PSEUDONEB

1. Denominazione del medicinale

Pseudoneb 1 milione di Unità Internazionali. Polvere per soluzione iniettabile, per infusione o per inalazione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 1 milione di Unità Internazionali di colistimetato di sodio. . Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile, per infusione o per inalazione. Polvere sterile di colore bianco in un flaconcino di vetro incolore da 10 ml con una capsula di chiusura a strappo di colore rosso.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pseudoneb è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni, nei casi in cui i test di sensibilità indicano che sono causate da batteri sensibili: Trattamento per inalazione dell’infezione polmonare da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (FC). Somministrazione endovenosa per il trattamento di infezioni serie causate da batteri Gram-negativi, incluse quelle del tratto respiratorio inferiore e del tratto urinario, laddove gli agenti antibatterici sistemici più comunemente usati possono essere controindicati o inefficaci a causa di resistenza batterica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

TRATTAMENTO SISTEMICO Pseudoneb può essere somministrato mediante infusione endovenosa da 50 mL nell’arco di 30 minuti. I pazienti con dispositivo di accesso venoso totalmente impiantabile (TIVAD) in sede possono tollerare un’iniezione in bolo fino a 2 milioni di unità in 10 mL in un periodo minimo di 5 minuti (vedere paragrafo 6.6). La dose dipende dalla gravità e dal tipo di infezione e dall’età, dal peso e dalla funzionalità renale del paziente. Qualora la risposta clinica o batteriologica sia lenta, la dose può essere aumentata in base alle condizioni di salute del paziente.

I dosaggi sierici sono raccomandati in particolare in presenza di insufficienza renale, in neonati e pazienti con fibrosi cistica. Per la maggior parte delle infezioni, livelli di colistimetato di sodio compresi tra 10 e 15 mg/L (circa 125-200 unità/mL) dovrebbero essere adeguati. La durata minima raccomandata del trattamento è generalmente di 5 giorni. Per le esacerbazioni respiratorie nei pazienti con fibrosi cistica, il trattamento deve continuare fino a 12 giorni. Bambini e adulti (compresi gli anziani): Peso fino a 60 kg: da 50.000 unità/kg/die a un massimo di 75.000 unità/kg/die. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre dosi da somministrare a intervalli di 8 ore circa. Peso superiore a 60 kg: 1-2 milioni di unità tre volte al giorno. La dose massima è 6 milioni di unità in 24 ore. Una distribuzione anomala nei pazienti con fibrosi cistica può richiedere dosi più elevate al fine di mantenere i livelli sierici terapeutici. Compromissione renale: in caso di compromissione renale da moderata a grave l’escrezione di colistimetato di sodio è ritardata. Pertanto occorre modificare la dose e l’intervallo delle dosi per evitare un accumulo. La tabella seguente è una guida per modificare il regime terapeutico nei pazienti con peso corporeo pari o superiore a 60 kg. Va tenuto presente che potrebbero rendersi necessari ulteriori aggiustamenti in base ai livelli ematici e a evidenze di tossicità. INDICAZIONI PER L’AGGIUSTAMENTODELLADOSE NELL’INSUFFICIENZARENALE Grado Clearance della creatinina (mL/min) Peso superiore a 60 kg Lieve 20-50 1-2 milioni di unità ogni 8 ore Moderato 10-20 1 milione di unità ogni 1218 ore Grave <10 1 milione di unità ogni 1824 ore INALAZIONE PER AEROSOL Per il trattamento locale delle infezioni del tratto respiratorio inferiore Pseudoneb polvere viene sciolto in 2-4 mL di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9% per l’uso in un nebulizzatore collegato a un erogatore di aria/ossigeno (vedere paragrafo 6.6). In studi clinici non controllati, con dimensioni del campione ridotte, dosi comprese tra 500.000 unità due volte al giorno fino a 2 milioni di unità tre volte al giorno sono risultate sicure ed efficaci in pazienti con fibrosi cistica. Le dosi raccomandate riportate di seguito servono solo da guida e devono essere modificate in base alla risposta clinica del paziente.

Bambini di età <2 anni: 500.000-1 milione di unità due volte al giorno Bambini di età >2 anni e adulti: 1-2 milioni di unità due volte al giorno

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al colistimetato di sodio (colistina) o alla polimixina B. Pazienti con miastenia grave.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Usare con estrema cautela nei pazienti con porfiria. Se si supera la dose raccomandata per via parenterale, possono verificarsi nefrotossicità o neurotossicità. Usare con cautela nell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2 – Posologia e modo di somministrazione). Si consiglia di valutare la funzionalità renale basale e di monitorarla durante il trattamento. Le concentrazioni sieriche di colistimetato di sodio devono essere monitorate. Con l’inalazione di antibiotici può verificarsi broncospasmo, che è possibile prevenire o trattare con un impiego appropriato di beta2-agonisti. Se problematico il trattamento deve essere interrotto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Occorre evitare l’uso concomitante di colistimetato di sodio e altri medicinali con potenziale neurotossico e/o nefrotossico. Questi includono gli antibiotici aminoglicosidici quali gentamicina, amikacina, netilmicina e tobramicina. Il rischio di nefrotossicità può aumentare in caso di somministrazione concomitante con antibiotici della classe delle cefalosporine. I bloccanti neuromuscolari e l’etere devono essere usati con estrema cautela nei pazienti in terapia con colistimetato di sodio.

4.6 Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati adeguati sull’uso del colistimetato di sodio in gravidanza. Studi a dose singola sulla gravidanza nell’uomo hanno dimostrato che il colistimetato di sodio attraversa la barriera placentare e può esservi un rischio di tossicità fetale con la somministrazione ripetuta a pazienti in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare l’effetto del colistimetato di sodio sulla riproduzione e sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3 – Dati preclinici di sicurezza). Il colistimetato di sodio deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio per la madre è superiore al rischio potenziale per il feto. Il colistimetato di sodio è secreto nel latte materno. Il colistimetato di sodio deve essere somministrato durante l’allattamento solo in caso di effettiva necessità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento per via parenterale con colistimetato di sodio può verificarsi neurotossicità con la possibilità di capogiri, confusione o disturbi visivi. I pazienti devono essere avvisati che, in presenza di questi effetti, non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Trattamento sistemico La probabilità che si verifichino eventi avversi può essere correlata all’età, alla funzionalità renale e alle condizioni di salute del paziente. Nei pazienti con fibrosi cistica sono stati segnalati eventi neurologici fino al 27% dei pazienti. Si tratta generalmente di eventi lievi che si risolvono durante il trattamento o subito dopo la sua conclusione. La neurotossicità può essere associata a sovradosaggio, impossibilità di ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale e uso concomitante di bloccanti neuromuscolari o altri farmaci con simili effetti neurologici. La riduzione della dose può alleviare i sintomi. Possono manifestarsi effetti quali apnea, disturbi sensoriali transitori (quali parestesia facciale e vertigini) e, in rari casi, instabilità vasomotoria, eloquio inceppato, disturbi visivi, confusione o psicosi. Sono stati osservati effetti avversi sulla funzionalità renale, in genere in seguito all’uso di dosi superiori a quelle raccomandate in pazienti con normale funzionalità renale, o all’impossibilità di ridurre il dosaggio in pazienti con compromissione renale o durante l’uso concomitante con altri farmaci nefrotossici. Generalmente si tratta di effetti reversibili con l’interruzione della terapia. Nei pazienti con fibrosi cistica trattati con una dose entro i limiti posologici raccomandati, i casi di nefrotossicità sono rari (meno dell’1%). Tra i pazienti non affetti da fibrosi cistica, ospedalizzati, in gravi condizioni, sono stati osservati segni di nefrotossicità nel 20% circa dei pazienti. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi rash cutaneo e febbre da farmaci. Qualora si verifichino, il trattamento deve essere interrotto. Può manifestarsi un’irritazione locale nella sede di iniezione. Trattamento per via inalatoria L’inalazione può indurre tosse o broncospasmo. Sono stati segnalati casi di mal di gola o infiammazione della bocca, che possono essere dovuti a un’infezione da Candida albicans o a ipersensibilità. Anche la comparsa di rash cutaneo può indicare ipersensibilità. Qualora si verifichi, il trattamento deve essere interrotto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può provocare un blocco neuromuscolare con conseguente debolezza muscolare, apnea e possibile arresto respiratorio. Il sovradosaggio può inoltre provocare insufficienza renale acuta caratterizzata da una ridotta emissione di urine e da un incremento delle concentrazioni sieriche di BUN e creatinina. Non esiste un antidoto specifico, gestire con terapia di supporto. È possibile tentare con misure per aumentare la velocità di eliminazione della colistina, ad es. diuresi con mannitolo, emodialisi prolungata o dialisi peritoneale, ma la loro efficacia non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico. Codice ATC: JOIX B01 Meccanismo d’azione Il colistimetato di sodio è un antibiotico polipeptidico ciclico derivato da Bacillus polymyxa var. colistinus e appartenente alla classe delle polimixine. Le polimixine sono agenti cationici che agiscono danneggiando la membrana cellulare. I risultanti effetti fisiologici sono letali per il batterio. Le polimixine agiscono selettivamente contro i batteri Gram-negativi che hanno una membrana esterna idrofobica. Resistenza I batteri resistenti sono caratterizzati da una modificazione dei gruppi fosfato del lipopolisaccaride che vengono sostituiti da etanolammina o amminoarabinosio. I batteri Gram-negativi naturalmente resistenti come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia mostrano una sostituzione completa del fosfato lipidico con etanolammina o amminoarabinosio. Resistenza crociata È da attendersi resistenza crociata tra il colistimetato di sodio e la polimixina B. Poiché il meccanismo d’azione delle polimixine differisce da quello di altri antibiotici, non si prevede che la resistenza alla colistina e alla polimixina mediante il solo meccanismo descritto sopra determini resistenza ad altre classi di farmaci. Breakpoint Il breakpoint MIC generale consigliato per l’individuazione dei batteri sensibili al colistimetato di sodio è <4 mg/L.

I batteri con MIC 8 mg/L per il colistimetato di sodio devono essere considerati resistenti. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare in base all’area geografica e nel tempo per le specie selezionate ed è consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, occorre consultare degli esperti qualora la prevalenza locale della resistenza sia tale da sollevare dubbi sull’utilità dell’agente in almeno alcuni tipi di infezione. Specie generalmente sensibili Acinetobacter sp.* Citrobacter sp. Escherichia coli Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema Enterobacter sp. Klebsiella sp. Organismi che presentano resistenza intrinseca Brucella sp. Burkholderia cepacia e specie correlate Neisseria sp. Proteus sp. Providencia sp. Serratia sp. Anaerobi Tutti gli organismi Gram-positivi *Nel caso di Acinetobacter sp. i risultati in vitro possono non correlare con le risposte cliniche.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In soggetti normali l’assorbimento a livello gastrointestinale non è apprezzabile. In seguito a nebulizzazione è stato osservato un assorbimento variabile che potrebbe dipendere dalle dimensioni delle particelle dell’aerosol, dal dispositivo di nebulizzazione e dallo stato dei polmoni. Studi su volontari sani e pazienti con vari tipi di infezione hanno evidenziato livelli sierici variabili tra zero e concentrazioni potenzialmente terapeutiche ≥4 mg/L. Pertanto, nel trattare i pazienti per via inalatoria occorre sempre tenere presente la possibilità di assorbimento sistemico. Distribuzione In seguito alla somministrazione a pazienti con fibrosi cistica di 7,5 mg/kg/die in dosi separate somministrate in infusioni endovenose di 30 minuti allo stato stazionario, la Cmax è risultata pari a 23+6 mg/L e la Cmin a 8 ore è risultata di 4,5+4 mg/L. In un altr

studio condotto su pazienti simili trattati con 2 milioni di unità ogni 8 ore per 12 giorni, la Cmax è stata di 12,9 mg/L (5,7–29,6 mg/L) e la Cmin è stata di 2,76 mg/L (1,0– 6,2 mg/L). In volontari sani trattati con una iniezione in bolo di 150 mg (circa 2 milioni di unità), il picco delle concentrazioni sieriche di 18 mg/L è stato osservato dopo 10 minuti dall’iniezione. Il legame con le proteine è basso. Le polimixine persistono nel fegato, nei reni, nel cervello, nel cuore e nei muscoli. Uno studio su pazienti con fibrosi cistica ha documentato un volume di distribuzione allo stato stazionario di 0,09 L/kg. Biotrasformazione Il colistimetato di sodio è convertito alla base in vivo. Poiché l’80% della dose può essere recuperato immodificato nell’urina e non si verifica escrezione biliare, è possibile presupporre che il farmaco rimanente sia inattivato nei tessuti. Il meccanismo è sconosciuto. Eliminazione La principale via di eliminazione in seguito a somministrazione parenterale è per escrezione renale, con il 40% della dose parenterale recuperato nell’urina entro 8 ore e l’80% circa in 24 ore. Poiché il colistimetato di sodio è escreto ampiamente nelle urine, in caso di compromissione renale occorre ridurre la dose per evitare un accumulo. Vedere tabella nel paragrafo 4.2. L’emivita di eliminazione in seguito alla somministrazione endovenosa in adulti sani è risultata pari a 1,5 ore circa. In uno studio su pazienti con fibrosi cistica trattati con una singola infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti l’emivita di eliminazione è risultata di 3,4+1,4 ore. L’eliminazione del colistimetato di sodio assunto per inalazione non è stata studiata. In uno studio condotto su pazienti con fibrosi cistica non sono state rilevate tracce di colistimetato di sodio nelle urine in seguito all’inalazione di 1 milione di unità due volte al giorno per 3 mesi. La cinetica del colistimetato di sodio risulta simile nei bambini e negli adulti, compresi gli anziani, in presenza di una funzionalità renale normale. Sono disponibili dati limitati sull’uso nei neonati, che indicano una cinetica simile a quella dei bambini e degli adulti, ma in questi pazienti occorre considerare la possibilità di un innalzamento del picco dei livelli sierici e di un prolungamento dell’emivita e occorre monitorare i livelli sierici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati sul potenziale di genotossicità sono limitati e non esistono dati sulla cancerogenicità del colistimetato di sodio. In vitro è stato dimostrato che il colistimetato di sodio induce aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani. Questo effetto può essere correlato a una riduzione dell’indice mitotico, dato anch’esso osservato. Gli studi sulla tossicità della riproduzione in ratti e topi non indicano proprietà teratogene. Tuttavia, il colistimetato di sodio somministrato per via intramuscolare a esemplari di coniglio durante l’organogenesi a dosi comprese tra 4,15 e 9,3 mg/kg h

provocato piede varo rispettivamente nel 2,6% e nel 2,9% dei feti. Queste dosi corrispondono a 0,5 e 1,2 volte la dose massima giornaliera per l’uomo. Inoltre, alla dose di 9,3 mg/kg si osserva un maggior riassorbimento. Non vi sono altri dati preclinici di sicurezza di rilevanza per il medico prescrittore in aggiunta ai dati di sicurezza derivati dall’esposizione dei pazienti e già inclusi in altri paragrafi dell’RCP.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non pertinente.

6.2 Incompatibilità

Evitare di mescolare infusioni, iniezioni e soluzioni da nebulizzare con colistimetato di sodio.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura: 3 anni. Soluzioni ricostituite: soluzione per infusione o soluzione iniettabile: la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 28 giorni alla temperatura di 4°C. Dal punto di vista microbiologico la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se ciò non avviene, l’utilizzatore è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione del prodotto prima dell’uso, che non devono normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non avvengano in condizioni asettiche controllate e convalidate. Soluzioni per nebulizzazione: le soluzioni per nebulizzazione presentano simile stabilità in uso e devono essere trattate come sopra indicato. Ai pazienti che si autosomministrano l’antibiotico per nebulizzazione occorre raccomandare di usare le soluzioni immediatamente dopo la preparazione. Se ciò non è possibile, le soluzioni non devono essere conservate in frigorifero per un periodo superiore a 24 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione della soluzione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro di tipo I con una capsula di chiusura a strappo di colore rosso in un astuccio di cartone da 10 flaconcini.

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Somministrazione parenterale La normale dose per adulti, pari a 2 milioni di unità, deve essere sciolta in 10-50 mL di soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9% o acqua per preparazioni iniettabili per formare una soluzione limpida. La soluzione è solo monouso e l’eventuale soluzione rimanente deve essere eliminata. Inalazione La quantità necessaria di polvere deve essere sciolta preferibilmente in 2-4 mL di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e versata nel nebulizzatore. In alternativa è possibile usare acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione risulterà leggermente torbida e, se agitata, si può formare della schiuma. Generalmente, per la somministrazione di antibiotici si preferisce usare nebulizzatori jet o a ultrasuoni. Se usati con un compressore adatto, dovrebbero produrre la maggior parte delle particelle respirabili con un diametro compreso tra 0,5 e 5,0 micron. Per l’utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del compressore seguire le istruzioni dei produttori. Il nebulizzatore può essere collegato a un filtro o utilizzato senza filtro. La nebulizzazione deve avvenire in una stanza ben ventilata. La soluzione è solo monouso e l’eventuale soluzione rimanente deve essere eliminata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO TEVA ITALIA SRL PIAZZALE LUIGI CADORNA, 4 20123 MILANO

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO 037023013 - "1.000.000 UI polvere per soluzione iniettabile, per infusione o per inalazione" 10 flaconcini di vetro

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE <[Completare con i dati nazionali]>

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Pseudoneb 2 milioni di Unità Internazionali. Polvere per soluzione iniettabile, per infusione o per inalazione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 2 milioni di Unità Internazionali di colistimetato di sodio. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile, per infusione o per inalazione. Polvere sterile di colore bianco in un flaconcino di vetro incolore da 10 ml con una capsula di chiusura a strappo di colore lilla.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pseudoneb è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni, nei casi in cui i test di sensibilità indicano che sono causate da batteri sensibili: Trattamento per inalazione dell’infezione polmonare da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (FC). Somministrazione endovenosa per il trattamento di infezioni serie causate da batteri Gram-negativi, incluse quelle del tratto respiratorio inferiore e del tratto urinario, laddove gli agenti antibatterici sistemici più comunemente usati possono essere controindicati o inefficaci a causa di resistenza batterica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

TRATTAMENTO SISTEMICO Pseudoneb può essere somministrato mediante infusione endovenosa da 50 mL nell’arco di 30 minuti. I pazienti con dispositivo di accesso venoso totalmente impiantabile (TIVAD) in sede possono tollerare un’iniezione in bolo fino a 2 milioni di unità in 10 mL in un periodo minimo di 5 minuti (vedere paragrafo 6.6). La dose dipende dalla gravità e dal tipo di infezione e dall’età, dal peso e dalla funzionalità renale del paziente. Qualora la risposta clinica o batteriologica sia lenta, la dose può essere aumentata in base alle condizioni di salute del paziente. I dosaggi sierici sono raccomandati in particolare in presenza di insufficienza renale, in neonati e pazienti con fibrosi cistica. Per la maggior parte delle infezioni, livelli d

colistimetato di sodio compresi tra 10 e 15 mg/L (circa 125-200 unità/mL) dovrebbero essere adeguati. La durata minima raccomandata del trattamento è generalmente di 5 giorni. Per le esacerbazioni respiratorie nei pazienti con fibrosi cistica, il trattamento deve continuare fino a 12 giorni. Bambini e adulti (compresi gli anziani): Peso fino a 60 kg: da 50.000 unità/kg/die a un massimo di 75.000 unità/kg/die. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre dosi da somministrare a intervalli di 8 ore circa. Peso superiore a 60 kg: 1-2 milioni di unità tre volte al giorno. La dose massima è 6 milioni di unità in 24 ore. Una distribuzione anomala nei pazienti con fibrosi cistica può richiedere dosi più elevate al fine di mantenere i livelli sierici terapeutici. Compromissione renale: in caso di compromissione renale da moderata a grave l’escrezione di colistimetato di sodio è ritardata. Pertanto occorre modificare la dose e l’intervallo delle dosi per evitare un accumulo. La tabella è una guida per modificare il regime terapeutico per i pazienti con peso corporeo pari o superiore a 60 kg. Va tenuto presente che potrebbero rendersi necessari ulteriori aggiustamenti in base ai livelli ematici e a evidenze di tossicità. INDICAZIONI PER L’AGGIUSTAMENTODELLADOSE NELL’INSUFFICIENZARENALE Grado Clearance della creatinina (mL/min) Peso superiore a 60 kg Lieve 20-50 1-2 milioni di unità ogni 8 ore Moderato 10-20 1 milione di unità ogni 1218 ore Grave <10 1 milione di unità ogni 1824 ore INALAZIONE PER AEROSOL Per il trattamento locale delle infezioni del tratto respiratorio inferiore Pseudoneb polvere viene sciolto in 2-4 mL di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9% per l’uso in un nebulizzatore collegato a un erogatore di aria/ossigeno (vedere paragrafo 6.6). In studi clinici non controllati, con dimensioni del campione ridotte, dosi comprese tra 500.000 unità due volte al giorno fino a 2 milioni di unità tre volte al giorno sono risultate sicure ed efficaci in pazienti con fibrosi cistica. Le dosi raccomandate riportate di seguito servono solo da guida e devono essere modificate in base alla risposta clinica del paziente. Bambini di età <2 anni: 500.000-1 milione di unità due volte al giorno Bambini di età >2 anni e adulti: 1-2 milioni di unità due volte al giorn

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al colistimetato di sodio (colistina) o alla polimixina B. Pazienti con miastenia grave.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Usare con estrema cautela nei pazienti con porfiria. Se si supera la dose raccomandata per via parenterale, possono verificarsi nefrotossicità o neurotossicità. Usare con cautela nell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2 – Posologia e modo di somministrazione). Si consiglia di valutare la funzionalità renale basale e di monitorarla durante il trattamento. Le concentrazioni sieriche di colistimetato di sodio devono essere monitorate. Con l’inalazione di antibiotici può verificarsi broncospasmo, che è possibile prevenire o trattare con un impiego appropriato di beta2-agonisti. Se problematico il trattamento deve essere interrotto.

4.6 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Occorre evitare l’uso concomitante di colistimetato di sodio e altri medicinali con potenziale neurotossico e/o nefrotossico. Questi includono gli antibiotici aminoglicosidici quali gentamicina, amikacina, netilmicina e tobramicina. Il rischio di nefrotossicità può aumentare in caso di somministrazione concomitante con antibiotici della classe delle cefalosporine. I bloccanti neuromuscolari e l’etere devono essere usati con estrema cautela nei pazienti in terapia con colistimetato di sodio.

4.6 Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati adeguati sull’uso del colistimetato di sodio in gravidanza. Studi a dose singola sulla gravidanza nell’uomo hanno dimostrato che il colistimetato di sodio attraversa la barriera placentare e può esservi un rischio di tossicità fetale con la somministrazione ripetuta a pazienti in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare l’effetto del colistimetato di sodio sulla riproduzione e sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3 – Dati preclinici di sicurezza). Il colistimetato di sodio deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio per la madre è superiore al rischio potenziale per il feto. Il colistimetato di sodio è secreto nel latte materno. Il colistimetato di sodio deve essere somministrato durante l’allattamento solo in caso di effettiva necessità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento per via parenterale con colistimetato di sodio può verificarsi neurotossicità con la possibilità di capogiri, confusione o disturbi visivi. I pazienti devono essere avvisati che, in presenza di questi effetti, non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Trattamento sistemico La probabilità che si verifichino eventi avversi può essere correlata all’età, alla funzionalità renale e alle condizioni di salute del paziente. Nei pazienti con fibrosi cistica sono stati segnalati eventi neurologici fino al 27% dei pazienti. Si tratta generalmente di eventi lievi che si risolvono durante il trattamento o subito dopo la sua conclusione. La neurotossicità può essere associata a sovradosaggio, impossibilità di ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale e uso concomitante di bloccanti neuromuscolari o altri farmaci con simili effetti neurologici. La riduzione della dose può alleviare i sintomi. Possono manifestarsi effetti quali apnea, disturbi sensoriali transitori (quali parestesia facciale e vertigini) e, in rari casi, instabilità vasomotoria, eloquio inceppato, disturbi visivi, confusione o psicosi. Sono stati osservati effetti avversi sulla funzionalità renale, in genere in seguito all’uso di dosi superiori a quelle raccomandate in pazienti con normale funzionalità renale, o all’impossibilità di ridurre il dosaggio in pazienti con compromissione renale o durante l’uso concomitante con altri farmaci nefrotossici. Generalmente si tratta di effetti reversibili con l’interruzione della terapia. Nei pazienti con fibrosi cistica trattati con una dose entro i limiti posologici raccomandati, i casi di nefrotossicità sono rari (meno dell’1%). Tra i pazienti non affetti da fibrosi cistica, ospedalizzati, in gravi condizioni, sono stati osservati segni di nefrotossicità nel 20% circa dei pazienti. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi rash cutaneo e febbre da farmaci. Qualora si verifichino, il trattamento deve essere interrotto. Può manifestarsi un’irritazione locale nella sede di iniezione. Trattamento per via inalatoria L’inalazione può indurre tosse o broncospasmo. Sono stati segnalati casi di mal di gola o infiammazione della bocca, che possono essere dovuti a un’infezione da Candida albicans o a ipersensibilità. Anche la comparsa di rash cutaneo può indicare ipersensibilità. Qualora si verifichi, il trattamento deve essere interrotto. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può provocare un blocco neuromuscolare con conseguente debolezza muscolare, apnea e possibile arresto respiratorio. Il sovradosaggio può inoltre provocare insufficienza renale acuta caratterizzata da una ridotta emissione di urine e da un incremento delle concentrazioni sieriche di BUN e creatinina. Non esiste un antidoto specifico, gestire con terapia di supporto. È possibile tentare con misure per aumentare la velocità di eliminazione della colistina, ad es. diuresi con mannitolo, emodialisi prolungata o dialisi peritoneale, ma la loro efficacia non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico. Codice ATC: JOIX B01 Meccanismo d’azione Il colistimetato di sodio è un antibiotico polipeptidico ciclico derivato da Bacillus polymyxa var. colistinus e appartenente alla classe delle polimixine. Le polimixine sono agenti cationici che agiscono danneggiando la membrana cellulare. I risultanti effetti fisiologici sono letali per il batterio. Le polimixine agiscono selettivamente contro i batteri Gram-negativi che hanno una membrana esterna idrofobica. Resistenza I batteri resistenti sono caratterizzati da una modificazione dei gruppi fosfato del lipopolisaccaride che vengono sostituiti da etanolammina o amminoarabinosio. I batteri Gram-negativi naturalmente resistenti come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia mostrano una sostituzione completa del fosfato lipidico con etanolammina o amminoarabinosio. Resistenza crociata È da attendersi resistenza crociata tra il colistimetato di sodio e la polimixina B. Poiché il meccanismo d’azione delle polimixine differisce da quello di altri antibiotici, non si prevede che la resistenza alla colistina e alla polimixina mediante il solo meccanismo descritto sopra determini resistenza ad altre classi di farmaci. Breakpoint Il breakpoint MIC generale consigliato per l’individuazione dei batteri sensibili al colistimetato di sodio è <4 mg/L. I batteri con MIC 8 mg/L per il colistimetato di sodio devono essere considerati resistenti.

Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare in base all’area geografica e nel tempo per le specie selezionate ed è consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, occorre consultare degli esperti qualora la prevalenza locale della resistenza sia tale da sollevare dubbi sull’utilità dell’agente in almeno alcuni tipi di infezione. Specie generalmente sensibili Acinetobacter sp.* Citrobacter sp. Escherichia coli Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema Enterobacter sp. Klebsiella sp. Organismi che presentano resistenza intrinseca Brucella sp. Burkholderia cepacia e specie correlate Neisseria sp. Proteus sp. Providencia sp. Serratia sp. Anaerobi Tutti gli organismi Gram-positivi *Nel caso di Acinetobacter sp. i risultati in vitro possono non correlare con le risposte cliniche.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In soggetti normali l’assorbimento a livello gastrointestinale non è apprezzabile. In seguito a nebulizzazione è stato osservato un assorbimento variabile che potrebbe dipendere dalle dimensioni delle particelle dell’aerosol, dal dispositivo di nebulizzazione e dallo stato dei polmoni. Studi su volontari sani e pazienti con vari tipi di infezione hanno evidenziato livelli sierici variabili tra zero e concentrazioni potenzialmente terapeutiche ≥4 mg/L. Pertanto, nel trattare i pazienti per via inalatoria occorre sempre tenere presente la possibilità di assorbimento sistemico. Distribuzione In seguito alla somministrazione a pazienti con fibrosi cistica di 7,5 mg/kg/die in dosi separate somministrate in infusioni endovenose di 30 minuti allo stato stazionario, la Cmax è risultata pari a 23+6 mg/L e la Cmin a 8 ore è risultata di 4,5+4 mg/L. In un altro studio condotto su pazienti simili trattati con 2 milioni di unità ogni 8 ore per 12 giorni, la Cmax è stata di 12,9 mg/L (5,7–29,6 mg/L) e la Cmin è stata di 2,76 mg/L (1,0–

6,2 mg/L). In volontari sani trattati con una iniezione in bolo di 150 mg (circa 2 milioni di unità), il picco delle concentrazioni sieriche di 18 mg/L è stato osservato dopo 10 minuti dall’iniezione. Il legame con le proteine è basso. Le polimixine persistono nel fegato, nei reni, nel cervello, nel cuore e nei muscoli. Uno studio su pazienti con fibrosi cistica ha documentato un volume di distribuzione allo stato stazionario di 0,09 L/kg. Biotrasformazione Il colistimetato di sodio è convertito alla base in vivo. Poiché l’80% della dose può essere recuperato immodificato nell’urina e non si verifica escrezione biliare, è possibile presupporre che il farmaco rimanente sia inattivato nei tessuti. Il meccanismo è sconosciuto. Eliminazione La principale via di eliminazione in seguito a somministrazione parenterale è per escrezione renale, con il 40% della dose parenterale recuperato nell’urina entro 8 ore e l’80% circa in 24 ore. Poiché il colistimetato di sodio è escreto ampiamente nelle urine, in caso di compromissione renale occorre ridurre la dose per evitare un accumulo. Vedere tabella nel paragrafo 4.2. L’emivita di eliminazione in seguito alla somministrazione endovenosa in adulti sani è risultata pari a 1,5 ore circa. In uno studio su pazienti con fibrosi cistica trattati con una singola infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti l’emivita di eliminazione è risultata di 3,4+1,4 ore. L’eliminazione del colistimetato di sodio assunto per inalazione non è stata studiata. In uno studio condotto su pazienti con fibrosi cistica non sono state rilevate tracce di colistimetato di sodio nelle urine in seguito all’inalazione di 1 milione di unità due volte al giorno per 3 mesi. La cinetica del colistimetato di sodio risulta simile nei bambini e negli adulti, compresi gli anziani, in presenza di una funzionalità renale normale. Sono disponibili dati limitati sull’uso nei neonati, che indicano una cinetica simile a quella dei bambini e degli adulti, ma in questi pazienti occorre considerare la possibilità di un innalzamento del picco dei livelli sierici e di un prolungamento dell’emivita e occorre monitorare i livelli sierici.

5.4 Dati preclinici di sicurezza

I dati sul potenziale di genotossicità sono limitati e non esistono dati sulla cancerogenicità del colistimetato di sodio. In vitro è stato dimostrato che il colistimetato di sodio induce aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani. Questo effetto può essere correlato a una riduzione dell’indice mitotico, dato anch’esso osservato. Gli studi sulla tossicità della riproduzione in ratti e topi non indicano proprietà teratogene. Tuttavia, il colistimetato di sodio somministrato per via intramuscolare a esemplari di coniglio durante l’organogenesi a dosi comprese tra 4,15 e 9,3 mg/kg ha provocato piede varo rispettivamente nel 2,6% e nel 2,9% dei feti. Queste dos

corrispondono a 0,5 e 1,2 volte la dose massima giornaliera per l’uomo. Inoltre, alla dose di 9,3 mg/kg si osserva un maggior riassorbimento. Non vi sono altri dati preclinici di sicurezza di rilevanza per il medico prescrittore in aggiunta ai dati di sicurezza derivati dall’esposizione dei pazienti e già inclusi in altri paragrafi dell’RCP.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non pertinente.

6.2 Incompatibilità

Evitare di mescolare infusioni, iniezioni e soluzioni da nebulizzare con colistimetato di sodio.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura: 3 anni. Soluzioni ricostituite: soluzione per infusione o soluzione iniettabile: la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 28 giorni alla temperatura di 4°C. Dal punto di vista microbiologico la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se ciò non avviene, l’utilizzatore è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione del prodotto prima dell’uso, che non devono normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non avvengano in condizioni asettiche controllate e convalidate. Soluzioni per nebulizzazione: le soluzioni per nebulizzazione presentano simile stabilità in uso e devono essere trattate come sopra indicato. Ai pazienti che si autosomministrano l’antibiotico per nebulizzazione occorre raccomandare di usare le soluzioni immediatamente dopo la preparazione. Se ciò non è possibile, le soluzioni non devono essere conservate in frigorifero per un periodo superiore a 24 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione della soluzione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro di tipo I con una capsula di chiusura a strappo di colore lilla in un astuccio di cartone da 10 flaconcini.

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Somministrazione parenterale La normale dose per adulti, pari a 2 milioni di unità, deve essere sciolta in 10-50 mL di soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9% o acqua per preparazioni iniettabili per formare una soluzione limpida. La soluzione è solo monouso e l’eventuale soluzione rimanente deve essere eliminata. Inalazione La quantità necessaria di polvere deve essere sciolta preferibilmente in 2-4 mL di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e versata nel nebulizzatore. In alternativa è possibile usare acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione risulterà leggermente torbida e, se agitata, si può formare della schiuma. Generalmente, per la somministrazione di antibiotici si preferisce usare nebulizzatori jet o a ultrasuoni. Se usati con un compressore adatto, dovrebbero produrre la maggior parte delle particelle respirabili con un diametro compreso tra 0,5 e 5,0 micron. Per l’utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del compressore seguire le istruzioni dei produttori. Il nebulizzatore può essere collegato a un filtro o utilizzato senza filtro. La nebulizzazione deve avvenire in una stanza ben ventilata. La soluzione è solo monouso e l’eventuale soluzione rimanente deve essere eliminata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO TEVA ITALIA SRL PIAZZALE LUIGI CADORNA, 4 20123 MILANO

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO 037023025 - "2.000.000 UI polvere per soluzione iniettabile, per infusione o per inalazione" 10 flaconcini di vetro

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE <[Completare con i dati nazionali]>

10. Data di revisione del testo