COLISTIMETATO SODICO NORIDEM LTD.

1. Denominazionedel medicinale

Colistimetato sodico Noridem Ltd 1 milione UI in polvere per soluzione per iniezione/infusione Colistimetato sodico Noridem Ltd 2 milioni UI in polvere per soluzione per iniezione/infusione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 1 milione UI di colistimetato di sodio. Ogni flaconcino contiene 2 milioni UI di colistimetato di sodio.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per iniezione/per infusione. La polvere bianca o biancastra. pH di 1 flaconcino di polvere di Colistimetato di sodio 1 milione UI in 10 ml: 6,5 - 8,5 pH di 1 flaconcino di polvere di Colistimetato di sodio 2 milione UI in 10 ml: 6,5 - 8,5

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Colistimetato sodico Noridem Ltd è indicato in adulti e bambini inclusi neonati per il trattamento di infezioni gravi dovute a precisi patogeni aerobi Gram-negativi in pazienti con opzioni di trattamento limitate (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1). Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose da somministrare e la durata del trattamento dovrebbero prendere in considerazione la gravità dell’infezione così come la risposta clinica. È opportuno aderire alle linee guida terapeutiche. La dose è espressa in unità internazionali (UI) di colistimetato di sodio (CMS). Una tabella di conversione da CMS in UI a mg di CMS così come a mg di attività di base della colistina (CBA) è inclusa alla fine di questa sezione. Le seguenti raccomandazioni sul dosaggio sono basate su dati limitati di popolazione-farmacocinetica in pazienti gravemente malati (vedere paragrafo 4.4): Adulti e adolescenti Dose di mantenimento di 9 milioni UI/giorno divise in 2-3 dosi In pazienti gravemente malati, dovrebbe essere somministrata una dose iniziale di 9 milioni di UI. L’intervallo di tempo più appropriato fino alla prima dose di mantenimento non è stato stabilito. I modelli suggeriscono che dosi iniziali e di mantenimento fino a 12 milioni UI potrebbero essere necessarie in pazienti con buona funzionalità renale in alcuni casi. L’esperienza clinica con tali dosaggi è comunque estremamente limitata, e la sicurezza non è stata stabilita.

La dose iniziale si applica ai pazienti con funzionalità normale e compromessa, compresi pazienti che ricevono terapia sostitutiva renale. Popolazioni particolari Anziani Nessuna modifica al dosaggio è considerata necessaria in pazienti anziani con normale funzionalità renale. Compromissione renale In caso di compromissione renale è necessario modificare il dosaggio, ma i dati farmacocinetici a disposizione per pazienti con compromissione renale sono molto limitati. Le seguenti modifiche al dosaggio sono suggerite come guida. Una riduzione del dosaggio è raccomandata per pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min: Si raccomanda la somministrazione due volte al giorno. Clearance della creatinina (ml/min) Dose giornaliera < 50-30 5,5 - 7,5 milioni UI < 30-10 4,5 - 5,5 milioni UI < 10 3,5 milioni UI Emodialisi e continua emo(dia)filtrazione La colistina sembra essere dializzabile tramite emodialisi convenzionale e emo(dia)filtrazione veno-venosa continua (CVVHF,CVVHDF). Esistono dati estremamente limitati da studi PK di popolazione da un numero molto ridotto di pazienti che ricevono terapia renale sostitutiva. Non possono essere fornite raccomandazioni su una dose fissa. Si dovrebbero considerare i seguenti regimi. Emodialisi Giorni senza HD: 2,25 milioni UI/giorno (2,2-2,3 milioni UI/giorno). Giorni di HD: 3 milioni UI/giorno nei giorni di emodialisi, da somminstrare dopo la sessione di HD. Si raccomanda la somministrazione due volte al giorno. CVVHF/ CVVHDF Come in pazienti con normale funzionalità renale. Si raccomanda la somministrazione tre volte al giorno. Compromissione epatica Non ci sono dati su pazienti con compromissione epatica. Si raccomandata di procedere con cautela quando viene somministrato colistimetato di sodio in questi pazienti. Popolazione pediatrica I dati a supporto del regime posologico nei pazienti pediatrici sono molto limitati. Quando si seleziona il dosaggio si deve tenere in considerazione la maturità renale. Il dosaggio dovrebbe essere basato sulla massa magra. Bambini ≤ 40kg 75.000-150.000 UI/kg/giorno divisi in 3 dosi. Per bambini di peso superiore a 40 kg, si deve tenere in considerazione le raccomandazioni d’uso sul dosaggio negli adulti.

L’uso di dosi >150.000 UI/kg/giorno è stato riportato in bambini con fibrosi cistica. Non ci sono dati riguardo l’uso o l’entità della dose iniziale in bambini gravemente malati. Non sono state stabilite raccomandazioni sul dosaggio in bambini con compromissione renale. Somministrazione intratecale e intracerebroventricolare Basandosi su dati limitati, la seguente dose è raccomandata negli adulti: Via intracerebroventricolare 125.000 UI/giorno Dosi somministrate per via intratecale non devono eccedere quelle raccomandate per l’utilizzo intracerebroventricolare. Non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sul dosaggio in bambini per le vie di somministrazione intratecali e intracerebroventricolari. Modo di somministrazione Colistimetato sodico Noridem Ltd è somministrato per via endovenosa come infusione lenta su 30 - 60 minuti. Pazienti con un dispositivo di accesso venoso totalmente impiantabile (TIVAD) posizionato possono tollerare iniezioni in bolo fino a 2 milioni di unità in 10 ml somministrate su un periodo minimo di 5 minuti (vedere paragrafo 6.6). Il colistimetato di sodio va incontro ad idrolisi formando la sostanza attiva colistina in soluzione acquosa. Per la preparazione della dose, in particolare quando è necessario combinare più flaconcini, la ricostituzione della dose richiesta deve essere eseguita utilizzando tecniche strettamente asettiche. Per istruzioni sulla ricostituzione del prodotto medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. Tabella di conversione dosaggio: Nell’UE, la dose di colistimetato di sodio (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente come UI. L’etichetta del prodotto indica il numero di UI per flaconcino. Si sono verificati confusione ed errori medici a causa della differente espressione del dosaggio in termini di potenza. La dose è espressa negli USA, e altre parti del mondo, in milligrammi di attività di base della colistina (mg CBA). La seguente tabella di conversione è stata preparata per fini informativi e i valori devono essere considerati esclusivamente nominali e approssimativi. Tabella di conversione CSM Potenza ≈ massa di CMS (mg) * UI ≈ mg CBA 12 500 0,4 1 150 000 5 12 1 000 000 34 80 4 500 000 150 360 9 000 000 300 720 *Potenzia nominale della sostanza attiva = 12.500 UI/m

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al colistimetato di sodio, colistina, o ad altre polimixine.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Bisogna prestare particolare attenzione alla somministrazione endovenosa concorrente di colistimetato di sodio con altri agenti antibatterici quando possibile, prendendo in considerazione le rimanenti sensibilità del/i patogeno/i trattati. Dati che lo sviluppo della resistenza alla colistina endovenosa è stato segnalato in particolare quando utilizzata come monoterapia, la somministrazione concorrente di altri antibatterici dovrebbe essere considerata in modo da prevenire l’emergenza di resistenza. Esistono limitati dati clinici sull’efficacia e la sicurezza del colistimetato di sodio endovenoso. Le dosi raccomandate nelle sotto-popolazioni sono ugualmente basate su dati limitati (dati clinici e farmacocinetici/farmacodinamici). In particolare ci sono dati limitati per l’uso di dosaggi elevati (> 6 milioni UI/giorno) e l’uso di una dose iniziale, e per popolazioni speciali (pazienti con compromissione renale e popolazione pediatrica) Il colistimetato di sodio dovrebbe solo essere utilizzato quando altri antibiotici , più comunemente prescritti, non sono efficacio adeguati. La funzionalità renale deve essere monitorata all’inizio e durante il trattamento in maniera regolare in tutti i pazienti. La dose di colistimetato di sodio dovrebbe essere modificata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti affettida ipovolemia o che ricevono altri prodotti medicinali potenzialmente nefrotossici hanno un rischio più alto di sviluppare nefrotossicità dalla colistina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). La nefrotossicità è stata riportata associata a una dose cumulativa e alla durata del trattamento in alcuni studi. I benefici di un trattamento dalla durata prolungata dovrebbero essere bilanciati rispetto al potenziale incremento del rischio di nefrotossicità. È raccomandata cautela quando viene somministrato il colistimetato di sodio in bambini < 1 anno di età dato che la funzionalità renale non è ancora del tutto matura in questa classe di età. Per di più, gli effetti dell’immaturità renale e della funzione metabolica sulla conversione del colistimetato di sodio a colistina non sono noti. In caso di reazione allergica, il trattamento con colistimetato di sodio va sospeso e vanno prese misure adeguate. Alte concentrazioni sieriche di colistimetato di sodio, che possono essere associate a sovradosaggio o mancata riduzione del dosaggio in pazienti con compromissione renale, sono state associate ad effetti neurotossici come parestesia facciale,debolezza muscolare, capogiri, disartria, instabilità vasomotoria, disturbi alla vista, confusione, psicosi e apnea. Andrebbero monitorate parestesia periorale e delle estremità, che sono sintomi di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). È noto che il colistimetato di sodio riduca il rilascio presinaptico di acetilcolina al livello delle giunzioni neuromuscolari e dovrebbe essere usato con estrema cautela in pazienti affetti da miastenia grave e solo in caso di chiara necessità. È stato riportato arresto respiratorio a seguito di somministrazione intramuscolare di colistimetato di sodio. La compromissione renale aumenta la probabilità di apnea e blocco neuromuscolare a seguito della somministrazione di colistimetato di sodio. Il colistimetato di sodio va usato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria. Coliti associate ad antibiotici e coliti pseudomembranose sono state segnalate con quasi tutti gli agenti antibatterici e potrebbero verificarsi anche col colistimetato di sodio. Queste possono variare in gravità da lievi a potenzialmente letali. È importante considerare la diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’uso di colistimetato di sodio (vedere paragrafo 4.8). L’interruzione della terapia e l

6 somministrazione di un trattamento specifico per Clostridioides difficile devono essere valutatati. Non dovrebbero essere somministrati prodotti medicinali che inibiscono la peristalsi. Il colistimetato di sodio endovenoso non attraversa la barriera ematoencefalica a un livello clinicamente rilevante. L’uso di somministrazione intratecale o intracerebroventricolare di colistimetato di sodio nel trattamento della meningite non è stato investigato sistematicamente in trial clinici ed è supportato esclusivamente da case report. I dati a supporto della posologia sono molto limitati. L’effetto indesiderato più comunemente osservato della somministrazione di CMS < è meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, vale a dire che è essenzialmente ‘privo di sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso concomitante di colistimetato di sodio endovenoso con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o neurotossici deve essere intrapreso con estrema cautela. Bisogna esercitare cautela nell’uso concomitante con altre formulazioni di colistimetato di sodio dato che c’è poca esperienza nel campo ed è possibile un effetto di tossicità cumulativa. Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo. Il meccanismo di conversione di colistimetato di sodio nella sostanza attiva, colistina, non è descritto. Il meccanismo della clearance della colistina, inclusa la gestione renale, è altrettanto sconosciuto. Colistimetato di sodio o colistina non stimolano l’attività di alcun enzima P 450 (CYP) testato (CYP1A2,2B6,2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) negli studi in vitro su epatociti umani. Il potenziale per le interazioni tra medicinali dovrebbe essere tenuto a mente quando il colistimetato viene co-somministrato con altri prodotti medicinali noti per inibire o stimolare enzimi del metabolismo del medicinale o prodotti medicinali noti per essere substratidei meccanismi di trasporto renale. Per via degli effetti della colistina sul rilascio dell’acetilcolina, miorilassanti non depolarizzanti dovrebbero essere usaticon cautela in pazienti a cui viene somministrato colistimetato di sodio, dato che il loro effetto potrebbe essere prolungato (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante di colistimetato di sodio e macrolidi come l’azitromicina o la claritromicina, o fluorochinoloni come la norfloxacina e la ciprofloxacina deve essere intrapreso con cautela in pazienti con miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di colistimetato di sodio con altri prodotti medicinali con potenziale neurotossico e/o nefrotossico deve essere evitato. Questi comprendono antibiotici aminoglicosidi come gentamicina, amikacina, netilmicina, e tobramicina. Potrebbe esserciun aumento del rischio di nefrotossicità se somministrato in concomitanza ad antibiotici della classe delle cefalosporine.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati sufficienti per l’uso di colistimetato di sodio in donne in gravidanza. Studi in singola dose su gravidanze umane hanno mostrato che il colistimetato di sodio attraversa la barriera placentare e che potrebbe esserciun rischio di tossicità fetale se dosi ripetute vengono somministrate a pazienti in gravidanza. Studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti di colistimetato di sodio sulla riproduzione e lo sviluppo (vedere paragrafo 5.3, dati preclinici di sicurezza). Colistimetato di sodio deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio per la madre supera il rischio potenziale per il feto. Allattamento Colistimetato di sodio è escreto nel latte umano, pertanto, l’allattamento non è raccomandato.

Fertilità Non sono disponibili dati sul possibile impatto del colistimetato di sodio sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento parenterale con colistimetato di sodio può manifestarsi neurotossicità con possibili capogiri, confusione o disturbi della vista. I pazienti devono essere avvisati di non guidare o utilizzare macchinari se si manifestano questi effetti.

4.8 Effetti indesiderati

La probabilità di effetti indesiderati potrebbe essere correlata all’età, la funzionalità renale e le condizioni di salute del paziente. In pazienti con fibrosi cistica sono stati riportati eventi neurologici fino al 27% dei casi. Questi sono generalmente lievi e si risolvono durante o poco dopo il trattamento. La neurotossicità può essere associata a sovradosaggio, mancata riduzione del dosaggio in pazienti con insufficienza renale e uso concomitante di agenti curariformi o altri prodotti medicinali con simili effetti neurologici. Ridurre il dosaggio può alleviare i sintomi. Gli effettipossono includere apnea, disturbi sensori transitori (come parestesia facciale e vertigini) e, raramente,instabilità vasomotoria, linguaggio indistinto, disturbi visivi, confusione o psicosi. Sono stati segnalati effettiindesiderati a carico della funzionalità renale, tipicamente a seguito dell’utilizzo di dosi più elevate di quelle raccomandate in pazienti con normale funzionalità renale, o mancata riduzione del dosaggio in pazienti con compromissione renale o durante l’uso concomitante con altri prodotti medicinali nefrotossici. Gli effetti sono tipicamente reversibili all’interruzione del trattamento. In pazienti con fibrosi cistica trattati all’interno dei limiti di dosaggio raccomandati, la nefrotossicità appare essere un evento raro (meno dell’1%). In pazienti gravemente malati ospedalizzati senza CF, segni di nefrotossicità sono stati riportati in circa il 20% dei casi. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità incluse eruzioni cutanee e febbre farmaco indotta. Se queste si verificano, il trattamento deve essere sospeso. Può manifestarsi irritazione locale al sito di iniezione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può risultare in un blocco neuromuscolare che può portare a debolezza muscolare, apnea e possibile arresto respiratorio. Il sovradosaggio può anche causare insufficienza renale acuta caratterizzata dalla diminuzione della produzione di urine e incremento della concentrazione sierica di BUN e creatinina. Non c’è un antidoto specifico, gestire tramite trattamento di supporto. Si possono tentare misure per incrementare il tasso di eliminazione della colistina per es. mannitolo per diuresi, emodialisi prolungata o dialisi peritoneale, ma l’efficacia non è nota.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapico: antibatterico per uso sistemico, o altri antibatterici, polimixine. Codice ATC: J01XB01 Meccanismo d’azione la colistina è un agente antibatterico polipeptide ciclico che fa parte del gruppo delle polimixine. Le polimixine funzionano danneggiando la membrana cellulare e i risultati effetti fisiologici sono letali per il batterio. Le polimixine sono selettive per batteri aerobi Gram-negativi che hanno una membrana esterna idrofoba. Resistenza Batteri resistenti sono caratterizzati da modifiche nei gruppi fosfato del lipopolisaccaride, che vengono sostituiti con etanolammina o amminoarabinosio. I batteri Gram-negativi resistenti naturalmente, come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia,mostrano una sostituzione completa dei fosfati lipidici con etanolammina o amminoarabinosio. È prevedible una resistenza crociata tra colistina (polimixina E) e polimixina B. Poiché il meccanismo d’azione delle polimixine differisce da quello di altri agenti antibatterici, non ci si aspetta che la resistenza alla colistina e alla polimixina mediante il solo meccanismo sopraccitato risulti in forme di resistenza ad altre classi di farmaci. Relazioni PK/PD È stato riportato che le polimixine hanno un effetto battericida concentrazione dipendente sui batteri sensibili. fAUC/ MIC è considerato correlato con l’efficacia clinica. Breakpoint EUCAST Sensibile (S) Resistente (R)a Acinetobacter spp. b (≤2 mg/L) (>2 mg/L) Enterobacterales b (≤2 mg/L) (>2 mg/L) Pseudomonas spp. b (≤4 mg/L) (>4 mg/L) a Il Breakpoint si applica a un dosaggio di 4,5 milioni UI x 2 Una dose iniziale (9 milioni UI) può essere necessaria. b La determinazione della MIC di colistina dovrebbe essere effettuata con microdiluzione in brodo. Il controllo qualità va eseguito sia con un ceppo sensibile QC (E. coli ATCC 25922 o P. aeruginosa ATCC 27853) e con E. coli NCTC 13846 (mcr-1 positiva) resistente a colistina. Sensibilità La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e col tempo per specie selezionate, perciò è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Se necessario,è opportuno consultare un esperto quando la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza, almeno in alcuni tipi di infezioni, è tale da mettere in dubbio l’utilità dell’agente. Specie comunemente sensibili Acinetobacterbaumannii Haemophilusinfluenzae Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problem

Stenotrophomonas maltophilia Achromobacterxylosoxidans (precedentemente Alcaligenes xylosoxidans) Organismi intrinsecamente resistenti Burkholderia cepacia e specie correlate. Specie Proteus Specie Providencia Specie Serratia

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le informazioni sulla farmacocinetica di colistimetato di sodio (CMS) e colistina sono limitate. Vi sono indicazioni che la farmacocinetica in pazienti gravemente malati differisce da quella in pazienti con squilibri fisiologici meno gravi e da quella in volontari sani. I seguenti dati sono basati su studi che utilizzano HPLC per determina le concentrazioni CMS/colistina plasmatiche. Dopo l’infusione con colistimetato di sodio il precursore inattivo è convertito in colistina attiva. La concentrazione plasmatica massima di colistina è stata vista arrivare circa 7 ore dopo la somministrazione di colistimetato di sodio in pazienti gravemente malati. L’assorbimento nel tratto gastrointestinale non avviene in quantità apprezzabili in soggetti normali. Distribuzione Il volume di distribuzione di colistina in soggetti in salute è basso e corrisponde grossomodo al fluido extracellulare (ECF). Il volume di distribuzione è significativamente amplificato in soggetti gravemente malati. Il legame con le proteine è moderato è diminuisce a concentrazioni più elevate. In assenza di infiammazione meningea, la penetrazione nel fluido cerebrospinale (CSF) è minima, ma aumenta in presenza in infiammazione meningea. Sia il CSM che la colistina mostrano PK lineare nella gamma di dosaggi clinicamente rilevanti. Eliminazione Si stima che approssimativamente il 30% del colistimetato di sodio sia convertito in colistina in soggetti sani, la sua clearance dipende dalla clearance della creatinina e al diminuire della funzionalità renale aumenta la percentuale di CMS convertito in colistina. In pazienti con funzionalità renale molto bassa (clearance della creatinina <30 ml/min), la portata della conversione può essere anche il 60 o il 70%. il CSM è eliminato principalmente dai reni per filtrazione glomerulare. In soggetti sani, dal 60% al 70% del CSM è escreto non modificato nelle urine entro 24 ore. l’eliminazione della colistina attiva non è caratterizzata in modo completo. La colistina va incontro ad un esteso riassorbimento tubulare e può essere escreta non per via renale o subire metabolismo renale col potenziale per l’accumulo renale. la clearance della colistina è ridotta in insufficienza renale, possibilmente per via dell’aumentata conversione di CMS. l’emivita della colistina in soggetti sani e in quelli con fibrosi cistica è riferita essere circa 3 ore e 4 ore, rispettivamente, con una clearance totale di circa 3l/h. In pazienti gravemente malati, l’emivita è stata riferita essere prolungata fino a circa 9-18 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati su potenziale genotossicità sono limitati e non sono presenti dati sulla carcinogenicità per il colistimetato di sodio. È stato mostrato che il colistimetato di sodio può indurre aberrazioni cromosomiche in linfociti umani, in vitro. Questo effetto può essere collegato ad una riduzione dell’indice mitotico, anche questo osservato.

Studi sulla tossicità riproduttiva in ratti e topi non hanno mostrato proprietà teratogene. Ma,la somministrazione di colistimetato di sodio per via intramuscolare durante l’organogenesi di conigli a 4,15 mg/kg e 9,3 mg/kg è risultato in talipes varus rispettivamente nel 2,6% e nel 2,9% dei feti. questi dosaggi sono 0,5 e 1,2 volte il massimo dosaggio giornaliero umano. In più, a 9,3 mg/kg si è verificato maggiore riassorbimento. Non ci sono altri dati preclinici di sicurezza rilevanti per il prescrittore che sono addizionali a dati sulla sicurezza derivati dall’esposizione dei pazienti e già inclusi in altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto (SPC).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non presenti.

6.2 Incompatibilità

Devono essere evitate le infusioni miste e le soluzioni iniettabili contenenti colistimetato di sodio

6.3 Periodo di validità

3 anni Soluzione ricostituita / diluita: L’idrolisi del colistimetato è aumentata significativamente quando ricostituito e diluito al di sotto della sua concentrazione micellare critica di circa 80.000 UI per ml. Soluzioni al di sotto di questa concentrazione vanno utilizzate immediatamente. Per le soluzioni da iniezioni in bolo la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita nel flaconcino originale, con una concentrazione ≥ 80.000 UI/ml, è stata dimostrata per: - 1 milione UI per 3 ore a 2-8°C quando sciolta in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione o acqua per iniezione. - 2 milioni UI per 3 ore a 2-8°C quando sciolta in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione o acqua per iniezione. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione del prodotto. Soluzioni per infusione, che sono state diluite oltre il volume originale della flaconcino e/o con una concentrazione < 80.000 UI/ml dovrebbero essere usate immediatamente. Per soluzioni per somministrazione intratecale e intracerebroventricolare, il prodotto medicinale ricostituito deve essere usato immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del prodotto medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Per 1 milione UI: Flaconcino di vetro chiaro di tipo I con capacità > di 10 ml chiuso con tappo in gomma bromobutilica di tipo I da 20 mm e sigillata con cappuccio di plastica bianco da 20 mm a strappo e disco di alluminio. Per 2 milioni UI: Flaconcino di vetro chiaro di tipo I con capacità > di 10 ml chiuso con tappo in gomma bromobutilica di tipo I da 20 mm e sigillato con cappuccio di plastica arancione da 20 mm a strappo e disco di alluminio. Dimensioni confezione: 1, 10 e 30 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la preparazione della soluzione per iniezione / infusione Per iniezione in bolo: Ricostituire il contenuto del flaconcino con non più di 10 ml di acqua per iniezioni o soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni. Per infusione: Il contenuto del flaconcino ricostituito può essere diluito, tipicamente con 50 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni. Quando vengono utilizzate le vie di somministrazione intratecali e intracerebroventricolari, il volume somministrato non deve eccedere 1 ml (concentrazione ricostituita 125.000 UI/ml) Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida e priva di colore o non più colorata di una soluzione Y6 libera da particelle visibili. Le soluzioni sono per un singolo utilizzo e qualsiasi soluzione residua deve essere eliminata. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso (anche dopo la diluizione). Solo soluzioni chiare e praticamente senza particelle visibili devono essere utilizzate.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, 1065 Nicosia, Cipro

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050324019 - "1000000 Ui Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 050324021 - "1000000 Ui Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro 050324033 - "1000000 Ui Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 30 Flaconcini In Vetro 050324045 - "2000000 Ui Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 050324058 - "2000000 Ui Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro 050324060 - "2000000 Ui Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 30 Flaconcini In Vetro

9. Data della primaautorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

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10. Data di revisione del testo