COLISTIMETATO SODICO NORIDEM

1. Denominazionedel medicinale

Colistimetato sodico Noridem 1 milione UI polvere per soluzione per nebulizzatore Colistimetato sodico Noridem 2 milioni UI polvere per soluzione per nebulizzatore

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 1 milione UI di colistimetato di sodio. Ogni flaconcino contiene 2 milioni UI di colistimetato di sodio.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per nebulizzatore. Polvere bianca o biancastra. pH di 1 flaconcino di polvere di colistimetato di sodio 1 milione UI in 3 ml: 6,5 - 8,5 pH di 1 flaconcino di polvere di colistimetato di sodio 2 milioni UI in 4 ml: 6,5 - 8,5

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Colistimetato sodico Noridem per inalazione è indicato per la gestione in adulti e bambini di infezioni polmonari croniche causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti affettida fibrosi cistica (vedere paragrafo 5.1). Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Si raccomanda che il colistimetato di sodio (CMS) venga somministrato sotto la supervisione di un medico con adeguata esperienza nel suo utilizzo. Posologia Il dosaggio può essere modificato in base alla gravità della patologia e della risposta clinica. Intervallo della dose raccomandata: Somministrazione tramite inalazione Adulti, adolescenti e bambini ≥ 2 anni 1-2 milioni UI da due a tre volte al giorno (massimo 6 milioni UI/giorno) Bambini < 2 anni 0,5-1 milioni UI due volte al giorno (massimo 2 milioni UI/giorno) Vanno osservate le linee guida pertinenti riguardo i piani terapeutici, inclusi durata del trattamento, periodicità e co-somministrazione di altri agenti antibatterici.

Popolazioni speciali Anziani Non è considerato necessario modificare il dosaggio. Compromissione renale Non è considerato necessario modificare il dosaggio, ma va osservata cautela in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è considerato necessario modificare il dosaggio Modo di somministrazione Uso inalatorio. I nebulizzatori adeguati sono i nebulizzatori riutilizzabili jet inclusi il PARI LC PLUS o il PARI LC SPRINT,che sono utilizzati con un compressore adeguato (PARI TurboBOY SX), o il nebulizzatore a membrane chiamato eFlow rapid. Entrambi i tipi di compressore hanno un interruttore on/off e sono facili da usare. Colistimetato sodico Noridem 1 milione UI è concepito per la somministrazione per nebulizzazione utilizzando un nebulizzatore adeguato come sopra menzionato. Caratteristiche della somministrazione del medicinale da studi in vitro con differenti sistemi di nebulizzazione sono dettagliati nella tabella qui sotto: Sistema di nebulizzazione Parametro PARI LC Sprint PARI LC plus eFlow rapid Medicinale totale somministrato dalla bocchetta del nebulizzatore (milioni UI) 0,670 0,607 0,542 Tasso di somministrazione del farmaco (milioni UI/minuto) 0,076 0,068 0,128 Frazione particelle sottili (% <5μm) 59,74 51,1 49,5 Distribuzione dimensioni goccioline. diametro aerodinamico mediano della massa (MMAD) (μm) 3,8 4,6 4,6 Deviazione standard geometrica (GSD) 2,5 2,4 2,1 Misurato utilizzando colistimetato di sodio 1 MUI ricostituito con una soluzione di 0,9% di cloruro di sodio di 3 ml Il colistimetato di sodio è molto solubile nel medium di ricostituzione. La tecnica raccomandata per sciogliere il prodotto farmaceutico è l’aggiunta di una soluzione isotonica di cloruro di sodio di 3 ml (0,9% w/w), al flaconcino contenente Colistimetato sodico Noridem 1 milione UI agitando con delicatezza. Colistimetato sodico Noridem 2 milioni UI è concepito per la somministrazione per nebulizzazione utilizzando un nebulizzatore adeguato come sopra menzionato. Caratteristiche della somministrazione del medicinale da studi in vitro con differenti sistemi di nebulizzazione sono dettagliati nella tabella qui sotto: Sistema di nebulizzazion

Parametro PARI LC Sprint PARI LC plus eFlow rapid Medicinale totale somministrato dalla bocchetta del nebulizzatore (milioni UI) 1,256 1,319 1,207 Tasso di somministrazione del farmaco (milioni UI/minuto) 0,119 0,124 0,183 Frazione particelle sottili (% <5μm) 65,3 53,7 50,0 Distribuzione dimensioni goccioline. diametro aerodinamico mediano della massa (MMAD) (μm) 3,7 4,4 4,8 Deviazione standard geometrica (GSD) 2,4 2,1 1,8 Misurato utilizzando colistimetato di sodio 2 milioni UI ricostituito con una soluzione di 0,9% di cloruro di sodio di 4 ml Il colistimetato di sodio è molto solubile nel medium di ricostituzione. La tecnica raccomandata per sciogliere il prodotto farmaceutico è l’aggiunta di una soluzione isotonica di cloruro di sodio di 4 ml (0,9% w/w), al flaconcino contenente Colistimetato sodico Noridem 2 milioni UI agitando con delicatezza. Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. Data la possibilità di formare schiuma, è opportuno evitare di agitare vigorosamente. La soluzione risultante per la nebulizzazione dovrebbe essere limpida e trasferita attentamente nel contenitore per il medicinale del nebulizzatore. La soluzione è per un singolo utilizzo e qualsiasi soluzione residua dovrebbe essere eliminata. Il nebulizzatore deve essere mantenuto in conformità con le istruzioni del nebulizzatore corrispondente durante l’operazione. Il paziente dovrebbe sedere in posizione eretta e respirare normalmente durante l’inalazione. L’inalazione dovrebbe essere eseguita senza interruzione alla normale respirazione. Il nebulizzatore deve essere pulito e disinfettato dopo l’uso come descritto nelle ‘istruzioni per l’uso’ del nebulizzatore corrispondente. Il colistimetato di sodio va incontro ad idrolisi formando la sostanza attiva colistina in soluzione acquosa. Per precauzioni speciali per lo smaltimento e la gestione di soluzioni ricostituite, vedere il paragrafo 6.6. Se vengono assunti altri trattamenti, questi dovrebbero essere somministrati nell’ordine raccomandato dal medico. Conversione medicinale Nell’UE, la dose di colistimetato di sodio (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente come UI. L’etichetta del prodotto indica il numero di UI per flaconcino. Si sono verificati confusione ed errori medici a causa della differente espressione del dosaggio in termini di potenza. La dose è espressa negli USA, e altre parti del mondo, in milligrammi di attività di base della colistina (mg CBA). La seguente tabella di conversione è stata preparata per fini informativi e i valori devono essere considerati esclusivamente nominali e approssimativi.

Tabella di conversione CSM Potenza ≈ massa di CMS (mg) * UI ≈ mg CBA 12 500 0,4 1 150 000 5 12 1 000 000 34 80 4 500 000 150 360 9 000 000 300 720 *Potenza nominale della sostanza attiva = 12.500 UI/mg

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al colistimetato di sodio, colistina, o ad altre polimixine.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La funzione renale dovrebbe essere monitorata all’inizio del trattamento e regolarmente durante lo stesso in tutti i pazienti. La dose di colistimetato di sodio dovrebbe essere modificata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti affetti da ipovolemia o che ricevono altri prodotti medicinali potenzialmente nefrotossici hanno un rischio più alto di sviluppare nefrotossicità dalla colistina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). La nefrotossicità è stata riportata associata a una dose cumulativa e alla durata del trattamento in alcuni studi. I benefici di un trattamento dalla durata prolungata dovrebbero essere bilanciati rispetto al potenziale incremento del rischio di nefrotossicità. È raccomandata cautela quando viene somministrato colistimetato di sodio a bambini < 1 anno di età dato che la funzionalità renale non è ancora del tutto matura in questa classe di età. Per di più, gli effetti dell’immaturità renale e della funzione metabolica sulla conversione del colistimetato di sodio a colistina non sono noti. In caso di reazione allergica, il trattamento con colistimetato di sodio va sospeso e vanno prese misure adeguate. Alte concertazioni sieriche di colistimetato di sodio, che possono essere associate a sovradosaggio o mancata riduzione del dosaggio in pazienti con compromissione renale, sono state associate ad effettineurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, linguaggio indistinto, instabilità vasomotoria, disturbi alla vista, confusione, psicosi e apnea. Andrebbero monitorate parestesia periorale e delle estremità, che sono sintomi di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). È noto che il colistimetato di sodio riduca il rilascio presinaptico di acetilcolina a livello delle giunzioni neuromuscolari e dovrebbe essere usato con estrema cautela in pazienti affetti da miastenia gravis e solo in caso di ovvia necessità. È stato riportato arresto respiratorio a seguito di somministrazione intramuscolare di colistimetato di sodio. La compromissione renale aumenta la probabilità di apnea e blocco neuromuscolare a seguito della somministrazione di colistimetato di sodio. Il colistimetato di sodio va usato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria. Coliti associate ad antibiotici e coliti pseudomembranose sono state segnalate con quasi tutti gli agenti antibatterici e potrebbero occorrere anche col colistimetato di sodio. Queste possono variare in gravità da lievi a potenzialmente letali. È importante considerare la diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durant

6 o dopo l’uso di colistimetato di sodio (vedere paragrafo 4.8). L’interruzione della terapia e la somministrazione di un trattamento specifico per Clostridioides difficile dovrebbero essere valutatati. Non dovrebbero essere somministrati prodotti medicinali che inibiscono la peristalsi. L’inalazione di antibiotici può causare broncospasmo. Questo può essere prevenuto o trattato con l’uso adeguato di beta2-antagonisti. Se problematico, il trattamento deve essere sospeso. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, vale a dire che è sostanzialmente ‘privo di sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Bisogna esercitare cautela nell’uso concomitante con altre formulazioni di colistimetato di sodio dato che c’è poca esperienza nel campo ed è possibile un effetto di tossicità cumulativa. Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo. Il meccanismo di conversione di colistimetato di sodio nella sostanza attiva, colistina, non è descritto. il meccanismo della clearance della colistina, inclusa la gestione renale, è altrettanto sconosciuto. Colistimetato di sodio o colistina non stimolano l’attività di alcun enzima P 450 (CYP) testato (CYP1A2,2B6,2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) negli studi in vitro su epatociti umani. Il potenziale per le interazioni tra medicinali dovrebbe essere tenuto a mente quando colistimetato di sodio viene co-somministrato con altri prodotti medicinali noti per inibire o stimolare enzimi del metabolismo del medicinale o prodotti medicinali noti per essere substratidei meccanismi di trasporto renale. Per via degli effetti della colistina sul rilascio dell’acetilcolina, miorilassanti non depolarizzanti dovrebbero essere usaticon cautela in pazienti a cui viene somministrato colistimetato di sodio, dato che il loro effetto potrebbe essere prolungato (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concorrente di colistimetato di sodio e macrolidi come l’azitromicina o la claritromicina, o fluorochinoloni come la norfloxacina e la ciprofloxacina dovrebbe essere intrapreso con cautela in pazienti con miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di colistimetato di sodio con altri prodotti medicinali con potenziale neurotossico e/o nefrotossico deve essere evitato. Questi comprendono antibiotici aminoglicosidi come gentamicina, amikacina, netilmicina, e tobramicina. Potrebbe esserciun aumento del rischio di nefrotossicità se somministrato in concomitanza ad antibiotici della classe delle cefalosporine.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non sono disponibili dati sul possibile impatto del colistimetato di sodio sulla fertilità umana. Gravidanza Non ci sono dati sufficienti per l’uso di colistimetato di sodio in donne in gravidanza. Studi di singola dose su gravidanze umane hanno mostrato che il colistimetato di sodio attraversa la barriera placentare e che potrebbe esserciun rischio di tossicità fetale se dosi ripetute vengono somministrate a pazienti in gravidanza. Studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti di colistimetato di sodio sulla riproduzione e lo sviluppo (vedere paragrafo 5.3, dati preclinici di sicurezza). Colistimetato di sodio dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio per la madre supera il rischio potenziale per il feto. Allattamento Colistimetato di sodio è escreto nel latte umano, pertanto, l’allattamento non è raccomandato.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento parenterale con colistimetato di sodio può manifestarsi neurotossicità con la possibilità di capogiri, confusione o disturbi della vista. I pazienti dovrebbero essere istruiti di non guidare o utilizzare macchinari se si manifestano questi effetti.

4.8 Effetti indesiderati

L’inalazione può indurre tosse o broncospasmo. Gola o bocca doloranti sono state segnalate e potrebbero essere dovute a infezione di Candida albicans o reazioni di ipersensibilità. Eruzioni cutanee possono anche indicare ipersensibilità, se queste si manifestano è opportuno interrompere il trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può risultare in un blocco neuromuscolare che può portare a debolezza muscolare, apnea e possibile arresto respiratorio. Il sovradosaggio può anche causare insufficienza renale acuta caratterizzata dalla diminuzione della produzione di urine e incremento della concentrazione sierica di BUN e creatinina. Non c’è un antidoto specifico, gestire tramite trattamento di supporto. Si possono tentare misure per incrementare il tasso di eliminazione della colistina per es. mannitolo per diuresi, emodialisi prolungata o dialisi peritoneale, ma l’efficacia non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapico: antibatterico per uso sistemico, altri antibatterici, polimixine Codice ATC: J01XB01 Meccanismo d’azione la colistina è un agente antibatterico polipeptide ciclico che fa parte del gruppo delle polimixine. Le polimixine funzionano danneggiando la membrana cellulare e i risultati effetti fisiologici sono letali per il batterio. Le polimixine sono selettive per batteri aerobi Gram-negativi che hanno una membrana esterna idrofoba. Resistenza Batteri resistenti sono caratterizzati da modifiche nei gruppi fosfato del lipopolisaccaride, che vengono sostituiti con etanolammina o amminoarabinosio. I batteri Gram-negativi resistenti naturalmente, come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia,mostrano una sostituzione completa dei fosfati lipidici con etanolammina o amminoarabinosio. È da aspettarsiresistenza crociata tra colistina (polimixina E) e polimixina B. Poiché il meccanismo d’azione delle polimixine differisce da quello di altri agenti antibatterici, non ci si aspetta che la resistenza all

8 colistina e alla polimixina mediante il solo meccanismo sopraccitato risulti in forme di resistenza ad altre classi di farmaci. Relazioni PK/PD È stato riportato che le polimixine hanno un effetto battericida concentrazione dipendente sui batteri sensibili. fAUC/ MIC è considerato correlato con l’efficacia clinica. Breakpoint EUCAST Sensibile (S) Resistente (R)a Pseudomonas sppb (≤4 mg/l) (>4 mg/l) a Il Breakpoint si applica a un dosaggio di 4,5 milioni UI x 2 Una dose iniziale (9 milioni UI) può essere necessaria. b La determinazione della MIC di colistina dovrebbe essere effettuata con microdiluzione in brodo. Il controllo qualità va eseguito sia con un ceppo sensibile QC (E. coli ATCC 25922 o P. aeruginosa ATCC 27853) e con E. coli NCTC 13846 (mcr-1 positive) resistente a colistina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le informazioni sulla farmacocinetica di colistimetato di sodio (CMS) e colistina sono limitate. Vi sono indicazioni che la farmacocinetica in pazienti gravemente malati differisce da quella in pazienti con squilibri fisiologici meno gravi e da quella in volontari sani. I seguenti dati sono basati su studi che utilizzano HPLC per determinare le concentrazioni CMS/colistina plasmatiche. L’assorbimento nel tratto gastrointestinale non avviene in quantità apprezzabili in soggetti normali. Quando somministrato per nebulizzazione, è stato riportato assorbimento variabile che può dipendere dalle dimensioni delle particelle dell’aerosol, dal sistema di nebulizzazione e dallo stato dei polmoni. Studi in volontari sani e pazienti con diverse infezioni hanno riportato livelli sierici da nulli a concentrazioni potenzialmente terapeutiche di 4 mg/l o più. Pertanto, la possibilità di assorbimento sistemico dovrebbe sempre essere tenuta a mente trattando pazienti per inalazione. Distribuzione Il volume di distribuzione di colistina in soggetti in salute è basso e corrisponde grossomodo al fluido extracellulare (ECF). Il volume di distribuzione è significativamente amplificato in soggetti gravemente malati. Il legame con le proteine è moderato è diminuisce a concentrazioni più elevate. In assenza di infiammazione meningea, la penetrazione nel fluido cerebrospinale (CSF) è minima, ma aumenta in presenza di infiammazione meningea. Sia il CSM che la colistina mostrano PK lineare nella gamma di dosaggi clinicamente rilevanti. Eliminazione L’eliminazione di colistimetato di sodio a seguito di nebulizzazione non è stata studiata. Si stima che approssimativamente il 30% del colistimetato di sodio sia convertito in colistina in soggetti sani, la sua clearance dipende dalla clearance della creatinina e al diminuire della funzionalità renale aumenta la percentuale di CMS convertito in colistina. In pazienti con funzionalità renale molto bassa (clearance della creatinina <30 ml/min), la portata della conversione può essere anche il 60 o il 70%. il CSM è eliminato principalmente dai reni per filtrazione glomerulare. In soggetti sani, dal 60% al 70% del CSM è escreto non modificato nelle urine entro 24 ore. l’eliminazione della colistina attiva non è caratterizzata in modo completo. La colistina va incontro ad un esteso riassorbimento tubulare e può essere escreta non per via renale o subire metabolismo renale co

9 potenziale per l’accumulo renale. la clearance della colistina è ridotta in compromissione renale, possibilmente per via dell’aumentata conversione di CMS. l’emivita della colistina in soggetti sani e in quelli con fibrosi cistica è riferita essere circa 3 ore e 4 ore, rispettivamente, con una clearance totale di circa 3l/h. In pazienti gravemente malati, l’emivita è stata riferita essere prolungata fino a circa 9-18 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati su potenziale genotossicità sono limitati e non sono presenti dati sulla carcinogenicità per il colistimetato di sodio. È stato mostrato che il colistimetato di sodio può indurre aberrazioni cromosomiche in linfociti umani, in vitro. Questo effetto può essere collegato ad una riduzione dell’indice mitotico, anche questo osservato. Studi sulla tossicità riproduttiva in ratti e topi non hanno mostrato proprietà teratogene. Ma,la somministrazione di colistimetato di sodio per via intramuscolare durante l’organogenesi di conigli a 4,15 mg/kg e 9,3 mg/kg è risultato in talipes varus rispettivamente nel 2,6% e nel 2,9% dei feti. questi dosaggi sono 0,5 e 1,2 volte il massimo dosaggio giornaliero umano. In più, a 9,3 mg/kg si è verificato maggiore riassorbimento. Non ci sono altri dati preclinici di sicurezza rilevanti per il prescrittore che sono addizionali a dati sulla sicurezza derivati dall’esposizione dei pazienti e già inclusi in altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto (SPC).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non presenti.

6.2 Incompatibilità

Soluzioni mescolate che contengono colistimetato di sodio andrebbero evitate.

6.3 Periodo di validità

3 anni Soluzione ricostituita: L’idrolisi del colistimetato è aumentata significativamente quando ricostituito e diluito al di sotto della sua concentrazione micellare critica di circa 80.000 UI su ml. Soluzioni al di sotto di questa concentrazione vanno utilizzate immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita nel flaconcino originale, con una concentrazione ≥ 80.000 UI/ml, è stata dimostrata per: - 1 milione UI per 3 ore a 2-8°C quando sciolta in 3 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione o acqua per iniezione - 2 milioni UI per 3 ore a 2-8°C quando sciolta in 4 ml di soluzione di cloruro di sodio (0,9%) per iniezione o acqua per iniezione. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione del prodotto.

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del prodotto medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Per 1 milione UI: Flaconcino di vetro chiaro di tipo I con capacità > di 10 ml chiuso con tappo in gomma bromobutilica di tipo I da 20 mm e sigillato con cappuccio di plastica grigia da 20 mm a strappo e disco di alluminio. Per 2 milioni UI: Flaconcino di vetro chiaro di tipo I con capacità > di 10 ml chiuso con tappo in gomma bromobutilica di tipo I da 20 mm e sigillato con cappuccio di plastica violetto da 20 mm a strappo e disco di alluminio. Dimensioni confezioni da 1, 10 e 30 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la preparazione della soluzione per nebulizzatore Ricostituire il contenuto del flaconcino con acqua per iniezioni o soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni. Il colistimetato di sodio è molto solubile nel mezzo di ricostituzione. La tecnica raccomandata per sciogliere il prodotto farmaceutico è l’aggiunta di una soluzione isotonica di cloruro di sodio di 3 ml (0,9% w/w), al flaconcino contenente Colistimetato sodico Noridem 1 milioni UI agitando con delicatezza o aggiungendo 4 ml di soluzione di cloruro di sodio al flaconcino contenente Colistimetato sodico Noridem 2 milioni UI agitando con delicatezza. Il prodotto del nebulizzatore può essere ventilato all’aria aperta o può essere installato un filtro. La nebulizzazione dovrebbe aver luogo in una stanza ben ventilata. Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida e priva di colore o non più colorata di una soluzione Y6 libera da particelle visibili. Le soluzioni sono per un singolo utilizzo e qualsiasi soluzione residua dovrebbe essere eliminata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, 1065 Nicosia, Cipro

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050323017 - "1000000 Ui Polvere Per Soluzione Per Nebulizzatore" 1 Flaconcino In Vetro 050323029 - "1000000 Ui Polvere Per Soluzione Per Nebulizzatore" 10 Flaconcini In Vetro 050323031 - "1000000 Ui Polvere Per Soluzione Per Nebulizzatore" 30 Flaconcini In Vetro 050323043 - "2000000 Ui Polvere Per Soluzione Per Nebulizzatore" 1 Flaconcino In Vetro 050323056 - "2000000 Ui Polvere Per Soluzione Per Nebulizzatore" 10 Flaconcini In Vetro 050323068 - "2000000 Ui Polvere Per Soluzione Per Nebulizzatore" 30 Flaconcini In Vetro

9. Data della primaautorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

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10. Data di revisione del testo