dose più bassa possibile e i pazienti devono essere attentamente monitorati per nuovi sintomi (ad es. dispnea, intolleranza all'esercizio, tosse). Nell'asma bronchiale o in altre malattie polmonari ostruttive croniche, che possono causare sintomi, la terapia broncodilatatrice deve essere somministrata in concomitanza. Occasionalmente può verificarsi un aumento della resistenza delle vie aeree nei pazienti con asma, pertanto potrebbe essere necessario aumentare la dose di beta2-stimolanti. - diabete mellito con ampie variazioni nei valori della glicemia. Sintomi di ipoglicemia (es. tachicardia, palpitazioni o sudorazione) possono essere mascherati - digiuno stretto - terapia desensibilizzante in corso. Come altri beta-bloccanti, il bisoprololo può aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni sia la gravità delle reazioni anafilattiche. Il trattamento con adrenalina non sempre produce l’effetto terapeutico previsto - blocco atrio-ventricolare di I grado - angina di Prinzmetal. Sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Gli attacchi di angina non posso essere completamenti esclusi quando il bisoprololo è somministrato a pazienti con angina di Prinzmetal nonostante gli alti livelli di beta1 selettivi - occlusione arteriosa periferica (potrebbe verificarsi un aggravamento dei sintomi specialmente all’inizio della terapia) - anestesia generale: nei pazienti sottoposti ad anestesia generale il beta-blocco riduce l’incidenza di aritmie e di ischemia miocardica durante l’induzione e l’intubazione, nonché nel periodo post-operatorio. Viene correntemente raccomandato che un eventuale trattamento beta-bloccante di mantenimento venga continuato nel periodo peri-operatorio. L’anestesista deve essere informato dell’uso del betabloccante, a causa delle potenziali interazioni con altri farmaci che possono provocare bradiaritmie, attenuazione della tachicardia riflessa e diminuzione della capacità di riflesso di compensare la perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere la terapia beta-bloccante prima di un intervento chirurgico, l’interruzione deve essere fatta gradualmente e completata circa 48 ore prima dell’anestesia.
Nei pazienti affetti da psoriasi o con anamnesi di psoriasi il rapporto rischio-beneficio deve essere valutato attentamente prima della somministrazione di beta-bloccanti (per esempio il bisoprololo). Nei pazienti con feocromocitoma il bisoprololo non deve essere somministrato fino ad avvenuto blocco del recettore alfa. In corso di terapia con bisoprololo i sintomi di una tireotossicosi possono risultare mascherati. Non è raccomandata la combinazione di bisoprololo con gli antagonisti del calcio della tipologia di verapamil o diltiazem, con medicinali antiaritmici di classe I e con medicinali antiipertensivi che agiscono a livello centrale (vedere paragrafo 4.5). Non esiste alcuna esperienza terapeutica con il bisoprololo nell’insufficienza cardiaca in pazienti affetti dalle seguenti malattie e condizioni: - diabete mellito insulino-dipendente (tipo I) - grave compromissione della funzionalità renale - grave compromissione della funzionalità epatica - cardiomiopatia restrittiva - malattie cardiache congenite - malattie valvolari organiche emodinamicamente significative - infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti. Bisoprololo Almus contiene lattosio e sodio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Associazioni non raccomandate: I calcio-antagonisti del tipo verapamil e in misura minore del tipo diltiazem: influenza negativa su contrattilità e conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in terapia con betabloccanti può provocare una grave ipotensione e un blocco atrio-ventricolare. Medicinali antiaritmici di classe I (per esempio chinidina, disopiramide, lidocaina, fenitoina; flecainide, propafenone): può essere potenziato l’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare e può essere aumentato l’effetto inotropico negativo. Medicinali antipertensivi che agiscono centralmente come la clonidina e altri (per esempio metildopa, moxonidina, rilmenidina): l’uso concomitante di farmaci antipertensivi che agiscono centralmente può peggiorare l’insufficienza cardiaca mediante una diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza e della gittata cardiaca, vasodilatazione). La brusca sospensione, in particolare se antecedente l’interruzione del beta-bloccante, può aumentare il rischio di “ipertensione di rebound”. Associazioni da usare con cautela Calcio antagonisti diidropiridinici, come la felodipina e l’amlodipina: l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e nei pazienti con insufficienza cardiaca non può essere escluso il rischio di un ulteriore peggioramento dello stato funzionale della pompa ventricolare.
Medicinali antiaritmici di classe III (per esempio amiodarone): può essere potenziato l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare. Betabloccanti topici (per esempio collirio per il trattamento del glaucoma): possono avere un effetto additivo agli effetti sistemici del bisoprololo. Medicinali parasimpaticomimetici: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare e il rischio di bradicardia. Insulina e antidiabetici orali: aumento dell’effetto ipoglicemico: il blocco dei recettori beta può mascherare i sintomi di ipoglicemia. Agenti anestetici: attenuazione della tachicardia riflessa e aumento del rischio di ipotensione (per maggiori informazioni relative all’anestesia generale vedere anche paragrafo 4.4). Glicosidi digitalici: riduzione della frequenza cardiaca, aumento del tempo di conduzione atrioventricolare. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): i FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo del bisoprololo. Agenti β-simpaticomimetici (come isoprenalina, dobutamina): l’associazione con il bisoprololo può ridurre l’effetto di entrambi i farmaci. Simpaticomimetici che attivano sia i β - sia gli α -adrenocettori (come noradrenalina, adrenalina): la combinazione con il bisoprololo può smascherare gli effetti vasocostrittori di questi agenti mediati dagli αadrenocettori, provocando un aumento della pressione sanguigna e un peggioramento della claudicazione intermittente. Si ritiene che tali interazioni siano più probabili con i beta-bloccanti non selettivi. L’uso concomitante di agenti antipertensivi così come di altri medicinali con un potenziale effetto di abbassamento della pressione sanguigna (come antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine) può aumentare il rischio di ipotensione. Associazioni da tenere in considerazione Meflochina: aumento del rischio di bradicardia. Inibitori della monoamminoossidasi (eccetto inibitori delle MAO-B): aumento dell’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti ma anche rischio di crisi ipertensive. Rifampicina: possibile lieve riduzione dell’emivita di bisoprololo dovuta all’induzione degli enzimi metabolizzanti epatici. Normalmente non è richiesto aggiustamento del dosaggio. Derivati dell’ergotamina: esacerbazione dei disturbi circolatori periferici.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza: Il bisoprololo ha effetti farmacologici che possono determinare conseguenze dannose alla gravidanza e/o al feto/neonato. In generale, i beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, che è stata associata a un ritardo nella crescita del feto, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Nel feto e nel neonato s
possono manifestare effetti avversi (come ipoglicemia e bradicardia). Se la terapia con beta-bloccanti è necessaria, sono preferibili i beta-bloccanti beta1-selettivi. Il bisoprololo non è raccomandato durante la gravidanza se non strettamente necessario: in tal caso, è raccomandato il monitoraggio del flusso ematico utero-placentare e della crescita fetale. In caso di effetti nocivi sulla gravidanza o sul feto si raccomanda di prendere in considerazione l’adozione di terapie alternative. Il neonato deve essere monitorato attentamente. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia si manifestano generalmente entro i primi tre giorni. Allattamento: Non è noto se questo medicinale venga escreto nel latte materno. Pertanto l’assunzione del bisoprololo durante l’allattamento non è raccomandata.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
In uno studio clinico su pazienti con malattia coronarica è stato osservato che il bisoprololo non compromette negativamente la capacità di guidare. Tuttavia, a causa delle variazioni individuali nelle reazioni ai farmaci, la capacità di guidare e di usare macchinari può risultare compromessa. Questo deve essere considerato in particolare all’inizio della terapia, in caso di cambiamento della terapia e in caso di assunzione contemporanea di alcolici.
4.8 Effetti indesiderati
Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia sulla frequenza di seguito usata. Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi psichiatrici Non comune: disturbi del sonno, depressione Raro: incubi, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune: capogiri, cefalea Raro: sincope Patologie dell’occhio Raro: riduzione del flusso lacrimale (da considerare se il paziente utilizza lenti a contatto) Molto raro: congiuntivite Patologie dell’orecchio e del labirinto Raro: disturbi dell’udito Patologie cardiache Molto comune: bradicardia in pazienti con insufficienza cardiaca stabil
Comune: peggioramento dell’insufficienza cardiaca preesistente in pazienti con insufficienza cardiaca stabile Non comune: disturbi della conduzione atrio-ventricolare Patologie vascolari Comune: sensazione di freddo o di intorpidimento alle estremità, ipotensione (specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca) Non comune: ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: broncospasmo nei pazienti con asma bronchiale o con un’anamnesi di malattia ostruttiva delle vie aeree Raro: rinite allergica Patologie gastrointestinali Comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, stipsi Patologie epatobiliari Raro: epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: reazioni di ipersensibilità come prurito, rossore, eruzioni cutanee e angioedema Molto raro: i beta-bloccanti possono provocare o peggiorare la psoriasi o indurre eruzioni cutanee simili a psoriasi, alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: debolezza muscolare e crampi Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: astenia, affaticamento Esami diagnostici Raro: aumento dei trigliceridi, aumento degli enzimi epatici (ALAT, ASAT) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi In seguito a sovradosaggio (per esempio una dose giornaliera di 15 mg al posto di 7,5 mg) sono stati segnalati casi di blocco atrio-ventricolare di terzo grado, bradicardia e capogiri. In generale, i sintomi più comuni che ci si attende in caso di sovradosaggio sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Ad oggi sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio con i
bisoprololo (dose massima: 2000 mg) nei pazienti con ipertensione e/o malattia coronarica che hanno provocato bradicardia e/o ipotensione; tutti i pazienti si sono rimessi. Esiste un’ampia variabilità individuale nella sensibilità a una singola dose elevata di bisoprololo e i pazienti affetti da insufficienza cardiaca sono probabilmente molto sensibili. In questi pazienti è pertanto obbligatorio iniziare la terapia con un graduale aumento del dosaggio, secondo lo schema riportato nel paragrafo 4.2. Gestione In caso di sovradosaggio, deve essere interrotto il trattamento con il bisoprololo e deve essere istituita una terapia di supporto e sintomatica. Dati limitati suggeriscono che il bisoprololo è difficilmente dializzabile. In base alle azioni farmacologiche previste e alle raccomandazioni di altri beta-bloccanti, si devono prendere in considerazione le seguenti misure generali, laddove clinicamente giustificato. Bradicardia: somministrare atropina per via endovena. Se la risposta è inadeguata, si può somministrare con cautela isoprenalina o un altro farmaco con proprietà cronotrope positive. In alcune circostanze può essere necessario l’inserimento di un pacemaker transvenoso. Ipotensione: devono essere somministrati liquidi e vasopressori per via endovenosa. Può essere utile la somministrazione di glucagone per via endovenosa. Blocco atrio-ventricolare (di II o III grado): i pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati con isoprenalina per infusione o con l’inserimento di un pacemaker per via transvenosa. Peggioramento acuto dell’insufficienza cardiaca: somministrare diuretici per via endovenosa, farmaci inotropi, agenti vasodilatatori. Broncospasmo: somministrare broncodilatatori, come isoprenalina, farmaci beta2-simpaticomimetici e/o aminofillina. Ipoglicemia: somministrare glucosio per via endovenosa.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: beta-bloccanti selettivi Codice ATC: C07AB07 Meccanismo d’azione Il bisoprololo è un beta-bloccante altamente selettivo per i recettori beta1, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e della relativa attività stabilizzante della membrana. Presenta solo una bassa affinità verso i recettori beta2 della muscolatura liscia bronchiale e vasale, così come verso i recettori beta2 che regolano il metabolismo. Di conseguenza, in genere non ci si attende che il bisoprololo comprometta la resistenza delle vie aeree e gli effetti metabolici mediati dai recettori beta2. La selettività del bisoprololo verso i recettori beta1 si estende oltre la gamma delle dosi terapeutiche. Il bisoprololo viene utilizzato per il trattamento di ipertensione, angina pectoris e insufficienza cardiaca. Come con altri beta1-bloccanti, il meccanismo d’azione nell’ipertensione non è chiaro. Tuttavia è noto che il bisoprololo riduce marcatamente l’attività della renina plasmatica.
Meccanismo antianginoso: inibendo i recettori beta cardiaci, bisoprololo inibisce anche la risposta data all’attivazione simpatica: il risultato è una diminuzione della frequenza e della contrattilità cardiaca e una conseguente diminuzione della richiesta di ossigeno da parte del muscolo cardiaco. Lo studio clinico CIBIS II ha investigato l’indicazione del bisoprololo nell’insufficienza cardiaca: su un totale di 2647 pazienti, dei quali l’83% (n=2202) era in classe NYHA III, mentre il 17% (n=445) era in classe NYHA IV. I pazienti erano affetti da insufficienza cardiaca sistolica stabile e sintomatica (frazione di eiezione ≤ 35%, rilevata tramite ecocardiografia). La mortalità totale si è ridotta dal 17,3% all’11,8% (riduzione relativa del 34%). Inoltre è stata osservata una riduzione delle morti improvvise (3,6% vs. 6,3%, con una riduzione relativa del 44%) e una riduzione del numero di episodi di insufficienza cardiaca che richiedono ospedalizzazione (12% vs. 17,6%, riduzione relativa del 36%). Infine è emerso un miglioramento significativo dello stato funzionale (secondo la classificazione NYHA). Durante la fase iniziale e di aggiustamento del dosaggio del bisoprololo si sono verificati casi di ospedalizzazione dovuti a bradicardia (0,53%), ipotensione (0,23%) e scompenso acuto (4,97%), ma con frequenza non dissimile da quella del gruppo placebo (0%, 0,3% e 6,74%). Durante l’intero periodo di studio il numero di ictus fatali e invalidanti è stato pari a 20 nel gruppo che assumeva il bisoprololo e a 15 nel gruppo placebo. Lo studio CIBIS III ha esaminato 1010 pazienti di età ≥65 anni con insufficienza cardiaca cronica da lieve a moderata (ICC; classe NYHA II o III) e con frazione di eiezione ventricolare sinistra 35% che non erano stati precedentemente trattati con ACE-inibitori, beta-bloccanti o bloccanti del recettore dell’angiotensina. I pazienti sono stati trattati con una combinazione di bisoprololo ed enalapril per 6-24 mesi dopo un trattamento iniziale di 6 mesi con solo bisoprololo o solo enalapril. È stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca cronica quando il bisoprololo è stato utilizzato come trattamento iniziale di 6 mesi. La non inferiorità del trattamento iniziale con il bisoprololo rispetto a quello con l’enalapril non è stata provata nell’analisi per protocol, sebbene le due strategie di avvio del trattamento della ICC abbiano mostrato un tasso simile di raggiungimento dell’endpoint primario combinato (morte e ospedalizzazione) alla fine dello studio (32,4% nel gruppo trattato inizialmente con il bisoprololo vs 33,1% nel gruppo trattato inizialmente con l’enalapril, popolazione per protocol). Lo studio ha dimostrato che il bisoprololo può essere utilizzato anche nei pazienti anziani affetti da insufficienza cardiaca cronica di grado da lieve a moderato. La somministrazione acuta del bisoprololo in pazienti con malattia coronarica senza insufficienza cardiaca cronica riduce la frequenza cardiaca, la gittata sistolica e di conseguenza la gittata cardiaca e il consumo di ossigeno. Nella somministrazione cronica la resistenza periferica, inizialmente elevata, diminuisce.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Il bisoprololo viene assorbito e ha una biodisponibilità dopo somministrazione orale del 90% circa. Distribuzione Il legame del bisoprololo alle proteine plasmatiche è del 30% circa. Il volume di distribuzione è di 3,5 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione La clearance totale è di circa 15 l/h. L’emivita plasmatica di 10-12 ore produce un effetto che persiste 24 ore dopo una mono-somministrazione giornaliera. Il bisoprololo viene eliminato dall’organismo tramite due vie: il 50% viene trasformato dal fegato in metaboliti inattivi, che vengono poi eliminati dai reni; il rimanente 50% viene escreto in forma immodificata per via renale. Poiché l’eliminazione avviene in eguale misura a livello epatico e renale, d
norma nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. I parametri farmacocinetici nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile e con funzionalità epatica o renale compromessa non sono ancora stati studiati. Linearità/non linearità La farmacocinetica del bisoprololo è lineare e indipendente dall’età. Popolazione speciale Poiché l'eliminazione avviene nella stessa misura nei reni e nel fegato non è necessario un adeguamento del dosaggio per i pazienti con funzionalità epatica compromessa o insufficienza renale. Non è stata studiata la a farmacocinetica nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile e con funzionalità epatica o renale compromessa. I livelli plasmatici e l’emivita del bisoprololo nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (NYHA classe III) risultano più elevati rispetto ai volontari sani. La massima concentrazione plasmatica allo stato stazionario è 64±21 ng/ml per una dose giornaliera di 10 mg e l’emivita è 17±5 ore.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non evidenziano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Come altri beta-bloccanti, a dosi elevate il bisoprololo ha provocato tossicità materna (diminuzione dell’assunzione di cibo o perdita di peso) ed embrio-fetale (aumento dell’incidenza del riassorbimento, diminuzione del peso alla nascita, ritardo nello sviluppo fisico) ma non ha mostrato alcun effetto teratogeno.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
1,25 mg e 2,5 mg compresse rivestite con film: Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico, anidro Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Lattosio monoidrato Ipromellosa Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) 3,75mg e 7,5 mg compresse rivestite con film: Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico, anidro Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzat
Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Lattosio monoidrato Ipromellosa Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
60 mesi. 2,5 mg compresse rivestite con film: Flaconi: 36 mesi Periodo di validità dopo prima apertura: Flaconi: 6 mesi
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister in OPA-Al-PVC/Al e inserite in una scatola di cartone o confezionate in flaconi in HDPE con tappi in PP con disseccante. Confezioni: Blister: 1,25 mg compresse rivestite con film: 7, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 10x20, 10x30 compresse rivestite con film 2,5 mg, 3,75 mg, 7,5 mg compresse rivestite con film: 7, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 10x30 compresse rivestite con film Flacone: 2,5 mg compresse rivestite con film: 100 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
2,5 mg, 3,75 mg, 7,5 mg compresse rivestite con film:
La compressa rivestita con film può essere divisa, disponendola su una superficie solida con la linea di frattura rivolta verso l’alto. La compressa si divide esercitando una lieve pressione con il pollice. Il medicinale non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alla vigente normativa locale.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
038810014 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc/Al 038810026 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810038 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810040 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810053 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810065 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810077 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810089 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810091 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x20 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810103 - "1,25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810115 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810127 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810139 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810141 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810154 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810166 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810178 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810180 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810192 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810608 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse in flacone HDPE 038810204 - "3,75 Mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810216 - "3,75 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810228 - "3,75 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810230 - "3,75 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810242 - "3,75 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810255 - "3,75 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810267 - "3,75 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810279 - "3,75 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810281 - "3,75 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810406 - "7,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810418 - "7,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810420 - "7,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810432 - "7,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-A
038810444 - "7,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810457 - "7,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810469 - "7,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810471 - "7,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810483 - "7,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al
9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 giugno 2009 Data del rinnovo più recente: 05 agosto2011
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Bisoprololo Almus 5 mg compresse rivestite con film Bisoprololo Almus 10 mg compresse rivestite con film
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 5 mg di bisoprololo fumarato Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 1,2 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa contiene 10 mg di bisoprololo fumarato Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 2,4 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. 5 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film rotonde, di colore giallo, con impresso “BIS 5” sul un lato. La compressa può essere divisa in quattro dosi uguali. 10 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film rotonde, di colore albicocca, con impresso“BIS 10”su un lato . La compressa può essere divisa in quattro dosi uguali.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ipertensione Angina pectoris Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con ridotta funzione sistolica del ventricolo sinistro, in aggiunta a terapia con ACE inibitori e diuretici ed eventualmente glicosidi cardiaci (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Ipertensione/angina pectori
Adulti La dose deve essere aggiustata su base individuale, specialmente in accordo alla frequenza delle pulsazioni ed in base al successo della terapia. Si raccomanda di iniziare con 5 mg al giorno. La dose abituale è 10 mg una volta al giorno con una dose massima raccomandata di 20 mg una volta al giorno. Anziani Si raccomanda un dosaggio iniziale il più basso possibile. Pazienti con compromissione renale o epatica Nei pazienti con disturbi della funzione epatica o renale da lievi a moderati, non è normalmente richiesto alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 20 ml/min) ed in pazienti con gravi disturbi della funzione epatica è raccomandato di non superare una dose giornaliera di 10 mg di bisoprololo fumarato. L’esperienza con l’uso di bisoprololo in pazienti in dialisi renale è limitata. Non c’è comunque evidenza della necessità di modificare il regime di dosaggio. Interruzione del trattamento: Il trattamento non deve essere interrotto bruscamente (vedere paragrafo 4.4). La dose deve essere diminuita gradualmente con un dimezzamento settimanale della dose. Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile Il trattamento standard della ICC prevede un ACE-inibitore (o un bloccante del recettore dell’angiotensina, nel caso di un’intolleranza agli ACE-inibitori), un beta-bloccante, diuretici e, se appropriato, glicosidi cardiaci. Quando viene iniziato il trattamento con il bisoprololo fumarato i pazienti devono essere stabili (senza insufficienza acuta). Si raccomanda che il medico sia esperto nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica. Fase di aggiustamento del dosaggio Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con il bisoprololo richiede una fase di aggiustamento del dosaggio. Il trattamento con bisoprololo deve essere iniziato con un graduale aumento del dosaggio verso l’alto secondo il seguente schema: 1,25 mg una volta al giorno per 1 settimana, se ben tollerato aumentare a 2,5 mg una volta al giorno per un’ulteriore settimana, se ben tollerato aumentare a 3,75 mg una volta al giorno per un’ulteriore settimana, se ben tollerato aumentare a 5 mg una volta al giorno per le 4 settimane successive, se ben tollerato aumentare a 7,5 mg una volta al giorno per le 4 settimane successive, se ben tollerato aumentare a 10 mg una volta al giorno per la terapia di mantenimento. La dose massima raccomandata è 10 mg una volta al giorno. Durante la fase di aggiustamento del dosaggio, e successivamente, potrebbero verificarsi un temporaneo peggioramento dell’insufficienza cardiaca, ipotensione o bradicardia.
Durante la fase di aggiustamento del dosaggio si raccomanda un attento monitoraggio dei segni vitali (frequenza cardiaca, pressione arteriosa) e dei sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca. I sintomi potrebbero manifestarsi già entro il primo giorno dopo dell’inizio della terapia. Modifiche al trattamento Se la dose massima raccomandata non è ben tollerata, è possibile considerare la graduale riduzione della dose. Nel caso di un peggioramento transitorio dell’insufficienza cardiaca, ipotensione o bradicardia, si raccomanda di riconsiderare la dose del farmaco concomitante. Potrebbe anche essere necessario diminuire temporaneamente la dose del bisoprololo o prendere in considerazione la sospensione della terapia. Una volta che il paziente è tornato stabile, deve essere presa in considerazione la reintroduzione e/o l’aumento del dosaggio del bisoprololo. Durata del trattamento Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con il bisoprololo è generalmente un trattamento a lungo termine. Il trattamento con bisoprololo non deve essere interrotto in modo improvviso poiché le condizioni del paziente potrebbero aggravarsi temporaneamente. Specialmente in pazienti con malattie cardiache ischemiche, il trattamento non deve essere interrotto in modo improvviso. È raccomandata una graduale diminuzione della dose giornaliera. Compromissione renale o epatica Non esistono informazioni sulle proprietà farmacocinetiche del bisoprololo nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica e da compromissione epatica o renale. L‘aumento graduale della dose in queste popolazioni di pazienti deve quindi essere effettuata con ulteriore cautela. Tutte le indicazioni Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica Non c’è esperienza con bisoprololo nei bambini e negli adolescenti pertanto il suo uso non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Per somministrazione orale Le compresse di bisoprololo devono essere prese al mattino e possono essere assunte con del cibo. Devono essere deglutite con del liquido e non devono essere masticate.
4.3 Controindicazioni
Il Bisoprololo è controindicato nei seguenti casi: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencanti al paragrafo 6.1 - insufficienza cardiaca acuta o episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono terapia inotropica per via endovenosa - shock cardiogeno - blocco atrio-ventricolare di II o III grado - sindrome del nodo del seno - blocco seno-atrial
- bradicardia sintomatica - ipotensione sintomatica - grave asma bronchiale o grave malattia polmonare ostruttiva cronica - forme gravi di occlusione arteriosa periferica e forme gravi di sindrome di Raynaud - feocromocitoma non trattato (vedere paragrafo 4.4) - acidosi metabolica
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Avvertenze speciali Solo per insufficienza cardiaca cronica: Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con bisoprololo deve essere iniziato con una particolare fase di aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Per tutte le indicazioni: Specialmente in pazienti con malattia cardiaca ischemica, l’interruzione della terapia con bisoprololo non deve avvenire in modo improvviso se non chiaramente indicato, poiché le condizioni del cuore potrebbero aggravarsi temporaneamente (vedere paragrafo 4.2). Precauzioni: Solo per ipertensione o angina pectoris: Bisoprololo deve essere usato con cautela nei pazienti con ipertensione o angina pectoris accompagnate da insufficienza cardiaca. Solo per insufficienza cardiaca cronica: L’inizio e l’interruzione del trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con bisoprololo necessita un regolare monitoraggio. Per la posologia ed il modo di somministrazione vedere il paragrafo 4.2. Non esiste alcuna esperienza terapeutica con il bisoprololo nell’insufficienza cardiaca in pazienti affetti dalle seguenti malattie e condizioni: - diabete mellito insulino-dipendente (tipo I) - grave compromissione della funzionalità renale - grave compromissione della funzionalità epatica - cardiomiopatia restrittiva - malattie cardiache congenite - malattie valvolari organiche emodinamicamente significative - infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti. Per tutte le indicazioni: Esiste il rischio di infarto miocardico e morte improvvisa se il trattamento viene improvvisamente interrotto in pazienti con malattia cardiaca coronarica (vedere paragrafo 4.2). Il bisoprololo deve essere usato con cautela nei seguenti casi: - broncospasmo (asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Sebbene i betabloccanti cardioselettivi (beta1), come con tutti i beta-bloccanti possano avere un effetto minore sulla funzione polmonare rispetto ai beta-bloccanti non selettivi, questi dovrebbero essere evitati in pazienti con malattie che ostruiscono le vie aeree, a meno che non vi siano ragioni cliniche convincenti per i
loro utilizzo. Laddove sussistano tali motivi, questo medicinale può essere usato con cautela. Nei pazienti con patologie che ostruiscono le vie aeree, il trattamento con bisoprololo deve essere iniziato alla dose più bassa possibile e i pazienti devono essere attentamente monitorati per nuovi sintomi (ad es. dispnea, intolleranza all'esercizio, tosse). Nell'asma bronchiale o in altre malattie polmonari ostruttive croniche, che possono causare sintomi, la terapia broncodilatatrice deve essere somministrata in concomitanza. Occasionalmente può verificarsi un aumento della resistenza delle vie aeree nei pazienti con asma, pertanto potrebbe essere necessario aumentare la dose di beta2-stimolanti. - diabete mellito con ampie variazioni nei valori della glicemia. Sintomi di ipoglicemia (es. tachicardia, palpitazioni o sudorazione) possono essere mascherati - digiuno stretto - terapia desensibilizzante in corso. Come altri beta-bloccanti, il bisoprololo può aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni sia la gravità delle reazioni anafilattiche. Il trattamento con adrenalina non sempre produce l’effetto terapeutico previsto. - blocco atrio-ventricolare di I grado - angina di Prinzmetal. Sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Gli attacchi di angina non posso essere completamenti esclusi quando il bisoprololo è somministrato a pazienti con angina di Prinzmetal nonostante gli alti livelli di beta1 selettivi - occlusione arteriosa periferica (potrebbe verificarsi un aggravamento dei sintomi specialmente all’inizio della terapia) - anestesia generale: nei pazienti sottoposti ad anestesia generale il beta-blocco riduce l’incidenza di aritmie e di ischemia miocardica durante l’induzione e l’intubazione, nonché nel periodo post-operatorio. Viene correntemente raccomandato che un eventuale trattamento beta-bloccante di mantenimento venga continuato nel periodo peri-operatorio. L’anestesista deve essere informato dell’uso del betabloccante, a causa delle potenziali interazioni con altri farmaci che possono provocare bradiaritmie, attenuazione della tachicardia riflessa e diminuzione della capacità di riflesso di compensare la perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere la terapia beta-bloccante prima di un intervento chirurgico, l’interruzione deve essere fatta gradualmente e completata circa 48 ore prima dell’anestesia. Nei pazienti affetti da psoriasi o con anamnesi di psoriasi il rapporto rischio-beneficio deve essere valutato attentamente prima della somministrazione di beta-bloccanti (per esempio il bisoprololo). Nei pazienti con feocromocitoma il bisoprololo non deve essere somministrato fino ad avvenuto blocco del recettore alfa. In corso di terapia con bisoprololo i sintomi di una tireotossicosi possono risultare mascherati. Non è raccomandata la combinazione di bisoprololo con gli antagonisti del calcio della tipologia di verapamil o diltiazem, con medicinali antiaritmici di classe I e con medicinali antiipertensivi che agiscono a livello centrale (vedere paragrafo 4.5). Bisoprololo Almus contiene lattosio e sodio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente senza sodio.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Associazioni non raccomandate: Solo insufficienza cardiaca cronica Medicinali antiaritmici di classe I (per esempio chinidina, disopiramide, lidocaina, fenitoina, flecainide, propafenone): può essere potenziato l’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare e può essere aumentato l’effetto inotropico negativo. Tutte le indicazioni I calcio-antagonisti del tipo verapamil e in misura minore del tipo diltiazem: influenza negativa su contrattilità e conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in terapia con betabloccanti può provocare una grave ipotensione e un blocco atrio-ventricolare. Medicinali antipertensivi che agiscono centralmente come la clonidina e altri (per esempio metildopa, moxonidina, rilmenidina): l’uso concomitante di farmaci antipertensivi che agiscono centralmente può peggiorare l’insufficienza cardiaca mediante una diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza e della gittata cardiaca, vasodilatazione). La brusca sospensione, in particolare se antecedente l’interruzione del beta-bloccante, può aumentare il rischio di “ipertensione di rebound”. Associazioni da usare con cautela: Ipertensione/Angina pectoris Medicinali antiaritmici di classe I (es. chinidina, disopiramide, lidocaina, fenitoina, flecainide, propafenone): gli effetti sul tempo di conduzione atrio-ventricolare possono essere potenziati e l’effetto inotropo negativo incrementato. Tutte le indicazioni Calcio antagonisti diidropiridinici, come la felodipina e l’amlodipina: l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e nei pazienti con insufficienza cardiaca non può essere escluso il rischio di un ulteriore peggioramento dello stato funzionale della pompa ventricolare. Medicinali antiaritmici di classe III (per esempio amiodarone): può essere potenziato l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare. Betabloccanti topici (per esempio collirio per il trattamento del glaucoma): possono avere un effetto additivo agli effetti sistemici del bisoprololo. Medicinali parasimpaticomimetici: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare e il rischio di bradicardia. Insulina e antidiabetici orali: aumento dell’effetto ipoglicemico: il blocco dei recettori beta può mascherare i sintomi di ipoglicemia. Agenti anestetici: attenuazione della tachicardia riflessa e aumento del rischio di ipotensione (per maggiori informazioni relative all’anestesia generale vedere anche paragrafo 4.4). Glicosidi digitalici: riduzione della frequenza cardiaca, aumento del tempo di conduzione atrioventricolare. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): i FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo del bisoprololo.
Agenti β-simpaticomimetici (come isoprenalina, dobutamina): l’associazione con il bisoprololo può ridurre l’effetto di entrambi i farmaci. Simpaticomimetici che attivano sia i β - sia gli α -adrenocettori (come noradrenalina, adrenalina): la combinazione con il bisoprololo può smascherare gli effetti vasocostrittori di questi agenti mediati dagli αadrenocettori, provocando un aumento della pressione sanguigna e un peggioramento della claudicazione intermittente. Si ritiene che tali interazioni siano più probabili con i beta-bloccanti non selettivi. L’uso concomitante di agenti antipertensivi così come di altri medicinali con un potenziale effetto di abbassamento della pressione sanguigna (come antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine) può aumentare il rischio di ipotensione. Associazioni da tenere in considerazione: Meflochina: aumento del rischio di bradicardia. Inibitori della monoamminoossidasi (eccetto inibitori delle MAO-B): aumento dell’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti ma anche rischio di crisi ipertensive. Rifampicina: possibile lieve riduzione dell’emivita di bisoprololo dovuta all’induzione degli enzimi metabolizzanti epatici. Non è normalmente richiesto un aggiustamento del dosaggio. Derivati dell’ergotamina: esacerbazione dei disturbi vascolari periferici.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza: Il bisoprololo ha effetti farmacologici che possono determinare conseguenze dannose alla gravidanza e/o al feto/neonato. In generale, i beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, che è stata associata a un ritardo nella crescita del feto, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Nel feto e nel neonato si possono manifestare effetti avversi (come ipoglicemia e bradicardia). Se la terapia con beta-bloccanti è necessaria, sono preferibili i beta-bloccanti beta1-selettivi. Il bisoprololo non è raccomandato durante la gravidanza se non strettamente necessario: in tal caso, è raccomandato il monitoraggio del flusso ematico utero-placentare e della crescita fetale. In caso di effetti nocivi sulla gravidanza o sul feto si raccomanda di prendere in considerazione l’adozione di terapie alternative. Il neonato deve essere monitorato attentamente. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia si manifestano generalmente entro i primi tre giorni. Allattamento: Non è noto se questo medicinale venga escreto nel latte materno.Pertanto l’assunzione del bisoprololo durante l’allattamento non è raccomandata.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
In uno studio clinico su pazienti con malattia coronarica è stato osservato che il bisoprololo non compromette negativamente la capacità di guidare. Tuttavia, a causa delle variazioni individuali nelle reazioni ai farmaci, la capacità di guidare e di usare macchinari può risultare compromessa. Questo deve essere considerato in particolare all’inizio della terapia, in caso di cambiamento della terapia e in caso di assunzione contemporanea di alcolici.
4.8 Effetti indesiderati
Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia sulla frequenza di seguito usata. Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi psichiatrici Non comune: disturbi del sonno, depressione Raro: incubi, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune: capogiri *, cefalea * Raro: sincope Patologie dell’occhio Raro: riduzione del flusso lacrimale (da considerare se il paziente utilizza lenti a contatto) Molto raro: congiuntivite Patologie dell’orecchio e del labirinto Raro: disturbi dell’udito Patologie cardiache Molto comune: bradicardia in pazienti con insufficienza cardiaca cronica Comune: peggioramento dell’insufficienza cardiaca preesistente in pazienti con insufficienza cardiaca cronica Non comune: disturbi della conduzione atrio-ventricolare. Peggioramento dell’insufficienza cardiaca preesistente in pazienti con ipertensione e angina pectoris); bradicardia (in pazienti con ipertensione e angina pectoris) Patologie vascolari Comune: sensazione di freddo o di intorpidimento alle estremità, ipotensione (specialmente in pazienti con insufficienza cardiaca) Non comune: ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: broncospasmo nei pazienti con asma bronchiale o con un’anamnesi di malattia ostruttiva delle vie aeree Raro: rinite allergica Patologie gastrointestinali Comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, stipsi Patologie epatobiliari Raro: epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: reazioni di ipersensibilità come prurito, rossore, eruzioni cutanee e angioedem
Molto raro: i beta-bloccanti possono provocare o peggiorare la psoriasi o indurre eruzioni cutanee simili a psoriasi, alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: debolezza muscolare e crampi Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento *, astenia (pazienti con insufficienza cardiaca cronica) Non comune: astenia (pazienti con ipertensione o angina pectoris) Esami diagnostici Raro: aumento dei trigliceridi, aumento degli enzimi epatici (ALAT, ASAT) * Questi sintomi si verificano specialmente all’inizio della terapia in pazienti con ipertensione o angina pectoris. Tali sintomi sono generalmente lievi e scompaiono solitamente in 1-2 settimane. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
4.9 Sovradosaggio
Sintomi In seguito a sovradosaggio (per esempio una dose giornaliera di 15 mg al posto di 7,5 mg) sono stati segnalati casi di blocco atrio-ventricolare di terzo grado, bradicardia e capogiri. In generale, i sintomi più comuni che ci si attende in caso di sovradosaggio sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Ad oggi sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio con il bisoprololo (dose massima: 2000 mg) nei pazienti con ipertensione e/o malattia coronarica che hanno provocato bradicardia e/o ipotensione; tutti i pazienti si sono rimessi. Esiste un’ampia variabilità individuale nella sensibilità a una singola dose elevata di bisoprololo e i pazienti affetti da insufficienza cardiaca sono probabilmente molto sensibili. In questi pazienti è pertanto obbligatorio iniziare la terapia con un graduale aumento del dosaggio, secondo lo schema riportato nel paragrafo 4.2. Gestione In caso di sovradosaggio, deve essere interrotto il trattamento con il bisoprololo e deve essere istituita una terapia di supporto e sintomatica. Dati limitati suggeriscono che il bisoprololo è difficilmente dializzabile. In base alle azioni farmacologiche previste e alle raccomandazioni di altri beta-bloccanti, si devono prendere in considerazione le seguenti misure generali, laddove clinicamente giustificato. Bradicardia: somministrare atropina per via endovena. Se la risposta è inadeguata, si può somministrare con cautela isoprenalina o un altro farmaco con proprietà cronotrope positive. In alcune circostanze può essere necessario l’inserimento di un pacemaker transvenoso.
Ipotensione: devono essere somministrati liquidi e vasopressori per via endovenosa. Può essere utile la somministrazione di glucagone per via endovenosa. Blocco atrio-ventricolare (di II o III grado): i pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati con isoprenalina per infusione o con l’inserimento di un pacemaker per via transvenosa. Peggioramento acuto dell’insufficienza cardiaca: somministrare diuretici per via endovenosa, farmaci inotropi, agenti vasodilatatori. Broncospasmo: somministrare broncodilatatori, come isoprenalina, farmaci beta2-simpaticomimetici e/o aminofillina. Ipoglicemia: somministrare glucosio per via endovenosa.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: beta-bloccanti selettivi Codice ATC: C07AB07 Meccanismo d’azione Il bisoprololo è un beta-bloccante altamente selettivo per i recettori beta1, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e della relativa attività stabilizzante della membrana. Presenta solo una bassa affinità verso i recettori beta2 della muscolatura liscia bronchiale e vasale, così come verso i recettori beta2 che regolano il metabolismo. Di conseguenza, in genere non ci si attende che il bisoprololo comprometta la resistenza delle vie aeree e gli effetti metabolici mediati dai recettori beta2. La selettività del bisoprololo verso i recettori beta1 si estende oltre la gamma delle dosi terapeutiche. Il bisoprololo viene utilizzato per il trattamento di ipertensione, angina pectoris e insufficienza cardiaca. Come con altri beta1-bloccanti, il meccanismo d’azione nell’ipertensione non è chiaro. Tuttavia è noto che il bisoprololo riduce marcatamente l’attività della renina plasmatica. Meccanismo antianginoso: inibendo i recettori beta cardiaci, bisoprololo inibisce anche la risposta data all’attivazione simpatica: il risultato è una diminuzione della frequenza e della contrattilità cardiaca e una conseguente diminuzione della richiesta di ossigeno da parte del muscolo cardiaco. Lo studio clinico CIBIS II ha investigato l’indicazione del bisoprololo nell’insufficienza cardiaca: su un totale di 2647 pazienti, dei quali l’83% (n=2202) era in classe NYHA III, mentre il 17% (n=445) era in classe NYHA IV. I pazienti erano affetti da insufficienza cardiaca sistolica stabile e sintomatica (frazione di eiezione ≤ 35%, rilevata tramite ecocardiografia). La mortalità totale si è ridotta dal 17,3% all’11,8% (riduzione relativa del 34%). Inoltre è stata osservata una riduzione delle morti improvvise (3,6% vs. 6,3%, con una riduzione relativa del 44%) e una riduzione del numero di episodi di insufficienza cardiaca che richiedono ospedalizzazione (12% vs. 17,6%, riduzione relativa del 36%). Infine è emerso un miglioramento significativo dello stato funzionale (secondo la classificazione NYHA). Durante la fase iniziale e di aggiustamento del dosaggio del bisoprololo si sono verificati casi di ospedalizzazione dovuti a bradicardia (0,53%), ipotensione (0,23%) e scompenso acuto (4,97%), ma con frequenza non dissimile da quella del gruppo placebo (0%, 0,3% e 6,74%). Durante l’intero periodo di studio il numero di ictus fatali e invalidanti è stato pari a 20 nel gruppo che assumeva il bisoprololo e a 15 nel gruppo placebo. Lo studio CIBIS III ha esaminato 1010 pazienti di età ≥65 anni con insufficienza cardiaca cronica da lieve a moderata (ICC; classe NYHA II o III) e con frazione di eiezione ventricolare sinistra 35% che no
erano stati precedentemente trattati con ACE-inibitori, beta-bloccanti o bloccanti del recettore dell’angiotensina. I pazienti sono stati trattati con una combinazione di bisoprololo ed enalapril per 6-24 mesi dopo un trattamento iniziale di 6 mesi con solo bisoprololo o solo enalapril. È stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca cronica quando il bisoprololo è stato utilizzato come trattamento iniziale di 6 mesi. La non inferiorità del trattamento iniziale con il bisoprololo rispetto a quello con l’enalapril non è stata provata nell’analisi per protocol, sebbene le due strategie di avvio del trattamento della ICC abbiano mostrato un tasso simile di raggiungimento dell’endpoint primario combinato (morte e ospedalizzazione) alla fine dello studio (32,4% nel gruppo trattato inizialmente con il bisoprololo vs 33,1% nel gruppo trattato inizialmente con l’enalapril, popolazione per protocol). Lo studio ha dimostrato che il bisoprololo può essere utilizzato anche nei pazienti anziani affetti da insufficienza cardiaca cronica di grado da lieve a moderato. La somministrazione acuta del bisoprololo in pazienti con malattia coronarica senza insufficienza cardiaca cronica riduce la frequenza cardiaca, la gittata sistolica e di conseguenza la gittata cardiaca e il consumo di ossigeno. Nella somministrazione cronica la resistenza periferica, inizialmente elevata, diminuisce.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Il bisoprololo viene assorbito e ha una biodisponibilità dopo somministrazione orale del 90% circa. Distribuzione Il legame del bisoprololo alle proteine plasmatiche è del 30% circa. Il volume di distribuzione è di 3,5 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione La clearance totale è di circa 15 l/h. L’emivita plasmatica di 10-12 ore produce un effetto che persiste 24 ore dopo una mono-somministrazione giornaliera. Il bisoprololo viene eliminato dall’organismo tramite due vie: il 50% viene trasformato dal fegato in metaboliti inattivi, che vengono poi eliminati dai reni; il rimanente 50% viene escreto in forma immodificata per via renale. Linearità/non linearità La farmacocinetica del bisoprololo è lineare e indipendente dall’età. Popolazione speciale Poiché l'eliminazione avviene nella stessa misura nei reni e nel fegato non è necessario un adeguamento del dosaggio per i pazienti con funzionalità epatica compromessa o insufficienza renale. Non è stata studiata la farmacocinetica nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile e con funzionalità epatica o renale compromessa. I livelli plasmatici e l’emivita del bisoprololo nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (NYHA classe III) risultano più elevati rispetto ai volontari sani. La massima concentrazione plasmatica allo stato stazionario è 64±21 ng/ml per una dose giornaliera di 10 mg e l’emivita è 17±5 ore.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non evidenziano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Come altri beta-bloccanti, a dosi elevate il bisoprololo ha provocato tossicità materna (diminuzione dell’assunzione di cibo o perdita di peso) ed embrio-fetale (aumento dell’incidenza del riassorbimento, diminuzione del peso alla nascita, ritardo nello sviluppo fisico) ma non ha mostrato alcun effetto teratogeno.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
5 mg compresse rivestite con film: Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico, anidro Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Lattosio monoidrato Ipromellosa Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) 10 mg compresse rivestite con film: Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico, anidro Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Lattosio monoidrato Ipromellosa Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
60 mesi.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister OPA-Al-PVC/Al e inserite in una scatola di cartone. Confezioni: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 10x30 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La compressa rivestita con film può essere divisa, disponendola su una superficie solida con la linea di frattura rivolta verso l’alto. La compressa si divide esercitando una lieve pressione con il pollice. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
038810293 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810305 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810317 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810329 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810331 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810343 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810356 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810368 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810370 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810382 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810394 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810495 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810507 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810519 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810521 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810533 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810545 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810558 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810560 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810572 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810584 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 038810596 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-A
9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 giugno 2009 Data del rinnovo più recente: 08 agosto 2011
10. Data di revisione del testo
