COLISTIMETATO SODICO ACCORDPHARMA

1. Denominazione del medicinale

Colistimetato sodico Accordpharma 1 milione UI polvere per soluzione iniettabile/per infusione Colistimetato sodico Accordpharma 2 milioni UI polvere per soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Colistimetato sodico Accordpharma 1 milione di UI: Ogni flaconcino contiene 1 milione di unità internazionali (UI) che sono equivalenti a circa 80 mg di colistimetato sodico. Colistimetato sodico Accordpharma 2 milioni di UI: Ogni flaconcino contiene 2 milioni di unità internazionali (UI) che sono equivalenti a circa 160 mg di colistimetato sodico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione Polvere liofilizzata bianca

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Colistimetato sodico Accordpharma è indicato negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati, per il trattamento di infezioni gravi dovute a determinati patogeni Gram–negativi in pazienti per i quali le opzioni terapeutiche sono limitate (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1). Si deve prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose da somministrare e la durata del trattamento devono essere stabilite tenendo conto della gravità dell’infezione e della risposta clinica. Devono essere rispettate le linee guida terapeutiche. La dose è espressa in unità internazionali (UI) di colistimetato sodico (CMS). In fondo al paragrafo è riportata una tabella di conversione da UI a mg di CMS e a mg di attività base di colistina (colistin base activity, CBA). Posologia Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su dati limitati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in condizioni critiche (vedere paragrafo 4.4): Adulti e adolescenti Dose di mantenimento: 9 milioni UI/die suddivisi in 2–3 dosi. Nei pazienti in condizioni critiche deve essere somministrata una dose di carico di 9 milioni di UI (MUI) L’intervallo più idoneo fino alla prima dose di mantenimento non è stato stabilito. I modelli suggeriscono che, in alcuni casi, nei pazienti con buona funzione renale, possono essere necessarie dosi di carico e di mantenimento fino a 12 MUI. Tuttavia, l’esperienza clinica con tali dosi è estremamente limitata e la sicurezza non è stata stabilita. La dose di carico è valida per pazienti con funzione renale normale o compromessa, compresi i soggetti sottoposti a terapia sostitutiva renale. Compromissione renale La dose deve essere modificata in presenza di compromissione renale, ma i dati farmacocinetici disponibili per pazienti con funzione renale compromessa sono molto limitati. Le seguenti modifiche alla dose sono riportate a scopo orientativo. Una riduzione della dose è consigliata nei pazienti con clearance della creatinina < 50 mL/min: Si consigliano due somministrazioni giornaliere. Clearance della creatinina (mL/min) Dose giornaliera < 50-30 5.,5-7,5 MUI < 30-10 4,5-5,5 MUI < 10 3,5 MUI MUI = milioni di UI Emodialisi ed emo(dia)filtrazione continua La colistina appare dializzabile tramite metodi convenzionali di emodialisi ed emo(dia)filtrazione veno– venosa continua (continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Sono disponibili dati estremamente limitati dagli studi di farmacocinetica di popolazione su numeri molto piccoli d

3 pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche definitive. I seguenti regimi posologici possono essere presi in considerazione. Emodialisi Giorni senza emodialisi: 2,25 MUI/die (2,2–2,3 MUI/die). Giorni di emodialisi: 3 MUI/die nei giorni di emodialisi, da somministrare dopo la seduta emodialitica. Si consigliano due somministrazioni giornaliere. CVVHF/CVVHDF Come nei pazienti con funzione renale normale. Si consigliano tre somministrazioni giornaliere. Compromissione epatica Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda cautela quando si somministra sodio colistimetato a questi pazienti. Anziani Non si ritengono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale. Popolazione pediatrica I dati a sostegno del regime posologico nei pazienti pediatrici sono molto limitati. Per la determinazione della dose deve essere tenuta in considerazione la maturità renale. La dose deve essere stabilita in base al peso della massa magra corporea. Bambini ≤ 40 kg 75 000–150 000 UI/kg/die suddivise in 3 dosi. Per i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti. È stato riportato l’uso di dosi >150 000 UI/kg/die in bambini con fibrosi cistica. Non sono disponibili dati sull’uso o sull’entità di dosi di carico in bambini in condizioni patologiche critiche. Non sono state formulate raccomandazioni posologiche in bambini con funzione renale compromessa . Uso intratecale e intracerebroventricolare Sulla base di dati limitati si consiglia la seguente dose per gli adulti: Via Intracerebroventricolare 125 000 UI/die Uso intratecale Le dosi somministrate per vie intratecale non devono superare quelle consigliate per l’uso intracerebroventricolare. Non può essere formulata alcuna raccomandazione posologica specifica per la via di somministrazione intratecale e intracerebroventricolare nei bambini.

Modo di somministrazione Colistimetato sodico Accordpharma viene somministrato per via endovenosa tramite un’infusione lenta della durata di 30–60 minuti. I pazienti con dispositivo di accesso venoso totalmente impiantabile (totally implantable venous access device TIVAD) in sede possono tollerare un'iniezione in bolo fino a 2 milioni UI in 10 mL somministrate in un minimo di 5 minuti (vedere paragrafo 6.6). In soluzione acquosa, il colistimetato sodico è idrolizzato al principio attivo colistina. Per la preparazione della dose, in particolare quando composta dal contenuto di più flaconcini, la dose necessaria deve essere ricostituita usando condizioni di assoluta asepsi (vedere paragrafo 6.6). Tabella di conversione: Nell’UE, la dose di colistimetato sodico (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in unità internazionali (UI). L’etichetta riporta il numero di UI per flaconcino. In passato si sono verificati confusione ed errori di somministrazione a causa dell’uso di diverse unità di misura della dose in termini di potenza. Negli USA e in altre parti del mondo, la dose è espressa in milligrammi di attività base della colistina (milligrams of colistin base activity, mg CBA). La seguente tabella di conversione è riportata a scopo orientativo e i valori sono da considerarsi nominali e solo approssimativi. Tabella di conversione per CMS Potenza ≈ massa di CMS (mg)* UI ≈ mg CBA 12 500 0.4 1 150 000 5 12 1 000 000 34 80 4 500 000 150 360 9 000 000 300 720 *Potenza nominale della sostanza attiva= 12 500 UI/mg

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, alla colistina o ad altre polimixine.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Quando possibile, si consideri la somministrazione congiunta di colistimetato sodico per via endovenosa con un altro agente antibatterico, tenendo in considerazione la sensibilità rimanente del patogeno o dei patogeni in trattamento. Poiché è stato segnalato lo sviluppo di resistenza alla colistina somministrata per via endovenosa, in particolare quando utilizzata in monoterapia, la somministrazione congiunta con altri antibatterici deve essere considerata anche per prevenire lo sviluppo di resistenza. Sono disponibili solo dati clinici limitati sull’efficacia e la sicurezza del colistimetato sodico somministrato per via endovenosa. Anche le dosi raccomandate in tutte le sottopopolazioni si basano su dati limitati (clinici e farmacocinetici/farmacodinamici). In particolare, sono disponibili dati di sicurezza limitati per l’uso di dosi elevate (> 6 MUI/die), per l’uso di una dose di carico e per popolazioni speciali (pazienti con compromissione renale e popolazione pediatrica). Il colistimetato sodico deve esser

5 utilizzato esclusivamente quando altri antibiotici prescritti più comunemente sono inefficaci o non idonei. Il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato all’inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento in tutti i pazienti. La dose di colistimetato sodico deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti ipovolemici o quelli che ricevono altri farmaci potenzialmente nefrotossici presentano un rischio maggiore di nefrotossicità da colistina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In alcuni studi è stato segnalato che la nefrotossicità è associata alla dose cumulativa e alla durata del trattamento. Il beneficio di una durata prolungata del trattamento deve essere bilanciato rispetto al rischio potenzialmente aumentato di tossicità renale. Popolazione pediatrica Si consiglia cautela quando si somministra colistimetato sodico a bambini di età < 1 anno poiché la funzionalità renale non è completamente matura in questa fascia di età. Inoltre, non è noto l’effetto della funzione renale e metabolica immatura sulla conversione del colistimetato sodico in colistina. In caso di reazione allergica, il trattamento con colistimetato sodico deve essere interrotto e devono essere implementate misure appropriate. È stato segnalato che elevate concentrazioni sieriche di colistimetato sodico, che possono essere associate a sovradosaggio o alla mancata riduzione del dosaggio in pazienti con compromissione renale, portano ad effetti neurotossici quali parestesie facciali, debolezza muscolare, vertigini, linguaggio indistinto , instabilità vasomotoria, disturbi visivi, confusione, psicosi e apnea. Deve essere effettuato il monitoraggio della parestesia periorale e della parestesia delle estremità, che sono segni di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). È noto che il colistimetato sodico riduce il rilascio presinaptico di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare e deve essere utilizzato nei pazienti affetti da miastenia gravis con la massima cautela e solo se chiaramente necessario. È stato segnalato arresto respiratorio in seguito alla somministrazione intramuscolare di colistimetato sodico. La funzionalità renale compromessa aumenta la possibilità di apnea e blocco neuromuscolare in seguito alla somministrazione di colistimetato sodico. Il colistimetato sodico deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria. Colite associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa sono state segnalate con quasi tutti gli agenti antibatterici e possono verificarsi con colistimetato sodico. Possono variare da lievi a potenzialmente letali in termini di gravità. È importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’uso di colistimetato sodico (vedere paragrafo 4.8). Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia e la somministrazione di un trattamento specifico per Clostridioides difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Sono stati segnalati pochi casi della sindrome pseudo-Bartter nei bambini e negli adulti con l’uso endovenoso di colistimetato sodico. Nei casi sospetti deve essere avviato il monitoraggio degli elettroliti sierici e deve essere implementata una gestione adeguata, tuttavia, la normalizzazione dello squilibrio elettrolitico potrebbe non essere raggiunta senza l’interruzione del colistimetato sodico. Il colistimetato sodico per via endovenosa non attraversa la barriera ematoencefalica in misura clinicamente rilevante. L’uso della somministrazione intratecale o intracerebroventricolare di colistimetato sodico nel trattamento della meningite non è stato studiato sistematicamente in studi clinici ed è supportato solo da segnalazioni di casi. I dati a supporto della posologia sono molto limitati.

L’effetto avverso più comunemente osservato durante la somministrazione di CMS è stata la meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “ senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’uso concomitante di colistimetato sodico per via endovenosa con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o neurotossici deve essere intrapreso con grande cautela. La somministrazione combinata con farmaci che presentano tossicità renale aumenta il rischio di nefrotossicità. Se tale combinazione è necessaria, il monitoraggio renale deve essere rafforzato. Tali farmaci sono principalmente rappresentati da agenti di contrasto iodati, antibiotici aminoglicosidi come gentamicina, amikacina, netilmicina e tobramicina, composti organoplatino, metotrexato ad alte dosi, alcuni agenti antivirali (come “ciclovir”, foscarnet), pentamidina, ciclosporina o tacrolimus. Potrebbe esserci un aumento del rischio di nefrotossicità se somministrato in concomitanza con antibiotici cefalosporinici. Prestare cautela in caso di uso concomitante con altre forme farmaceutiche di colistimetato sodico, perché l’esperienza in merito è poca ed esiste il rischio di tossicità cumulativa. Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo. Il meccanismo di conversione del colistimetato sodico al principio attivo colistina non è caratterizzato. Il meccanismo di clearance della colistina, compresi i processi a livello renale, non è noto. Né il colistimetato sodico né la colistina hanno indotto l’attività di uno qualsiasi degli enzimi P450 (CYP) analizzati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) in studi in vitro su epatociti umani. Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere tenute a mente quando si somministra colistimetato sodico in concomitanza con medicinali che notoriamente inibiscono o inducono gli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci o che costituiscono substrati dei meccanismi di trasporto renale. A causa degli effetti della colistina sul rilascio di acetilcolina, i miorilassanti non depolarizzanti devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono colistimetato sodico, perché i loro effetti possono essere prolungati (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con colistimetato sodico e macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione simultanea di colistimetato con anticoagulanti orali può aumentarne gli effetti anticoagulanti. Il rischio può variare a seconda dell’infezione di base, dell’età e dello stato generale del paziente, per cui è difficile valutare il contributo del colistimetato all’aumento del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio INR). L'INR deve essere monitorato frequentemente durante e subito dopo la co-somministrazione di colistimetato con anticoagulanti orali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati adeguati sull’uso del colistimetato sodico nelle donne in gravidanza. Studi con dose singola condotti in donne in gravidanza mostrano che il colistimetato sodico attraversa la barrier

7 placentare e potrebbe esserci un rischio di tossicità fetale se dosi ripetute vengono somministrate a pazienti in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda l’effetto del colistimetato sodico sulla riproduzione e sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3, Dati preclinici di sicurezza). Il colistimetato sodico deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto. Allattamento Il colistimetato sodico viene escreto nel latte materno. L'allattamento al seno non è raccomandato durante la terapia. Fertilità Non sono disponibili dati sul possibile impatto del colistimetato sodico sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento parenterale con colistimetato sodico può verificarsi neurotossicità con possibilità di capogiri, confusione o disturbi visivi. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari se si verificano questi effetti.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa più comunemente segnalata è la compromissione della funzionalità renale e, più raramente, l'insufficienza renale, solitamente in seguito all'uso di dosi più elevate di quelle raccomandate in pazienti con funzionalità renale normale, o alla mancata riduzione della dose in pazienti con compromissione renale o quando usato in concomitanza con altri farmaci nefrotossici antibiotici. L'effetto è solitamente reversibile con l'interruzione della terapia, ma raramente può essere necessario un intervento (terapia sostitutiva renale). È stato segnalato che elevate concentrazioni sieriche di colistimetato sodico, che possono essere associate a sovradosaggio o alla mancata riduzione del dosaggio in pazienti con compromissione renale, portano a effetti neurotossici quali parestesie facciali, debolezza muscolare, vertigini, linguaggio indistinto , instabilità vasomotoria, disturbi disturbi, confusione, psicosi e apnea. Anche l’uso concomitante con rilassanti muscolari non depolarizzanti o antibiotici con effetti neurotossici simili può portare a neurotossicità. La riduzione della dose di colistimetato sodico può alleviare i sintomi. È noto che si possono verificare reazioni di ipersensibilità quali eruzione cutanea e angioedema. Nel caso in cui si verifichino tali reazioni, il trattamento con colistimetato sodico deve essere sospeso. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza MedDRA. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥ 1/10): comune (da ≥ 1/100

8 <1/10): non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100): raro (da ≥ 1/10 000 a <1/1 000 ) e molto raro (<1/10 000), non noto (non può essere definito sulla base dei dati disponibili). Sistema di classificazione organi MedDRA Frequenza Reazione avversa riportata Disordini al sistema immunitario Non nota Reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea e angioedema Patologie del sistema nervoso Molto comune Neurotossicità come parestesia facciale, della bucca o periorale, cefalea e debolezza muscolare Non nota Capogiro Atassia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Prurito Patologie renali e urinarie Molto comune Funzione renale compromessa dimostrata da un aumento della creatinina ematica e/o dell'urea e/o una diminuzione della clearance della creatinina renale Molto raro Insufficienza renale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Reazione alla sededi iniezione Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Sindrome pseudo-Bartter* * Vedere paragrafo 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può provocare un blocco neuromuscolare che può portare a debolezza muscolare, apnea e possibile arresto respiratorio. Il sovradosaggio può anche causare insufficienza renale acuta caratterizzata da una ridotta produzione di urina e un aumento delle concentrazioni sieriche di BUN e creatinina. Non esiste un antidoto specifico, da gestire con un trattamento di supporto. Misure per aumentare la velocità di eliminazione della colistina, ad es. Si può provare la diuresi del mannitolo, l'emodialisi prolungata o la dialisi peritoneale, ma l'efficacia non è nota.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici, polimixine. Codice ATC: J01XB01 Meccanismo d’azione Colistina è un antibatterico polipeptidico ciclico appartenente al gruppo delle polimixine. Le polimixine agiscono danneggiando la membrana cellulare e i conseguenti effetti fisiologici sono letali per il batterio. Le polimixine sono selettive per i batteri aerobi Gram–negativi dotati di una membrana esterna idrofobica. Resistenza I batteri resistenti si distinguono per le modifiche ai gruppi fosfato del lipopolisaccaride che sono sostituiti con etanolamina o amminoarabinosio. I batteri Gram–negativi naturalmente resistenti, come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia, presentano una sostituzione completa del lipide fosfato con etanolamina o amminoarabinosio. Ci si attende una resistenza crociata tra colistina (polimixina E) e polimixina B. Poiché il meccanismo d’azione della polimixina è diverso da quello di altri antibatterici, la resistenza a colistina e polimixina dovuta al solo meccanismo descritto sopra non dovrebbe indurre resistenza nei confronti di altre classi di farmaci. Relazione PK/PD È stato riportato che le polimixine hanno un effetto battericida concentrazione-dipendente sui batteri sensibili. Si ritiene che la fAUC/MIC sia correlata all’efficacia clinica. Breakpoint dei test di sensibilità I criteri interpretativi MIC (concentrazione minima inibente) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato Europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) per <INN> e sono elencati qui: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie ed è consigliabile avere informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesto il parere di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l’utilità del medicinale, almeno in alcuni tipi di infezione. Specie comunemente sensibili Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (già Alcaligenes xylosoxidans) Organismi intrinsecamente resistenti Burkholderia cepacia e specie correlate Proteus spp Providencia spp Serratia sp

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le informazioni sulla farmacocinetica del colistimetato sodico (CMS) e della colistina sono limitate. Esistono indicazioni che la farmacocinetica nei pazienti critici differisce da quella dei pazienti con squilibri fisiologici meno gravi e da quella dei volontari sani. I seguenti dati si basano su studi che utilizzano il metodo HPLC per determinare le concentrazioni plasmatiche di CMS/colistina. Dopo l’infusione di colistimetato sodico, il profarmaco inattivo viene convertito nella colistina attiva. È stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di picco della colistina si verificano con un ritardo massimo di 7 ore dopo la somministrazione di colistimetato sodico in pazienti in condizioni critiche. Distribuzione Il volume di distribuzione della colistina nei soggetti sani è basso e corrisponde approssimativamente al liquido extracellulare (extracellular fluid ECF). Il volume di distribuzione è notevolmente ampliato nei soggetti critici. Il legame con le proteine è moderato e diminuisce a concentrazioni più elevate. In assenza di infiammazione meningea, la penetrazione nel liquido cerebrospinale (LCS) è minima, ma aumenta in presenza di infiammazione meningea. Sia il CMS che la colistina mostrano una PK lineare nell’intervallo di dosaggio clinicamente rilevante. Eliminazione Si stima che nei soggetti sani circa il 30% del colistimetato sodico venga convertito in colistina, la sua clearance dipende dalla clearance della creatinina e con la diminuzione della funzionalità renale, una porzione maggiore di CMS viene convertita in colistina. Nei pazienti con funzionalità renale molto ridotta (clearance della creatinina <30 mL/min), l'entità della conversione potrebbe raggiungere il 6070%. Il CMS viene eliminato prevalentemente dai reni tramite filtrazione glomerulare. Nei soggetti sani, dal 60% al 70% del CMS viene escreto immodificato nelle urine entro 24 ore. L'eliminazione della colistina attiva è caratterizzata solo in parte. La colistina subisce un esteso riassorbimento tubulare renale e può essere eliminata sia per via non renale sia tramite metabolismo renale con il rischio di un potenziale accumulo renale. La clearance della colistina è ridotta nella compromissione renale, probabilmente a causa dell'aumento della conversione del CMS. L'emivita della colistina nei soggetti sani e in quelli affetti da fibrosi cistica è rispettivamente di circa 3 ore e 4 ore, con una clearance totale di circa 3 litri/ora. Nei pazienti in condizioni critiche, è stato riportato che l’emivita è prolungata fino a circa 9-18 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati sulla potenziale genotossicità sono limitati e non esistono dati sulla cancerogenicità del colistimetato sodico. In vitro è stato dimostrato che il colistimetato sodico induce aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani,. Questo effetto può essere correlato ad una riduzione dell'indice mitotico, anch'essa osservata. Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti e topi non indicano proprietà teratogene. Tuttavia, il colistimetato sodico somministrato per via intramuscolare durante l’organogenesi ai conigli a dosi di 4,15 e 9,3 mg/kg ha provocato piede talo varo rispettivamente nel 2,6 e nel 2,9% dei feti. Queste dosi sono 0,5 e 1,2 volte la dose massima giornaliera umana. Inoltre, si è verificato un aumento del riassorbimento alla dose di 9,3 mg/kg. Non vi sono altri dati preclinici di sicurezza rilevanti per il medico prescrittore in aggiunte ai dati sulla sicurezza derivati dall'esposizione dei pazienti e già inclusi in altre sezioni dell'RCP.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Le infusioni miste e le iniezioni che coinvolgono colistimetato sodico devono essere evitate.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura: 2 anni Soluzioni ricostituite: L'idrolisi del colistimetato aumenta significativamente quando ricostituito e diluito al di sotto della concentrazione micellare critica di circa 80 000 UI per mL. Le soluzioni al di sotto di questa concentrazione devono essere utilizzate immediatamente. Per le soluzioni iniettabili in bolo, la stabilità chimica e fisica durante l'uso della soluzione ricostituita nel flaconcino originale, con una concentrazione ≥ 80 000 UI/mL, è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il sistema di apertura/ricostituzione/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utente. Le soluzioni per infusione che sono state diluite oltre il volume del flaconcino originale e/o con una concentrazione < 80 000 UI/mL devono essere utilizzate immediatamente. Per le soluzioni per somministrazione intratecale e intracerebroventricolare, il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Colistimetato sodico Accordpharma 1 milione di Unità Internazionali (UI) polvere per soluzione iniettabile/per infusione Colistimetato sodico Accordpharma è disponibile in un flaconcino di vetro da 10 mL con tappo in gomma grigia e sigillo rosso a strappo in alluminio. Colistimetato sodico Accordpharma 2 milioni di Unità Internazionali (UI) polvere per soluzione iniettabile/per infusione Colistimetato sodico Accordpharma è disponibile in un flaconcino di vetro da 10 mL con tappo in gomma grigia e sigillo rosa a strappo in alluminio. Confezioni da 1 flaconcino e 10 flaconcini È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per iniezione in bolo: Ricostituire il contenuto del flaconcino con non più di 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili o di cloruro di sodio allo 0,9%. Per infusione: Il contenuto del flaconcino ricostituito può essere diluito, solitamente con 50 mL di cloruro di sodio allo 0,9%. Quando vengono utilizzate le vie di somministrazione intratecale e intracerebroventricolare, il volume somministrato non deve superare 1 mL (concentrazione ricostituita 125 000 UI/mL). Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative locali L'aspetto della soluzione dopo la ricostituzione deve essere una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, priva di particelle visibili. Le soluzioni sono esclusivamente monouso e qualsiasi soluzione rimanente deve essere eliminata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta 08039-Barcelona, Spagna.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051093019 - "1.000.000 UI POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 051093021 - "1.000.000 UI POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO 051093033 - "2.000.000 UI POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 051093045 - "2.000.000 UI POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15/06/2024 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Giugno 2024