1. Denominazionedel medicinale
Diclofenac ratiopharm 50 mg compresse gastroresistenti
2. Composizionequalitativa e quantitativa
Una compressa contiene: principio attivo: diclofenac sodico 50 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compresse gastroresistenti.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Affezioni reumatiche infiammatorie e degenerative quali: artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrosi, reumatismo extra-articolare. Stati dolorosi da flogosi di origine extra-reumatica o post-traumatica. Trattamento sintomatico della dismenorrea primaria.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione generale Come regola il dosaggio iniziale giornaliero è di 100 - 150 mg. In casipiù lievi, nonché nelle terapie a lungo termine, di solito sono sufficienti 100 mg al giorno. Il dosaggio giornaliero dovrebbe essere generalmente prescritto in 2 - 3 dosi frazionate. Terapia d’attacco: 1 compressa tre volte al giorno. Terapia di mantenimento: 1 compressa due volte al giorno. Le somministrazioni è preferibile che avvengano durante o dopo i pasti. Modo di somministrazione Le compresse vanno deglutite intere con un po’ di liquido, e non devono essere frantumate o masticate. Pertanto,in tutti i casi in cui sia necessario somministrare dosi unitarie da 75 mg, deve essere impiegata un’altra forma farmaceutica (per es. soluzione iniettabile per uso intramuscolare) di Diclofenac ratiopharm. Nella dismenorrea primaria il dosaggio giornaliero, che va adattato individualmente, è di 50 - 150 mg; inizialmente si dovrebbe somministrare una dose di 50 – 100 mg e, se necessario, aumentarla nel corso dei successivi cicli mestruali, fino ad un massimo di 150 mg al giorno. Il trattamento dovrebbe iniziare alla comparsa dei primi sintomi e, in base alla sintomatologia, continuare per qualche giorno.
Popolazioni speciali: Popolazione pediatrica Diclofenac ratiopharm 50 mg compresse gastroresistenti non deve essere usato in bambini e adolescenti al di sotto dei 14 anni. Anziani (65 anni o più) In linea generale, non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale per i pazienti anziani. Comunque, sul piano medico di base,è richiesta cautela, soprattutto per i pazienti anziani fragili o per quelli con un basso peso corporeo (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (NYHA I) o significativi fattori di rischio cardiovascolare I pazienti che presentano significativi fattori di rischio per malattia cardiovascolare devono essere trattati con diclofenac solo dopo attenta considerazione (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Diclofenac ratiopharm è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR <30 mL/min/1,73m²) (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti con compromissione renale, quindi non può essere definito uno specifico aggiustamento della dose. Si raccomanda cautela quando Diclofenac ratiopharm è somministrato a pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Diclofenac ratiopharm è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti con compromissione epatica, quindi non può essere definito uno specifico aggiustamento della dose. Si raccomanda cautela quando Diclofenac ratiopharm è somministrato a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad altri analgesici, antipiretici e antinfiammatori non steroidei, in particolare verso l’acido acetilsalicilico. Diclofenac non deve essere usato in caso di ulcera, emorragia o perforazione gastrointestinale in atto e di gravi turbe gastroenteriche. Diclofenac è controindicato in presenza di grave insufficienza nella funzione renale (GFR <30 mL/min/1,73m²) e/o epatica (vedere paragrafo 4.4); in corso di terapia diuretica intensiva; in soggetti con emorragie in atto e diatesi emorragica e in caso di alterazioni dell’emopoiesi. Come altri antiinfiammatori non steroidei (FANS), il diclofenac è controindicato in quei soggetti nei quali si sono verificati, dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS, asma, angioedema, orticaria o riniti acute (reazioni di reattività crociata indotta da FANS) (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Diclofenac non deve essere usato in caso di: - storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti con FANS o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento); - severa insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4); - insufficienza cardiaca congestizia conclamata (classe II-IV dell’NYHA), ischemia miocardica, malattia occlusiva di arteria periferica e/o vasculopatia cerebrale; - ultimo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Diclofenac ratiopharm 50 mg compresse è altresì controindicato in bambini e adolescenti di età inferiore a 14 anni.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Informazioni general
L’uso di Diclofenac ratiopharm deve essere evitato in concomitanza con altri FANS sistemici, inclusi gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi 2 (COX-2), a causa della mancanza di qualsiasi evidenza che dimostri benefici sinergici e sulla base di potenziali effettiindesiderati additivi. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati trattando il paziente con la dose efficace più bassa e per il più breve periodo di tempo necessario a controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). Come con altri FANS, possono in rari casiverificarsi anche reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, senza una precedente esposizione al diclofenac. Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolversi in Sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può provocare un infarto miocardico. Gli attuali sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico che si manifesta in associazione a una reazione allergica a diclofenac. Come altri FANS, diclofenac può mascherare i segni e i sintomi di infezioni a causa delle sue proprietà farmacodinamiche. L’uso di Diclofenac ratiopharm, come qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione di Diclofenac ratiopharm dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. Anziani: sul piano medico di base è richiesta cautela negli anziani. In particolare, nei pazienti anziani fragili o in quelli con un basso peso corporeo, si raccomanda l’utilizzo della più bassa dose efficace. Avvertenze speciali Effetti gastrointestinali Durante il trattamento con tutti i FANS, incluso diclofenac, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Esse hanno in genere conseguenze più gravi negli anziani. Se in pazienti in terapia con diclofenac compaiono sanguinamento gastrointestinale o ulcerazione, il medicinale deve essere interrotto. Come con tutti i FANS,incluso diclofenac, è obbligatoria una stretta sorveglianza medica e particolare cautela deve essere usata nelprescrivere diclofenac a pazienti con sintomi indicativi di disordini gastrointestinali (GI) o con una storia indicativa di ulcerazioni gastriche o intestinali, sanguinamento o perforazione (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sanguinamento GI è più alto con dosi aumentate di FANS e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione. Gli anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse,soprattutto sanguinamento gastrointestinale e perforazione che possono essere fatali(vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di tossicità GI in pazienti con una storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione, e negli anziani, il trattamento deve essere iniziato e mantenuto con la più bassa dose efficace (vedere anche paragrafo 4.2). L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico ASA/aspirina o altri farmaciche possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasiiniziali del trattamento. È raccomandata cautela in pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5). Anche in pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn deve essere esercitata una stretta sorveglianz
e cautela, poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). I FANS,compreso diclofenac, possono essere associatia un aumento del rischio di perdite da anastomosi gastrointestinali. Si raccomanda una stretta sorveglianza medica e cautela quando si utilizza diclofenac a seguito di un intervento chirurgico gastrointestinale. Effetti epatici In caso di prescrizione di diclofenac a pazienti affetti da insufficienza epatica è necessaria stretta sorveglianza medica, in quanto la condizione può essere esacerbata. Come con altri FANS, incluso diclofenac, possono aumentare i valori di uno o più enzimi epatici. Durante trattamenti prolungati con diclofenac sono indicati come misura precauzionale regolari controlli della funzionalità epatica. Se i parametri di funzionalità epatica risultano persistentemente alterati o peggiorati, se si sviluppano segni clinici o sintomi consistenti di epatopatia, o se si verificano altre manifestazioni (per esempio eosinofilia, eruzione cutanea),il trattamento con diclofenac deve essere interrotto. Un’epatite con l’uso di diclofenac può verificarsi senza sintomi prodromici. Particolare cautela deve essere posta nell’uso di diclofenac nei pazienti con porfiria epatica, in quanto potrebbe scatenare un attacco. Effetti renali Poiché in associazione alla terapia con FANS, incluso diclofenac, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema, è richiesta particolare cautela in caso di insufficienza cardiaca o insufficienza nella funzione renale, storia di ipertensione, negli anziani, nei pazienti in trattamento concomitante con diuretici o con medicinali che possano influire significativamente sulla funzionalità renale e in quei pazienti con una sostanziale deplezione del volume extracellulare dovuta a qualsiasi causa (per esempio prima o dopo interventi chirurgici maggiori) (vedere paragrafo 4.3). In tali casi, quando si somministra diclofenac, si raccomanda per precauzione il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia è normalmente seguita da un ritorno alle condizioni precedential trattamento. Effetti cutanei Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di StevensJohnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio per queste reazioni: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Diclofenac ratiopharm deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea,lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché, in associazione al trattamento con FANS, sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac specialmente ad alte dosi (150 mg/die) ed in trattamenti a lungo termine, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA I), ischemia miocardica accertata,malattia occlusiva di arteria periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con diclofenac soltanto dopo attenta valutazione. I pazienti che presentano significativi fattori di rischio di eventi cardiovascolari (per esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattaticon diclofenac solo dopo attenta considerazione. Dato che i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, si devono usare la minima durata possibile e la minima dose giornaliera efficace. La risposta alla terapia e la necessità del miglioramento dei sintomi devono essere rivalutate periodicamente. I pazienti devono prestare attenzione a segni e sintomi di eventi aterotrombotici gravi (per esempio dolore toracico, fiato corto, astenia, afasia),che possono verificarsi senza alcuna avvisaglia. I pazienti devono essere istruiti a contattare immediatamente un medico nel caso si verifichi uno di questi eventi.
Effetti ematologici L’uso di Diclofenac ratiopharm compresse gastroresistenti è raccomandato solo per trattamenti a breve termine. Durante trattamenti prolungati con diclofenac, come con altri FANS, sono raccomandati controlli della crasiematica. Come altri FANS, diclofenac può inibire temporaneamente l’aggregazione piastrinica. Pazienti con difetti di emostasi devono essere attentamente monitorati. Asma preesistente In pazienti con asma,rinite allergica stagionale, rigonfiamento della mucosa nasale (per esempio polipi nasali), malattia polmonare ostruttiva cronica o infezioni croniche del tratto respiratorio (specialmente se collegate a sintomi simili alla rinite allergica), sono più frequenti che in altri pazienti reazioni ai FANS quali esacerbazioni dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Si raccomanda pertanto speciale precauzione in tali pazienti (predisporsi all’emergenza). Questo vale anche per i pazienti allergici ad altre sostanze, per esempio con reazioni cutanee,prurito o orticaria. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Diclofenac ratiopharm compresse gastroresistenti contiene: lattosio:i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale; sodio:questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa,cioè essenzialmente “senza sodio”.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Le seguenti interazioni comprendono quelle osservate con diclofenac compresse gastroresistenti e/o altre forme farmaceutiche di diclofenac. Litio: se somministrato insieme a preparazioni contenenti litio, il diclofenac ne può elevare la concentrazione plasmatica. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio. Digossina: se somministrato insieme ad altre preparazioni contenenti digossina, il diclofenac ne può elevare la concentrazione plasmatica. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina. Diuretici ed agenti antipertensivi: come altriFANS, l’uso concomitante di diclofenac con diuretici o agenti antipertensivi (per esempio betabloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ACE) può causare una diminuzione del loro effetto antipertensivo. Quindi, l’associazione deve essere assunta con cautela ed i pazienti, soprattutto anziani, devono ricevere il monitoraggio periodico della loro pressione sanguigna. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta,generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Diclofenac ratiopharm in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. I pazienti devono essere adeguatamente idratatie deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente, in particolare per i diuretici e gli ACE inibitori a causa di un aumentato rischio di nefrotossicità. Il trattamento concomitante con farmacidiuretici risparmiatori di potassio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim, può essere associato ad un aumento dei livelli sierici di potassio, che devono essere quindi monitorati frequentemente. Altri FANS e corticosteroidi:l’uso concomitante di diclofenac e di altri antinfiammatori non steroidei sistemici o corticosteroidi può aumentare la frequenza di effettiindesiderati gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti e agenti antiaggreganti: siraccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Sebbene dai dati delle sperimentazioni cliniche non vi sia alcuna indicazione di un’influenza di diclofenac sull’effetto anticoagulante, ci sono state segnalazioni di un aumentato rischio di emorragia con l’uso concomitante di diclofenac e una terapia anticoagulante. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): La somministrazione contemporanea di FANS sistemici, incluso diclofenac, e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Antidiabetici: gli studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere somministrato insieme ad antidiabetici orali senza che ne influenzi l’effetto clinico. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati di effetto sia iposia iperglicemizzante, con la necessità di modificare la posologia degli agenti antidiabetici somministrati durante il trattamento con diclofenac. Per questo motivo, in caso di terapia concomitante, si raccomanda come misura precauzionale il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio. Metotrexate:diclofenac può inibire la liberazione tubulare renale di metotrexate aumentandone i livelli. È raccomandata cautela in caso di somministrazione di FANS, incluso diclofenac, 24 ore prima o dopo un trattamento con metotrexate poiché le concentrazioni ematiche di metotrexate e di conseguenza la tossicità di questa sostanza possono aumentare. Ciclosporina: per il suo effetto sulle prostaglandine renali, il diclofenac, come altri FANS, può aumentare la nefrotossicità della ciclosporina. Pertanto,il diclofenac va somministrato a dosaggi inferiori a quelli che sarebbero utilizzati in pazienti non in terapia con ciclosporina. Antibatterici chinolonici: sono stati segnalati casiisolati di convulsioni, probabilmente dovuti all’uso concomitante dei chinoloni e dei FANS. Fenitoina: Quando si utilizza fenitoina insieme a diclofenac, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina a causa di un prevedibile incremento dell’esposizione alla fenitoina. Colestipolo e colestiramina:questi agenti possono indurre un ritardo o una diminuzione nell’assorbimento di diclofenac. Quindi, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno un’ora prima o 4-6 ore dopo la somministrazione di colestipolo/colestiramina. Potenti inibitori del CYP2C9:Si raccomanda cautela quando si prescrive il diclofenac insieme a potenti inibitori del CYP2C9 (come sulfinpirazone e voriconazolo); ciò potrebbe portare ad un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di picco e dell’esposizione al diclofenac, dovuti all’inibizione del metabolismo dello stesso. Induttori del CYP2C9:si raccomanda cautela quando si prescrive il diclofenac insieme a induttori del CYP2C9 (come rifampicina); ciò potrebbe portare ad una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche e dell’esposizione al diclofenac.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Non vi sono dati sufficienti sull’uso di diclofenac nelle donne in gravidanza. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine (come nel caso dei FANS) nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia.
Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pree post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di diclofenac potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, ci sono state segnalazioni di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, la maggior parte dei quali risolti dopo l’interruzione del trattamento. Quindi, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, diclofenac non deve essere somministrato se non strettamente necessario. Se diclofenac viene somministrato a donne che vogliono iniziare una gravidanza, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile e il trattamento il più breve possibile. In seguito all’esposizione a diclofenac per diversi giorni dalla 20a settimana di gestazione in poi, dovrebbe essere considerato un monitoraggio antenatale dell’oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. In caso di oligoidramnios o di costrizione del dotto arterioso, il trattamento con diclofenac deve essere interrotto. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicità cardiopolmonare (costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale (vedere sopra); la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Conseguentemente, il diclofenac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto,diclofenac non deve essere somministrato durante l’allattamento per evitare effetti indesiderati nel lattante. Fertilità Come per altri FANS, l’uso di diclofenac può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato in donne che desiderino concepire. Deve essere considerata la sospensione di diclofenac in donne che abbiano difficoltà di concepimento o che siano sottoposte ad accertamentisull’infertilità (vedere paragrafo 4.4).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Diclofenac ratiopharm può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che manifestassero disturbi della visione, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale con l’uso di diclofenac, dovrebbero astenersidal guidare un veicolo o dall’utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse sono elencate per frequenza, per prima la più frequente, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). I seguenti effetti indesiderati includono quelli riportati con l’uso a breve o a lungo termine.
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: trombocitopenia, leucopenia, anemia (compresa l’anemia emolitica e aplastica), agranulocitosi. Disturbi del sistema immunitario Raro:ipersensibilità, reazione anafilattica e anafilattoide (inclusi ipotensione e shock); Molto raro:angioedema (incluso edema facciale). Disturbi psichiatrici Molto raro:disorientamento, depressione, insonnia, incubo, irritabilità, disturbo psicotico, ansia. Patologie del sistema nervoso Comune:cefalea,capogiro; Raro:sonnolenza; Molto raro:parestesia,compromissione della memoria, crisi convulsiva, tremore, disgeusia, accidente cerebrovascolare. Infezioni ed infestazioni Molto raro:meningite asettica. Patologie dell’occhio Molto raro:compromissione della visione, visione offuscata,diplopia. Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune:vertigine; Molto raro:tinnito, ipoacusia. Patologie cardiache Non comune*:palpitazioni, dolore toracico, insufficienza cardiaca,infarto miocardico; Non nota:sindrome di Kounis. Patologie vascolari Molto raro:ipertensione, vasculite. Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Raro: asma (compresa dispnea); Molto raro: polmonite. Patologie gastrointestinali Comune: nausea,vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, flatulenza; Raro: gastrite, emorragia gastrointestinale, ematemesi, diarrea emorragica, melena, ulcera gastrointestinale (con o senza emorragia, stenosi o perforazione gastrointestinale che può portare a peritonite); Molto raro:colite (compresa enterocolite emorragica, colite ischemica ed esacerbazione di colite ulcerativa o morbo di Crohn), stipsi, stomatite (inclusa ulcerazione della bocca),glossite, patologia dell’esofago, stenosi intestinale diaframma-simile, pancreatite. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: appetito ridotto. Patologie epatobiliari Raro: epatite,itterizia, patologia epatica; Molto raro: epatite fulminante, necrosi epatica, insufficienza epatica. Esami diagnostici Comune:transaminasi aumentate.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:eruzione cutanea; Raro: orticaria; Molto raro: dermatite bollosa, eczema,eritema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dermatite esfoliativa, alopecia, reazione di fotosensibilità, porpora, porpora di Henoch-Schonlein, prurito. Patologie renali e urinarie Molto raro: lesione traumatica renale acuta (insufficienza renale acuta),ematuria, proteinuria, sindrome nefrosica, nefrite tubulo-interstiziale, necrosi papillare renale. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: edema. * la frequenza riflette i dati del trattamento a lungo termine ad alto dosaggio (150 mg/die). Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio, infarto miocardico o ictus) associati all’uso di diclofenac, soprattutto ad alte dosi (150 mg/die) e al trattamento a lungo termine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi Non esiste un tipico quadro clinico risultante da un sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi quali vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, capogiri, tinnito o convulsioni. Nel caso di avvelenamento significativo sono possibili insufficienza renale acuta e danni epatici. Misure terapeutiche Il trattamento dell’avvelenamento acuto da antinfiammatori non steroidei, incluso diclofenac, consiste essenzialmente in misure di supporto e trattamento sintomatico. In caso di complicazioni come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria dovrebbero essere adottate le misure di supporto e trattamento sintomatico. Terapie specifiche, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, non sono probabilmente di aiuto nell’eliminare gli antinfiammatori non steroidei, incluso diclofenac, a causa delloro elevato legame alle proteine plasmatiche e del loro notevole metabolismo. Dopo l’ingestione di un sovradosaggio potenzialmente tossico si può considerare l’utilizzo di carbone attivo, mentre dopo l’ingestione di un sovradosaggio potenzialmente pericoloso per la vita si può considerare uno svuotamento gastrico (per esempio vomito, lavanda gastrica).
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:farmaciantinfiammatori ed antireumatici, derivati dell’acido acetico e sostanze correlate, codice ATC: M01AB05. Meccanismo d’azion
Diclofenac ratiopharm contiene diclofenac sodico, molecola non steroidea con spiccate proprietà antireumatiche, antinfiammatorie, analgesiche ed antipiretiche. Il Diclofenac ratiopharm trova quindi elettiva indicazione nella terapia delle affezioni reumatiche, sia a spiccata componente infiammatoria, sia a carattere degenerativo,e delle forme flogistiche di origine extra-reumatica,in particolare post-traumatica; nella dismenorrea primaria esso è in grado di alleviare il dolore. Effetti farmacodinamici Nelle malattie reumatiche, le proprietà antinfiammatorie ed analgesiche di Diclofenac ratiopharm fanno sì che la risposta clinica sia caratterizzata da un pronunciato miglioramento dei segni e dei sintomi quali dolore a riposo, dolore al movimento, rigidità mattutina e gonfiore delle articolazioni, così come da un miglioramento della funzione. Diclofenac ha anche mostrato un marcato effetto analgesico nel dolore moderato o forte di origine non reumatica. In condizioni infiammatorie post-traumatiche e post-operatorie, Diclofenac ratiopharm risolve rapidamente sia il dolore spontaneo sia il dolore al movimento, riduce il gonfiore infiammatorio e l’edema da ferita. Dati clinici Analgesia - Allevia il dolore di media e forte entità. La potenza analgesica di una dose giornaliera da 75 a 150 mg è pari a quella esercitata da indometacina (75 - 150 mg), acido acetilsalicilico (3 - 5 g). Flogosi e infiammazione - Si è dimostrato almeno pari all’indometacina nel migliorare i parametri di efficacia clinica in corso di artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrosi, reumatismo extraarticolare, stati dolorosi da flogosi di origine extra-reumatica e post-traumatica, a dosi da 75 a 150 mg al dì. Il meccanismo d’azione si esplica, in parte, nell’inibizione competitiva e irreversibile della biosintesi delle prostaglandine, e, in parte,nell’inibizione di enzimi lisosomiali. Le prostaglandine giocano un ruolo importante nello scatenare infiammazione, dolore e febbre. Vi è un’esperienza limitata negli studi clinici dell’uso di diclofenac in pazienti pediatrici affettida artrite reumatoide giovanile/artrite idiopatica giovanile. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 2 settimane, gruppi paralleli, in bambini di età 3 - 15 anni con JRA/JIA,l’efficacia e la sicurezza di 2 - 3 mg/die/kg di peso corporeo di diclofenac è stata confrontata con l’acido acetilsalicilico (50 - 100 mg/kg di peso corporeo/die) e con placebo - 15 pazienti in ciascun gruppo. Nella valutazione globale, 11 dei 15 pazienti trattati con diclofenac, 6 dei 12 trattati con acido acetilsalicilico e 4 dei 15 pazienti trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento con una differenza statisticamente significativa (p < 0.05). Il numero di rigidità articolari è diminuito con il diclofenac e l’acido acetilsalicilico ma è aumentato con il placebo. In un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, di 6 settimane, gruppi paralleli, in bambini di 4 - 15 anni con JRA/ JIA,l’efficacia del diclofenac (dose giornaliera 2 - 3 mg/kg di peso corporeo, n=22) era paragonabile a quella dell’indometacina (dose giornaliera di 2 – 3 mg/kg di peso corporeo, n=23).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento La quantità di diclofenac assorbita è proporzionale alla dose somministrata. Dopo il passaggio nello stomaco, il diclofenac viene completamente assorbito. Sebbene l’assorbimento sia rapido, il suo inizio può essere ritardato a causa del rivestimento gastroresistente della compressa. Il passaggio di una compressa attraverso lo stomaco è più lento quando la somministrazione avviene durante o dopo i pasti rispetto a quando viene effettuata prima dei pasti, ma la quantità di diclofenac assorbita rimane comunque la stessa. Distribuzione Il 99,7% di diclofenac è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina (99,4%). Il volume apparente di distribuzione calcolato e di 0,12-0,17 l/kg. Il diclofenac penetra nel fluido sinoviale, dove le concentrazioni plasmatiche si misurano 2-4 ore dopo il raggiungimento del picco plasmatico. L’emivita apparente per l’eliminazione dal fluido sinoviale è di 3-6 ore. 2 ore dopo il raggiungimento dei valori plasmatici di picco, le concentrazioni del principio attivo sono già più alte nel fluido sinoviale che nel plasma e tali rimangono fino a 12 ore.
Dopo somministrazione delle compresse gastroresistenti, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono velocemente una volta che è stato raggiunto il picco di concentrazione. Il valore medio dei picchi di concentrazione plasmatica e di 1,5 μg/ml (5 μmol/l) e si ottiene dopo circa due ore dall’ingestione di una compressa da 50 mg. Quando somministrato per via orale, circa metà del diclofenac è metabolizzato nel fegato (effetto di primo passaggio). Biotrasformazione La biotrasformazione del diclofenac avviene in parte per glucuronidazione della molecola come tale, ma principalmente per singola o multipla idrossilazione e metossilazione, dando luogo a diversi metaboliti fenolici (diclofenac-3'-idrossi-, 4'-idrossi-,5-idrossi-,4'-5-diidrossi-, e 3'-idrossi-4'-metossidiclofenac). Questi ultimi sono in gran parte convertiti a coniugati glucuronici. Due di questi metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma in misura molto inferiore rispetto al diclofenac. Eliminazione La clearance totale sistemica del diclofenac dal plasma è 263 ± 56 ml/min (valore medio ± deviazione standard). L’emivita plasmatica terminale è di 1-2 ore. Quattro dei metaboliti, inclusi i due attivi, hanno un’emivita plasmatica breve, pari a 1-3 ore. Un metabolita, il 3'-idrossi-4'-metossi-diclofenac, ha un’emivita plasmatica molto più lunga; tuttavia, questo metabolita è virtualmente inattivo. Circa il 60% della dose somministrata viene escreta con le urine sotto forma di coniugato glucuronico della molecola intatta e come metaboliti, la maggior parte dei quali viene anche convertita a coniugati glucuronici; meno dell’1% viene escreto come sostanza immodificata. La parte rimanente della dose somministrata viene escreta sotto forma di metaboliti con la bile nelle feci. Non sono state osservate differenze rilevanti correlate all’età nell’assorbimento, nel metabolismo, nell’escrezione del farmaco. Nei pazienti con insufficienza renale, se viene osservato il normale schema posologico, non si verifica accumulo del principio attivo immodificato dopo somministrazione di una singola dose. Con valori di clearance della creatinina < 10 ml/minuto, i livelli plasmatici teorici allo steady-state dei metaboliti sono circa 4 volte più alti rispetto ai soggetti normali. Comunque, i metaboliti sono eliminati attraverso la bile. In pazienti con epatite cronica o cirrosi non scompensata, la cinetica ed il metabolismo del diclofenac sono gli stessidei pazienti senza disturbi epatici.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici degli studi di tossicità acuta e a dose ripetuta, nonché quelli ricavati da studi di genotossicità, mutagenesi e carcinogenesi con diclofenac non hanno mostrato alcun rischio specifico per l’uomo alle usuali dosi terapeutiche. Tossicità - DL50 nel topo per os: 1300 mg/kg, dopo 48 ore, 231 mg/kg dopo 15 gg; nel ratto per os: 1500 mg/kg dopo 48 ore, 233 mg/kg dopo 15 gg; nella cavia per os: 1250 mg/kg. La tossicità cronica nei trattamenti per os di 90 giorni nel ratto (dosi di 0,5 e 2 mg/kg/die) è risultata praticamente nulla. Dosi di 5 e 15 mg/kg/die, somministrate per os nella scimmia Rhesus, non hanno indotto segni di tossicità. Analgesia - Test all’acido acetico nel ratto: DE50 = 2,5 mg/kg p.o. Antipiressia - Test della febbre da lievito nel ratto: 0,5 mg/kg p.o. Infiammazione - Edema da carragenina nel ratto: DE50 = 2,1 mg/kg p.o. Indice terapeutico analgesia: DL50/DE5088 Indice terapeutico infiammazione: DL50/DE50 ca 50 Mutagenesi, carcinogenesi e teratogenesi - Gli studi effettuati non hanno mostrato alcun effetto mutageno, carcinogenico del diclofenac. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Amido di mais, lattosio monoidrato, povidone, silice colloidale idrata, carbossimetilamido sodico (tipo A), acido metacrilico-etile acrilato copolimero (1:1) dispersione 30 per cento, dietile ftalato, magnesio stearato,cellulosa microcristallina, talco, polisorbato 80, ossido di ferro (E 172).
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
4 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Astuccio da 30 compresse gastroresistenti in blister PVC/Alluminio.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
ratiopharm GmbH - Graf-Arco Strasse n. 3 - D-89079, Ulm (Germania)
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
A.I.C. n. 029457013
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 Ottobre 1995 Data del rinnovo più recente:16 Novembre 2011
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazionedel medicinale
Diclofenac ratiopharm 75 mg/3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare
2. Composizionequalitativa e quantitativa
Una fiala contiene: principio attivo: diclofenac sodico 75 mg. Eccipienti con effetti noti: glicole propilenico, sodio e alcool benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti in atto nel corso di affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo-scheletrico e di spasmi della muscolatura liscia.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione generale Diclofenac ratiopharm soluzione iniettabile non dovrebbe essere somministrato per più di due giorni; se necessario, il trattamento può essere continuato con Diclofenac ratiopharm 50 mg compresse gastroresistenti. Per gli adulti la posologia è generalmente una fiala al giorno, iniettata per via intramuscolare in profondità nel quadrante supero-esterno della natica. Eccezionalmente, in casi gravi (per es. coliche), si possono somministrare due iniezioni al giorno (una in ciascuna natica), separate da un intervallo di alcune ore. Alternativamente è possibile combinare una fiala da 75 mg con altre forme farmaceutiche di Diclofenac ratiopharm (es. compresse),fino ad un dosaggio massimo giornaliero di 150 mg. Popolazioni speciali: Popolazione pediatrica Diclofenac ratiopharm 75 mg/3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti (uso limitato ai soli adulti). Anziani (65 anni o più) In linea generale, non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale per i pazienti anziani. Comunque, sul piano medico di base,è richiesta cautela, soprattutto per i pazienti anziani fragili o per quelli con un basso peso corporeo (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (NYHA I) o significativi fattori di rischio cardiovascolare I pazienti che presentano significativi fattori di rischio per malattia cardiovascolare devono essere trattati con diclofenac solo dopo attenta considerazione (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Diclofenac ratiopharm è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR <30 mL/min/1,73m²) (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti con compromissione renale, quindi non può essere definito uno specifico aggiustamento della dose. Si raccomanda cautela quando Diclofenac ratiopharm è somministrato a pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Diclofenac ratiopharm è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti con compromissione epatica, quindi non può essere definito uno specifico aggiustamento della dose. Si raccomanda cautela quando Diclofenac ratiopharm è somministrato a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per praticare le iniezioni intramuscolari si devono osservare le seguenti istruzioni per evitare danni ad un nervo o ad altri tessuti nel sito d’iniezione (che possono comportare debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia, necrosi ed embolia medicamentosa della cute (Sindrome di Nicolau)). Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi e antisepsi (vedere paragrafo 4.4). Da somministrare mediante iniezione intramuscolare profonda nel quadrante superiore esterno del gluteo usando una tecnica asettica; ciascuna fiala è monouso. La soluzione deve essere usata subito dopo l’apertura. Per la somministrazione intramuscolare di diclofenac deve essere utilizzata una tecnica di iniezione appropriata e deve essere scelto un ago di lunghezza adeguata (considerando lo spessore del grasso nel gluteo del paziente) per evitare un’involontaria somministrazione sottocutanea del farmaco.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei e in particolare verso l’acido acetilsalicilico. Diclofenac non deve essere usato in caso di ulcera, emorragia o perforazione gastrointestinale in atto e di gravi turbe gastroenteriche. Diclofenac è controindicato in presenza di grave insufficienza nella funzione renale (GFR <30 mL/min/1,73m²) e/o epatica (vedere paragrafo 4.4); in corso di terapia diuretica intensiva; in soggetti con emorragie in atto e diatesi emorragica e in caso di alterazioni dell’emopoiesi. Come altri antiinfiammatori non steroidei (FANS), il diclofenac è controindicato in quei soggetti nei quali si sono verificati, dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS,asma, angioedema, orticaria o riniti acute (reazioni di reattività crociata indotta da FANS) (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Diclofenac non deve essere usato in caso di: - storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti con FANS o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento); - severa insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4); - insufficienza cardiaca congestizia conclamata (classe II-IV dell’NYHA), ischemia miocardica, malattia occlusiva di arteria periferica e/o vasculopatia cerebrale; - ultimo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Diclofenac 75 mg/3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare è altresì controindicato in bambini ed adolescenti (uso limitato ai soli adulti).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Informazioni generali L’uso di Diclofenac ratiopharm deve essere evitato in concomitanza con altri FANS sistemici, inclusi gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi 2 (COX-2), a causa della mancanza di qualsiasi evidenza che dimostri benefici sinergici e sulla base di potenziali effettiindesiderati additivi. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati trattando il paziente con la dose efficace più bassa e per il più breve periodo di tempo necessario a controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). Come con altri FANS, possono in rari casiverificarsi anche reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, senza una precedente esposizione al diclofenac. Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolversi in Sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può provocare un infarto miocardico. Gli attuali sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico che si manifesta in associazione a una reazione allergica a diclofenac. Come altri FANS, diclofenac può mascherare i segni e i sintomi di infezioni a causa delle sue proprietà farmacodinamiche. Diclofenac ratiopharm soluzione iniettabile non può essere considerato un semplice antidolorifico e richiede di essere impiegato sotto lo stretto controllo del medico. Inoltre, superati i primi due giorni di terapia, è opportuno passare all’impiego di preparazioni di uso non parenterale, che, pur offrendo qualitativamente gli stessieffetti collaterali, sono meno inclini ad indurre reazioni gravi. L’eventuale impiego del farmaco per un più prolungato periodo di trattamento è consentito solo negli ospedali e case di cura. L’uso di Diclofenac ratiopharm, come qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione di Diclofenac ratiopharm dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. Anziani: Sul piano medico di base è richiesta cautela negli anziani. In particolare, nei pazienti anziani fragili o in quelli con un basso peso corporeo, si raccomanda l’utilizzo della più bassa dose efficace. Le istruzioni per l’iniezione intramuscolare devono essere rigorosamente seguite al fine di evitare gli eventi avversi in sede di iniezione, che possono portare a debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia, embolia medicamentosa della cute (sindrome di Nicolau) e necrosi in sede di iniezione. Avvertenze speciali Effetti gastrointestinali Durante il trattamento con tutti i FANS, incluso diclofenac, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Esse hanno in genere conseguenze più gravi negli anziani. Se in pazienti in terapia con diclofenac compaiono sanguinamento gastrointestinale o ulcerazione, il medicinale deve essere interrotto. Come con tutti i FANS,incluso diclofenac, è obbligatoria una stretta sorveglianza medica e particolare cautela deve essere usata nelprescrivere diclofenac a pazienti con sintomi indicativi di disordini gastrointestinali (GI) o con una storia indicativa di ulcerazioni gastriche o intestinali, sanguinamento o perforazione (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sanguinamento GI è più alto con dosi aumentate di FANS e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione. Gli anziani hanno una frequenz
maggiore di reazioni avverse,soprattutto sanguinamento gastrointestinale e perforazione che possono essere fatali(vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di tossicità GI in pazienti con una storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione, e negli anziani, il trattamento deve essere iniziato e mantenuto con la più bassa dose efficace (vedere anche paragrafo 4.2). L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico ASA/aspirina o altri farmaciche possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasiiniziali del trattamento. È raccomandata cautela in pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5). Anche in pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn deve essere esercitata una stretta sorveglianza e cautela, poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). I FANS,compreso diclofenac, possono essere associatia un aumento del rischio di perdite da anastomosi gastrointestinali. Si raccomanda una stretta sorveglianza medica e cautela quando si utilizza diclofenac a seguito di un intervento chirurgico gastrointestinale. Effetti epatici In caso di prescrizione di diclofenac a pazienti affetti da insufficienza epatica è necessaria stretta sorveglianza medica, in quanto la condizione può essere esacerbata. Come con altri FANS, incluso diclofenac, possono aumentare i valori di uno o più enzimi epatici. Durante trattamenti prolungati con diclofenac sono indicati come misura precauzionale regolari controlli della funzionalità epatica. Se i parametri di funzionalità epatica risultano persistentemente alterati o peggiorati, se si sviluppano segni clinici o sintomi consistenti di epatopatia, o se si verificano altre manifestazioni (per esempio eosinofilia, eruzione cutanea),il trattamento con diclofenac deve essere interrotto. Un’epatite con l’uso di diclofenac può verificarsi senza sintomi prodromici. Particolare cautela deve essere posta nell’uso di diclofenac nei pazienti con porfiria epatica, in quanto potrebbe scatenare un attacco. Effetti renali Poiché in associazione alla terapia con FANS, incluso diclofenac, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema, è richiesta particolare cautela in caso di insufficienza cardiaca o insufficienza nella funzione renale, storia di ipertensione, negli anziani, nei pazienti in trattamento concomitante con diuretici o con medicinali che possano influire significativamente sulla funzionalità renale e in quei pazienti con una sostanziale deplezione del volume extracellulare dovuta a qualsiasi causa (per esempio prima o dopo interventi chirurgici maggiori) (vedere paragrafo 4.3). In tali casi, quando si somministra diclofenac, si raccomanda per precauzione il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia è normalmente seguita da un ritorno alle condizioni precedential trattamento. Effetti cutanei Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di StevensJohnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio per queste reazioni: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Diclofenac ratiopharm deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea,lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Reazioni al sito di iniezione In seguito alla somministrazione di diclofenac per via intramuscolare, sono state segnalate reazioni nel sito di iniezione, tra cui necrosi del sito di iniezione ed embolia medicamentosa della cute, nota anch
come sindrome di Nicolau (in particolare dopo una somministrazione sottocutanea accidentale). É necessario selezionare l’ago più adeguato e applicare una corretta tecnica di iniezione durante la somministrazione intramuscolare di diclofenac (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché, in associazione al trattamento con FANS, sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac specialmente ad alte dosi (150 mg/die) ed in trattamenti a lungo termine, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA I), ischemia miocardica accertata,malattia occlusiva di arteria periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con diclofenac soltanto dopo attenta valutazione. I pazienti che presentano significativi fattori di rischio di eventi cardiovascolari (per esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattaticon diclofenac solo dopo attenta considerazione. Dato che i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, si devono usare la minima durata possibile e la minima dose giornaliera efficace. La risposta alla terapia e la necessità del miglioramento dei sintomi devono essere rivalutate periodicamente. I pazienti devono prestare attenzione a segni e sintomi di eventi aterotrombotici gravi (per esempio dolore toracico, fiato corto, astenia, afasia),che possono verificarsi senza alcuna avvisaglia. I pazienti devono essere istruiti a contattare immediatamente un medico nel caso si verifichi uno di questi eventi. Effetti ematologici L’uso di Diclofenac ratiopharm compresse gastroresistenti è raccomandato solo per trattamenti a breve termine. Durante trattamenti prolungati con diclofenac, come con altri FANS, sono raccomandati controlli della crasiematica. Come altri FANS, diclofenac può inibire temporaneamente l’aggregazione piastrinica. Pazienti con difetti di emostasi devono essere attentamente monitorati. Asma preesistente In pazienti con asma, rinite allergica stagionale, rigonfiamento della mucosa nasale (per esempio polipi nasali), malattia polmonare ostruttiva cronica o infezioni croniche del tratto respiratorio (specialmente se collegate a sintomi simili alla rinite allergica), sono più frequenti che in altri pazienti reazioni ai FANS quali esacerbazioni dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Si raccomanda pertanto speciale precauzione in tali pazienti (predisporsi all’emergenza). Questo vale anche per i pazienti allergici ad altre sostanze, per esempio con reazioni cutanee,prurito o orticaria. Si raccomanda particolare cautela quando Diclofenac è utilizzato per via parenterale in pazienti con asma bronchiale, in quanto i sintomi possono essere esacerbati. Precauzioni d’impiego Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi e antisepsi. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Diclofenac ratiopharm soluzione iniettabile contiene - sodio:questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala da 3 ml, cioè essenzialmente “senza sodio”; - alcol benzilico: questo medicinale contiene 120 mg di alcol benzilico per fiala da 3 ml. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche; grandi volumi devono essere usaticon cautela e solo se necessario,specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica); - glicole propilenico: questo medicinale contiene 600 mg di glicole propilenico per fiala da 3 ml.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Le seguenti interazioni comprendono quelle osservate con diclofenac compresse gastroresistenti e/o altre forme farmaceutiche di diclofenac. Litio: se somministrato insieme a preparazioni contenenti litio, il diclofenac ne può elevare la concentrazione plasmatica. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio. Digossina: se somministrato insieme ad altre preparazioni contenenti digossina, il diclofenac ne può elevare la concentrazione plasmatica. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina. Diuretici ed agenti antipertensivi: come altriFANS, l’uso concomitante di diclofenac con diuretici o agenti antipertensivi (per esempio betabloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ACE) può causare una diminuzione del loro effetto antipertensivo. Quindi, l’associazione deve essere assunta con cautela ed i pazienti, soprattutto anziani, devono ricevere il monitoraggio periodico della loro pressione sanguigna. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta,generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Diclofenac ratiopharm in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. I pazienti devono essere adeguatamente idratatie deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente, in particolare per i diuretici e gli ACE inibitori a causa di un aumentato rischio di nefrotossicità. Il trattamento concomitante con farmacidiuretici risparmiatori di potassio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim, può essere associato con aumento dei livelli sierici di potassio che devono essere quindi monitorati frequentemente. Altri FANS e corticosteroidi:l’uso concomitante di diclofenac e di altri antinfiammatori non steroidei sistemici o corticosteroidi può aumentare la frequenza di effettiindesiderati gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti e agenti antiaggreganti: siraccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Sebbene dai dati delle sperimentazioni cliniche non vi sia alcuna indicazione di un’influenza di diclofenac sull’effetto anticoagulante, ci sono state segnalazioni di un aumentato rischio di emorragia con l’uso concomitante di diclofenac e una terapia anticoagulante. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): La somministrazione contemporanea di FANS sistemici, incluso diclofenac, e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Antidiabetici: gli studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere somministrato insieme ad antidiabetici orali senza che ne influenzi l’effetto clinico. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati di effetto sia iposia iperglicemizzante, con la necessità di modificare la posologia degli agenti antidiabetici somministrati durante il trattamento con diclofenac. Per questo motivo, in caso di terapia concomitante, si raccomanda come misura precauzionale il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio. Metotrexato:diclofenac può inibire la liberazione tubulare renale di metotrexato aumentandone i livelli. È raccomandata cautela in caso di somministrazione di FANS, incluso diclofenac, 24 ore prima o dopo un trattamento con metotrexato poiché le concentrazioni ematiche di metotrexato e di conseguenza la tossicità di questa sostanza possono aumentare.
Ciclosporina: per il suo effetto sulle prostaglandine renali, il diclofenac, come altri FANS, può aumentare la nefrotossicità della ciclosporina. Pertanto,il diclofenac va somministrato a dosaggi inferiori a quelli che sarebbero utilizzati in pazienti non in terapia con ciclosporina. Antibatterici chinolonici: sono stati segnalati casiisolati di convulsioni, probabilmente dovuti all’uso concomitante dei chinoloni e dei FANS. Fenitoina: Quando si utilizza fenitoina insieme a diclofenac, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina a causa di un prevedibile incremento dell’esposizione alla fenitoina. Colestipolo e colestiramina:questi agenti possono indurre un ritardo o una diminuzione nell’assorbimento di diclofenac. Quindi, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno un’ora prima o 4-6 ore dopo la somministrazione di colestipolo/colestiramina. Potenti inibitori del CYP2C9:Si raccomanda cautela quando si prescrive il diclofenac insieme a potenti inibitori del CYP2C9 (come sulfinpirazone e voriconazolo); ciò potrebbe portare ad un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di picco e dell’esposizione al diclofenac, dovuti all’inibizione del metabolismo dello stesso. Induttori del CYP2C9:si raccomanda cautela quando si prescrive il diclofenac insieme a induttori del CYP2C9 (come rifampicina); ciò potrebbe portare ad una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche e dell’esposizione al diclofenac.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine (come nel caso dei FANS) nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pree post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di diclofenac potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, ci sono state segnalazioni di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, la maggior parte dei quali risolti dopo l’interruzione del trattamento. Quindi, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, diclofenac non deve essere somministrato se non strettamente necessario. Se diclofenac viene somministrato a donne che vogliono iniziare una gravidanza, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile e il trattamento il più breve possibile. In seguito all’esposizione a diclofenac per diversi giorni dalla 20a settimana di gestazione in poi, dovrebbe essere considerato un monitoraggio antenatale dell’oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. In caso di oligoidramnios o di costrizione del dotto arterioso, il trattamento con diclofenac deve essere interrotto. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicità cardiopolmonare (costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale (vedere sopra);
la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Conseguentemente, il diclofenac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). L’uso di Diclofenac ratiopharm soluzione iniettabile in prossimità del parto determina il ritardo del parto stesso; inoltre il farmaco può provocare, se somministrato in tale periodo, alterazioni della emodinamica del piccolo circolo del nascituro, con gravi conseguenze per la respirazione. Allattamento Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto,diclofenac non deve essere somministrato durante l’allattamento per evitare effetti indesiderati nel lattante. Fertilità Come per altri FANS, l’uso di diclofenac può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato in donne che desiderino concepire. Deve essere considerata la sospensione di diclofenac in donne che abbiano difficoltà di concepimento o che siano sottoposte ad accertamentisull’infertilità (vedere paragrafo 4.4).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Diclofenac ratiopharm può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che manifestassero disturbi della visione, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale con l’uso di diclofenac, dovrebbero astenersidal guidare un veicolo o dall’utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse sono elencate per frequenza, per prima la più frequente, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). I seguenti effetti indesiderati includono quelli riportati con l’uso a breve o a lungo termine. Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: trombocitopenia, leucopenia, anemia (compresa l’anemia emolitica e aplastica), agranulocitosi. Disturbi del sistema immunitario Raro:ipersensibilità, reazione anafilattica e anafilattoide (inclusi ipotensione e shock); Molto raro:angioedema (incluso edema facciale). Disturbi psichiatrici Molto raro:disorientamento, depressione, insonnia, incubo, irritabilità, disturbo psicotico, ansia. Patologie del sistema nervoso Comune:cefalea,capogiro; Raro:sonnolenza; Molto raro:parestesia,compromissione della memoria, crisi convulsiva, tremore, disgeusia, accidente cerebrovascolare. Infezioni ed infestazion
Molto raro:meningite asettica. Patologie dell’occhio Molto raro:compromissione della visione, visione offuscata,diplopia. Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune:vertigine; Molto raro:tinnito, ipoacusia. Patologie cardiache Non comune*:palpitazioni, dolore toracico, insufficienza cardiaca,infarto miocardico; Non nota:sindrome di Kounis. Patologie vascolari Molto raro:ipertensione, vasculite. Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Raro: asma (compresa dispnea); Molto raro: polmonite. Patologie gastrointestinali Comune: nausea,vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, flatulenza; Raro: gastrite, emorragia gastrointestinale, ematemesi, diarrea emorragica, melena, ulcera gastrointestinale (con o senza emorragia, stenosi o perforazione gastrointestinale che può portare a peritonite); Molto raro:colite (compresa enterocolite emorragica, colite ischemica ed esacerbazione di colite ulcerativa o morbo di Crohn), stipsi, stomatite (inclusa ulcerazione della bocca),glossite, patologia dell’esofago, stenosi intestinale diaframma-simile, pancreatite. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: appetito ridotto. Patologie epatobiliari Raro: epatite,itterizia, patologia epatica; Molto raro: epatite fulminante, necrosi epatica, insufficienza epatica. Esami diagnostici Comune:transaminasi aumentate. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:eruzione cutanea; Raro: orticaria; Molto raro: dermatite bollosa, eczema,eritema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dermatite esfoliativa, alopecia, reazione di fotosensibilità, porpora, porpora di Henoch-Schonlein, prurito. Patologie renali e urinarie Molto raro: lesione traumatica renale acuta (insufficienza renale acuta),ematuria, proteinuria, sindrome nefrosica, nefrite tubulo-interstiziale, necrosi papillare renale. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:reazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione; Raro: edema,necrosi in sede di iniezione; Molto raro: ascesso sterile in sede di iniezione. * la frequenza riflette i dati del trattamento a lungo termine ad alto dosaggio (150 mg/die).
Reazioni avverse da esperienza post-marketing Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota: embolia medicamentosa della cute (sindrome di Nicolau). Patologie cardiache Non nota: sindrome di Kounis. Descrizione di reazioni avverse al farmaco selezionate Eventi Aterotrombotici Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio, infarto miocardico o ictus) associati all’uso di diclofenac, soprattutto ad alte dosi (150 mg/die) e al trattamento a lungo termine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi Non esiste un tipico quadro clinico risultante da un sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi quali vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, capogiri, tinnito o convulsioni. Nel caso di avvelenamento significativo sono possibili insufficienza renale acuta e danni epatici. Misure terapeutiche Il trattamento dell’avvelenamento acuto da antinfiammatori non steroidei, incluso diclofenac, consiste essenzialmente in misure di supporto e trattamento sintomatico. In caso di complicazioni come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria dovrebbero essere adottate le misure di supporto e trattamento sintomatico. Terapie specifiche, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, non sono probabilmente di aiuto nell’eliminare gli antinfiammatori non steroidei, incluso diclofenac, a causa delloro elevato legame alle proteine plasmatiche e del loro notevole metabolismo.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:farmaciantinfiammatori ed antireumatici, derivati dell’acido acetico e sostanze correlate, codice ATC: M01AB05. Meccanismo d’azione Diclofenac ratiopharm contiene diclofenac sodico, molecola non steroidea con spiccate proprietà antireumatiche, antinfiammatorie, analgesiche ed antipiretiche. Diclofenac ratiopharm trova quindi elettiva indicazione nella terapia delle affezioni reumatiche, sia a spiccata componente infiammatoria, sia a carattere degenerativo,e delle forme flogistiche di origine extra-reumatica,in particolare post-traumatica; nella dismenorrea primaria esso è in grado di alleviare il dolore. Effetti farmacodinamici Nelle malattie reumatiche, le proprietà antinfiammatorie ed analgesiche di Diclofenac ratiopharm fanno sì che la risposta clinica sia caratterizzata da un pronunciato miglioramento dei segni e de
sintomi quali dolore a riposo, dolore al movimento, rigidità mattutina e gonfiore delle articolazioni, così come da un miglioramento della funzione. In condizioni infiammatorie post-traumatiche e post-operatorie, Diclofenac ratiopharm risolve rapidamente sia il dolore spontaneo sia il dolore al movimento, riduce il gonfiore infiammatorio e l’edema da ferita. Diclofenac ratiopharm soluzione iniettabile è particolarmente utile nel trattamento iniziale delle malattie reumatiche infiammatorie e degenerative, nonché negli stati dolorosi dovuti ad infiammazione di origine non reumatica. Dati clinici Analgesia - Allevia il dolore di media e forte entità. La potenza analgesica di una dose giornaliera da 75 a 150 mg è pari a quella esercitata da indometacina (75 - 150 mg), acido acetilsalicilico (3 - 5 g). Flogosi e infiammazione - Si è dimostrato almeno pari all’indometacina nel migliorare i parametri di efficacia clinica in corso di artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrosi, reumatismo extraarticolare, stati dolorosi da flogosi di origine extra-reumatica e post-traumatica, a dosi da 75 a 150 mg al dì. Il meccanismo d’azione si esplica, in parte, nell’inibizione competitiva e irreversibile della biosintesi delle prostaglandine, e, in parte,nell’inibizione di enzimi lisosomiali. Le prostaglandine giocano un ruolo importante nello scatenare infiammazione, dolore e febbre. Vi è un’esperienza limitata negli studi clinici dell’uso di diclofenac in pazienti pediatrici affettida artrite reumatoide giovanile/artrite idiopatica giovanile. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 2 settimane, gruppi paralleli, in bambini di età 3 - 15 anni con JRA/JIA,l’efficacia e la sicurezza di 2 - 3 mg/die/kg di peso corporeo di diclofenac è stata confrontata con l’acido acetilsalicilico (50 - 100 mg/kg di peso corporeo/die) e con placebo - 15 pazienti in ciascun gruppo. Nella valutazione globale, 11 dei 15 pazienti trattati con diclofenac, 6 dei 12 trattati con acido acetilsalicilico e 4 dei 15 pazienti trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento con una differenza statisticamente significativa (p < 0.05). Il numero di rigidità articolari è diminuito con il diclofenac e l’acido acetilsalicilico ma è aumentato con il placebo. In un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, di 6 settimane, gruppi paralleli, in bambini di 4 - 15 anni con JRA/ JIA,l’efficacia del diclofenac (dose giornaliera 2 - 3 mg/kg di peso corporeo, n=22) era paragonabile a quella dell’indometacina (dose giornaliera di 2 – 3 mg/kg di peso corporeo, n=23).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento La quantità di diclofenac assorbita è proporzionale alla dose somministrata. Dopo somministrazione di 75 mg di diclofenac per via intramuscolare, l’assorbimento avviene immediatamente. Distribuzione Il 99,7% di diclofenac è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina (99,4%). Il volume apparente di distribuzione calcolato e di 0,12-0,17 l/kg. Il diclofenac penetra nel fluido sinoviale, dove le concentrazioni plasmatiche si misurano 2-4 ore dopo il raggiungimento del picco plasmatico. L’emivita apparente per l’eliminazione dal fluido sinoviale è di 3-6 ore. 2 ore dopo il raggiungimento dei valori plasmatici di picco, le concentrazioni del principio attivo sono già più alte nel fluido sinoviale che nel plasma e tali rimangono fino a 12 ore. Dopo iniezione intramuscolare le concentrazioni plasmatiche diminuiscono velocemente una volta che è stato raggiunto il picco di concentrazione. Dopo circa 20 minuti dall’iniezione intramuscolare di 75 mg di diclofenac sodico, si ottiene il principale picco di concentrazione plasmatica, pari a 2,5 μg /ml (8 μmol/l). L’area sotto la curva (AUC),determinata dopo iniezione i.m., è circa il doppio rispetto a quella che si ottiene dopo somministrazione di una stessa dose per via orale, in quanto, quando somministrata per quest’ultima via, circa metà del diclofenac è metabolizzato nel fegato (effetto di primo passaggio). Biotrasformazione La biotrasformazione del diclofenac avviene in parte per glucuronidazione della molecola come tale, ma principalmente per singola o multipla idrossilazione e metossilazione, dando luogo a diversi metaboliti fenolici (diclofenac-3'-idrossi-, 4'-idrossi-,5-idrossi-,4'-5-diidrossi-, e 3'-idrossi-4'-metossi
diclofenac). Questi ultimi sono in gran parte convertiti a coniugati glucuronici. Due di questi metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma in misura molto inferiore rispetto al diclofenac. Eliminazione La clearance totale sistemica del diclofenac dal plasma è 263 ± 56 ml/min (valore medio ± deviazione standard). L’emivita plasmatica terminale è di 1-2 ore. Quattro dei metaboliti, inclusi i due attivi, hanno un’emivita plasmatica breve, pari a 1-3 ore. Un metabolita, il 3'-idrossi-4'-metossi-diclofenac, ha un’emivita plasmatica molto più lunga; tuttavia, questo metabolita è virtualmente inattivo. Circa il 60% della dose somministrata viene escreta con le urine sotto forma di coniugato glucuronico della molecola intatta e come metaboliti, la maggior parte dei quali viene anche convertita a coniugati glucuronici; meno dell’1% viene escreto come sostanza immodificata. La parte rimanente della dose somministrata viene escreta sotto forma di metaboliti con la bile nelle feci. Non sono state osservate differenze rilevanti correlate all’età nell’assorbimento, nel metabolismo, nell’escrezione del farmaco. Nei pazienti con insufficienza renale, se viene osservato il normale schema posologico, non si verifica accumulo del principio attivo immodificato dopo somministrazione di una singola dose. Con valori di clearance della creatinina < 10 ml/minuto, i livelli plasmatici teorici allo steady-state dei metaboliti sono circa 4 volte più alti rispetto ai soggetti normali. Comunque, i metaboliti sono eliminati attraverso la bile. In pazienti con epatite cronica o cirrosi non scompensata, la cinetica ed il metabolismo del diclofenac sono gli stessidei pazienti senza disturbi epatici.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici degli studi di tossicità acuta e a dose ripetuta, nonché quelli ricavati da studi di genotossicità, mutagenesi e carcinogenesi con diclofenac non hanno mostrato alcun rischio specifico per l’uomo alle usuali dosi terapeutiche. Tossicità - DL50 nel topo per os: 1300 mg/kg, dopo 48 ore, 231 mg/kg dopo 15 gg; nel ratto per os: 1500 mg/kg dopo 48 ore, 233 mg/kg dopo 15 gg; nella cavia per os: 1250 mg/kg. La tossicità cronica nei trattamenti per os di 90 giorni nel ratto (dosi di 0,5 e 2 mg/kg/die) è risultata praticamente nulla. Dosi di 5 e 15 mg/kg/die, somministrate per os nella scimmia Rhesus, non hanno indotto segni di tossicità. Analgesia - Test all’acido acetico nel ratto: DE50 = 2,5 mg/kg p.o. Antipiressia - Test della febbre da lievito nel ratto: 0,5 mg/kg p.o. Infiammazione - Edema da carragenina nel ratto: DE50 = 2,1 mg/kg p.o. Indice terapeutico analgesia: DL50/DE5088 Indice terapeutico infiammazione: DL50/DE50 ca 50 Mutagenesi, carcinogenesi e teratogenesi - Gli studi effettuati non hanno mostrato alcun effetto mutageno, carcinogenico del diclofenac. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Acetilcisteina, disodio edetato, mannitolo, alcool benzilico, glicole propilenico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
6.3 Periodo di validità
5 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Astuccio da 5 fiale in vetro bianco.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
ratiopharm GmbH - Graf-Arco Strasse n. 3 - D-89079, Ulm (Germania)
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
A.I.C. n. 029457037
9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 Ottobre 1995 Data del rinnovo più recente:16 Novembre 2011
10. Data di revisione del testo
