DOLOLIBRE

1. Denominazionedel medicinale

Dololibre 50 mg/ml sospensione orale

2. Composizionequalitativa e quantitativa

1 ml di sospensione orale contiene 50 mg di naprossene. Eccipienti con effetti noti 300 mg/ml saccarosio,128,6 mg/ml sorbitolo liquido (cristallizzante) (E 420), 0,5 mg/ml metile paraidrossibenzoato (E 218), 9,2 mg/ml sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione orale Sospensione orale di colore bianco o bianco-giallastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti Dololibre è indicato nel trattamento sintomatico di - dolore e infiammazione in:  artrite reumatoide, spondilite anchilosante e attacchiacuti di osteoartrosi e spondiloartrosi  gotta acuta  malattie reumatiche infiammatorie dei tessuti molli  tumefazione dolorosa o infiammazione a seguito di lesioni muscoloscheletriche - dolore nella dismenorrea primaria Popolazione pediatrica Il naprossene è indicato nel trattamento dell'artrite idiopatica giovanile nei bambini di età pari o superiore a 2 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile necessaria per controllare i sintomi. Il medicinale contiene una siringa graduata per somministrazione orale da 8 ml con incrementi di 0,1 ml. Adulti fino a 65 anni di età La dose raccomandata è compresa tra 500 mg e un massimo di 1.000 mg di naprossene al giorno (10-20 ml). Il dosaggio deve essere aggiustato sulla base delle condizioni cliniche del singolo soggetto. Non deve essere superata una dose singola di 1.000 mg di naprossene (20 ml).

Trattamento sintomatico della tumefazione dolorosa o infiammazione a seguito di lesioni muscoloscheletriche La dose iniziale raccomandata è di 500 mg (10 ml); dosi addizionali di 250 mg (5 ml) possono essere assunte ogni 68 ore secondo necessità. La dose giornaliera non deve superare 1.000 mg (20 ml). Trattamento sintomatico del dolore e dell'infiammazione in artrite reumatoide, spondilite anchilosante e attacchiacuti di osteoartrosi e spondiloartrosi, nonché nelle malattie reumatiche infiammatorie dei tessuti molli La dose giornaliera è di regola 10-15 ml di Dololibre (equivalenti a 500750 mg di naprossene). All'inizio della terapia, durante le fasi acute dell'infiammazione o quando si passa da un altro FANS ad alto dosaggio a Dololibre, la dose giornaliera raccomandata è di 15 ml (equivalenti a 750 mg di naprossene), somministrati come due dosi divise al giorno (10 ml di Dololibre al mattino e 5 ml alla sera o viceversa) oppure come dose singola (al mattino o alla sera). In casiindividuali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 20 ml (equivalenti a 1.000 mg di naprossene). La dose di mantenimento è di 10 ml di Dololibre (equivalenti a 500 mg di naprossene) al giorno, che possono essere somministrati come due dosi divise (5 ml al mattino e 5 ml alla sera) oppure come dose singola (al mattino o alla sera). Trattamento sintomatico del dolore e dell'infiammazione nella gotta acuta La dose iniziale raccomandata è di 750 mg (15 ml), seguita da 250 mg (5 ml) ogni 8 ore fino alla risoluzione dell'attacco. (In questo caso, è giustificato superare la dose massima giornaliera di 1.000 mg solo in questa singola occasione). Trattamento sintomatico del dolore nella dismenorrea primaria La dose iniziale raccomandata è di 500 mg (10 ml); dosi aggiuntive di 250 mg (5 ml) possono essere assunte ogni 6-8 ore. Non deve essere superata una dose giornaliera di 1.000 mg (20 ml). Popolazione pediatrica (bambini di età pari o superiore a 2 anni) Per l'artrite idiopatica giovanile: 10 mg/kg di peso corporeo di naprossene al giorno, che corrispondono a una dose giornaliera di 0,2 ml di Dololibre per chilogrammo di peso corporeo, somministrati come due dosi divise (dose singola di 0,1 ml/kg di peso corporeo). Negli adolescenti, la dose giornaliera non deve superare 20 ml (1.000 mg). Dololibre non è consigliato nei bambini di età inferiore a 2 anni in quanto manca l'esperienza adeguata. Dololibre non è consigliato per l'uso in indicazioni diverse dall'artrite idiopatica giovanile in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. Durata del trattamento La durata del trattamento è decisa dal medico curante. Per le malattie reumatiche è possibile che sia necessario assumere Dololibre per un periodo di tempo prolungato. Nella dismenorrea primaria la durata del trattamento dipende dalla rispettiva sintomatologia. Il trattamento con Dololibre non deve comunque superare qualche giorno.

Popolazioni speciali di pazienti Anziani (oltre i 65 anni di età) I pazienti anziani sono esposti a un maggiore rischio di conseguenze gravi di reazioni avverse. Se si ritiene necessario l'uso di un FANS, si deve utilizzare la dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile. Durante la terapia con FANS, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio regolare per sanguinamento gastrointestinale. È necessario sottoporre i pazienti anziani a un monitoraggio medico particolarmente attento: deve essere previsto il sovradosaggio quale conseguenza della ridotta eliminazione e di un aumento della percentuale di farmaco libero, non legato alle proteine plasmatiche (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Anche i pazienti con malattia epatica e ipoproteinemia sono a rischio di sovradosaggio da naprossene, quale conseguenza di un aumento della percentuale di farmaco libero, non legato alle proteine plasmatiche. Questi pazienti devono essere trattaticon la dose minima efficace e devono essere monitorati. Il naprossene è controindicato in pazienti affettida compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Compromissione renale Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose in pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml al minuto, per evitare l'accumulo di metaboliti. Il naprossene non deve essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml al minuto (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Modo di somministrazione Per uso orale. Dololibre deve essere assunto con una quantità sufficiente di liquido. Agitare vigorosamente il flacone prima dell'uso. Nei casidi dolore acuto, il naprossene ha un più rapido esordio d'azione se assunto a stomaco vuoto. I pazienti con sensibilità gastrica devono assumere Dololibre durante i pasti.

4.3 Controindicazioni

Dololibre non deve essere assunto in uno qualsiasi dei seguenti casi:  ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1  anamnesi di attacchid'asma, angioedema, reazioni cutanee o rinite acuta a seguito dell'assunzione di acido acetilsalicilico o di qualsiasi altro farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS)  disturbi della formazione del sangue  insufficienza cardiaca grave  ulcera peptica attiva o sanguinamento  ulcera peptica/emorragia in fase attiva o anamnesi di ulcera peptica/emorragia recidivante (due o più episodi distinti di ulcerazione o sanguinamento comprovati)  anamnesi di sanguinamento o perforazione gastrointestinale, correlata a precedente terapia con FANS  emorragia cerebrale (sanguinamento cerebrovascolare)  emorragia acuta  compromissione epatica grave  compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min)

4  ultimo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e rischi gastrointestinali e cardiovascolari riportati di seguito). Si deve evitare la cosomministrazione di naprossene e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2. Il trattamento con naprossene deve essere sospeso immediatamente in caso di sanguinamento gastrointestinale, disturbi visivi o compromissione dell'udito. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio e opportune istruzioni sono necessarinei pazienti con anamnesi di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata,poiché ritenzione di liquidi ed edema sono stati segnalati in associazione alla terapia con FANS. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS, in particolare ad alti dosaggi e durante il trattamento a lungo termine, può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto miocardico o ictus). Sebbene i dati ricavati dagli studi epidemiologici suggeriscano che l’uso di naprossene (1.000 mg/die) può essere associato a un più basso rischio, è comunque impossibile escludere completamente il manifestarsi di alcuni di questi rischi. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata,arteriopatia periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattaticon naprossene soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere prese prima di avviare un trattamento di più lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (per esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Vie respiratorie Occorre esercitare particolare cautela (attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio) in pazienti con asma e malattie allergiche come febbre da fieno, gonfiore cronico della mucosa nasale, angioedema, orticaria (compresa un'anamnesi della stessa) o malattia cronica ostruttiva delle vie aeree, in quanto è possibile scatenare broncospasmo (attacco d'asma). Questo riguarda in particolar modo i casiin cui altri FANS abbiano causato,in precedenza, questa reazione. Se è questo il caso, Dololibre non deve essere somministrato (vedere paragrafo 4.3). Tratto gastrointestinale Sono stati segnalati casidi sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali, durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente anamnesidi gravi eventi gastrointestinali. In pazienti con anamnesi di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3) e negli anziani, il rischio di sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale è più alto con dosi crescentidi FANS. Questi gruppi di pazienti devono iniziare il trattamento con la dose minima disponibile (vedere paragrafo 4.2). La terapia di associazione con agenti protettori (per esempio misoprostolo o inibitori della pompa protonica) deve essere presa in considerazione per questi pazienti e anche per pazienti che necessitano di trattamento concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaciche possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5). Pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale  in particolare se anziani  devono segnalare qualsiasi sintomo addominale insolito (soprattutto sanguinamento gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento.

Il trattamento deve essere sospeso se compare sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale durante la terapia con naprossene. Particolare cautela deve essere prestata neipazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione e sanguinamento, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o agenti antiaggreganti piastrinici come acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con anamnesi di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché tali patologie possono essere esacerbate (vedere sezione 4.8). Effetti ematologici I pazienti che presentano disturbi della coagulazione o in terapia farmacologica che interferisce con l'emostasi devono essere tenutisotto attenta osservazione se si somministrano medicinali contenenti naprossene. I pazienti ad alto rischio di sanguinamento o quelli in terapia anticoagulante completa (per esempio derivati del decumarolo) possono essere espostia un maggior rischio di sanguinamento se trattati in concomitanza con medicinali contenenti naprossene. Reni, tratto urogenitale Sono stati segnalati casidi funzionalità renale compromessa, insufficienza renale, nefrite interstiziale acuta,ematuria, proteinuria, necrosi papillare renale e, occasionalmente, sindrome nefrosica in associazione all'uso di naprossene. La somministrazione di un FANS può causare la riduzione dose-dipendente della formazione di prostaglandine e far precipitare l'insufficienza renale. I pazienti maggiormente esposti al rischio di questa reazione sono quelli con funzionalità renale compromessa, compromissione cardiaca, disfunzione epatica, i soggetti che assumono diuretici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti dei recettoridell'angiotensina II e i pazienti anziani. In questi pazienti la funzione renale deve essere monitorata (vedere anche paragrafo 4.3). Dal momento che il naprossene e i suoi metaboliti sono eliminati per la massima parte nelle urine (95 %) tramite filtrazione glomerulare, naprossene deve essere utilizzato con grande cautela nei pazienti affetti da compromissione renale (con clearance della creatinina superiore a 30 ml al minuto). Si consiglia inoltre di monitorare la creatinina sierica e/o la clearance della creatinina in questi pazienti. Prima e durante la terapia con naprossene, la funzionalità renale deve essere valutata in alcuni pazienti, in particolare quelli con flusso ematico renale compromesso, come nella deplezione del volume del liquido extracellulare, malattia epatica, ritenzione di sodio, insufficienza cardiaca congestizia e preesistente malattia renale. In questa categoria rientrano i pazienti anziani presumibilmente con funzionalità renale compromessa, così come i pazienti in terapia con diuretici. In questi pazienti deve essere presa in considerazione la riduzione della dose giornaliera, per evitare la possibilità di un accumulo eccessivo di metaboliti del naprossene. Si raccomanda inoltre un attento monitoraggio, in considerazione delle possibili alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico immediatamente dopo interventi di chirurgia maggiore. Cute Gravi reazioni cutanee,alcune delle quali fatali, comprese dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state segnalate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio di queste reazioni, il cui esordio si manifesta nella maggior parte dei casi entro il prim

6 mese di trattamento. Il trattamento con naprossene deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea,lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) Reazione da ipersensibilità possono manifestarsi in soggetti suscettibili. Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) possono manifestarsi in pazienti con e senza anamnesi di ipersensibilità o precedente esposizione all'acido acetilsalicilico, ad altri FANS o a medicinali contenenti naprossene,esponendoli al rischio di tali reazioni. È anche possibile che si manifestino in pazienti con anamnesi di angioedema, reazioni broncospastiche (per esempio asma), rinite o polipi nasali. Le reazioni anafilattoidi, come l'anafilassi, possono avere esiti fatali. Il broncospasmo può essere scatenato in pazienti affetti da o con anamnesi di asma, malattie allergiche o ipersensibilità all’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.3). Occhi Gli studi non hanno evidenziato alterazioni oculari attribuibili alla somministrazione di naprossene. In casirari sono stati segnalati effetti indesiderati agli occhi, come papillite, neurite ottica retrobulbare e papilledema, in utilizzatori di FANS compreso il naprossene, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale. Pertanto,i pazienti che sviluppano disturbi visivi durante il trattamento con naprossene devono essere sottoposti a esame oftalmologico. Utero Cautela deve essere prestata nelle donne con sanguinamento mestruale insolitamente abbondante (per esempio, menorragia, metrorragia). Patologie autoimmuni Cautela deve essere prestata anche neipazienti affetti da lupus eritematoso sistemico e altre patologie autoimmuni: sono stati segnalati casidi meningite asettica e compromissione renale. Porfiria Il naprossene deve essere utilizzato nei pazienti con porfiria inducibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Anziani (oltre i 65 anni di età) Nei pazienti anziani si è osservata un'aumentata incidenza di reazioni avverse ai FANS, in particolare sanguinamento e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali(vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Fegato Come con altri FANS, uno o più test di funzionalità epatica possono evidenziare valori elevati, che potrebbero essere il risultato di ipersensibilità piuttosto che di tossicità. Reazioni epatiche gravi, comprese itterizia ed epatite – che in alcuni casi si sono dimostrate fatali – sono state segnalate con naprossene e con altri FANS. Sono state segnalate reazioni crociate. Precauzioni particolari Persistenza della patologia sottesa Alla luce delle sue proprietà farmacodinamiche, il naprossene, come gli altri FANS, potrebbe mascherare una malattia sottesa mediante i suoi effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori. I pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico in caso di persistenza o peggioramento di sintomi come dolore o di altri segni di infiammazione, per esempio in caso di peggioramento del senso di benessere generale o di comparsa di febbre durante la terapia. Cefalea indotta da analgesici L'uso prolungato improprio di dosi elevate di analgesici può provocare cefalee,che non devono essere trattate con dosi crescentidi questo medicinale. I pazienti devono essere informati di conseguenza, come opportuno.

Nefropatia da analgesici L'uso abituale di analgesici, in particolare se si assumono più analgesici in associazione, può portare a danno renale permanente con rischio di insufficienza renale. I pazienti devono essere informati di conseguenza, come opportuno. Monitoraggio clinico Tutti i pazienti che ricevono trattamento a lungo termine e/o con alti dosaggi devono essere sottoposti periodicamente a controllo dell’emocromo, nonché a test di funzionalità epatica e renale. Questo si riferisce in particolar modo ai pazienti con compromissione epatica, insufficienza cardiaca, pressione del sangue elevata o danno renale. Se ai pazienti diabetici trattati con derivati della sulfanilurea ipoglicemizzante viene somministrato addizionalmente il naprossene, il glucosio ematico deve essere monitorato con particolare attenzione per evitare la possibilità che una sua marcata riduzione passi inosservata. Si raccomanda inoltre di monitorare lo stato di coagulazione nei pazienti trattati con terapia anticoagulante concomitante, la concentrazione di potassio deve essere monitorata (nei pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio), i livelli di litio devono essere monitorati nei pazienti che assumono litio e le concentrazioni di glicoside cardioattivo devono essere monitorate nei pazienti che assumono glicosidi cardioattivi (vendere paragrafo 4.5). Interferenza con test di laboratorio  Aumento di transaminasi, fosfatasialcalina, potassio sierico, urea  Diminuzione di emoglobina, ematocrito, calcio sierico, clearance della creatinina  Tempo di sanguinamento: si deve tenere presente che la reversibilità del naprossene riduce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento durante il trattamento con naprossene e, successivamente,per un periodo fino a 4 giorni.  Possibili interferenze con gli steroidi 17-chetogenici nei test di funzionalità surrenalica e l'acido 5-idrossiindolacetico negli esami delle urine: si raccomanda di sospendere temporaneamente il naprossene almeno 72 ore prima dell'esecuzione di questi esami. Informazioni sugli eccipienti Saccarosio I pazienti affettida rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. 1 ml contiene 300 mg di saccarosio (zucchero). Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. Può essere dannoso per i denti. Sorbitolo 1 ml di Dololibre contiene 90 mg di sorbitolo. Ai pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene 9,2 mg di sodio per ml, equivalenti allo 0,46 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Metile paraidrossibenzoato Può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazioni non consigliate: Associazione di naprossene con Possibili reazioni Altri FANS compresi salicilati e inibitori della COX-2 Aumentato rischio di effettiindesiderati, in particolare rischio di sanguinamento gastrointestinale (l'associazione non è raccomandata,vedere paragrafo 4.4) Acido acetilsalicilico I dati clinici di farmacodinamica suggeriscono che l'uso concomitante di naprossene per più di un giorno consecutivo può inibire l'effetto dell'acido acetilsalicilico a basse dosi sull'attività piastrinica e che questa inibizione può persistere per diversi giorni dopo la sospensione della terapia con naprossene. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota. Corticosteroidi Aumentato rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinale (l'associazione non è raccomandata) Farmaci antiaggreganti piastrinici Aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale (l'associazione non è raccomandata) Anticoagulanti I FANS possono aumentare l'effetto degli anticoagulanti  è possibile un maggior rischio di sanguinamento (si raccomanda il monitoraggio dello stato di coagulazione come opportuno) Litio Aumento del livello di litio ematico (si raccomanda il monitoraggio e, se necessario,l'aggiustamento della dose) Tacrolimus Insufficienza renale (l'associazione deve essere evitata) Alcol Aumentato rischio di comparsa ed esacerbazione del sanguinamento gastrointestinale (l'associazione deve essere evitata) Mifepristone L'uso concomitante di naprossene e mifepristone deve essere evitato in considerazione di un rischio teorico che gli inibitori della prostaglandino-sintetasi possano ridurre l'efficacia del mifepristone. Associazioni che richiedono cautela: Associazione di naprossene con Possibili reazioni Glicosidi cardioattivi Aumento dei loro livelli ematici (si raccomanda un adeguato monitoraggio e, se necessario,l'aggiustamento della dose) Chinoloni Sono state segnalate convulsioni (molto raramente) Sulfamidici Influenzano i livelli plasmatici del naprossene Zidovudina Aumentato rischio di ematotossicità come conseguenza dell'aumento dei livelli plasmatici della zidovudina Fenitoina Possibile aumento dei livelli ematici di fenitoina (si raccomanda un adeguato monitoraggio e, se necessario, l'aggiustamento della dose) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinal

Associazione di naprossene con Possibili reazioni Probenecid Sulfinpirazone Escrezione ritardata del naprossene (si raccomandano la riduzione della dose di naprossene e un particolare monitoraggio) Triamterene Insufficienza renale Diuretici Riduzione del loro effetto ipotensivo, aumentato rischio di danno renale (si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale e si deve assicurare un'adeguata idratazione) Diuretici risparmiatori di potassio L'effetto può risultare aumentato (si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio) Antipertensivi Riduzione del loro effetto ipotensivo (si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa) ACE-inibitori Antagonisti dell'angiotensina II Aumentato rischio di nefrotossicità come conseguenza dell'inibizione della cicloossigenasi (è possibile l’insorgenza di insufficienza renale acuta,in particolare negli anziani e in soggetti disidratati) e aumentato rischio di iperkaliemia (si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli di potassio e si deve assicurare un'adeguata idratazione) Metotrexato La somministrazione di naprossene nelle 24 ore precedenti o successive al trattamento con metotrexato può portare a un aumento dei livelli ematici di metotrexato e, di conseguenza, a un aumento della tossicità di quest'ultimo (si deve evitare questa associazione o si deve monitorare con molta attenzione l’emocromo e la funzionalità epatica e renale) Ciclosporina Aumentato rischio di lesioni gastrointestinali, nefrotossicità (evitare l'associazione o utilizzare una dose più bassa di naprossene; si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale) Agenti antidiabetici orali Sono possibili fluttuazioni del glucosio ematico (si raccomanda il monitoraggio più frequente del glucosio ematico) Antiacidi Riduzione dell'assorbimento del naprossene Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione prevalentemente negli adulti. Vi è evidenza sporadica che suggerisce la probabilità di simili interazioni nei bambini.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embriofetale. I dati ricavati dagli studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto, di malformazioni cardiache e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari era aumentato da meno dell’1 % fino a circa l’1,5 %. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita pre e post-impianto e di letalità embriofetale. Inoltre, un aument

10 dell'incidenza di varie malformazioni, comprese quelle cardiovascolari, è stato segnalato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. Il naprossene non deve essere somministrato durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza a meno che la sua somministrazione non si renda chiaramente necessaria. Se una donna fa uso del naprossene mentre sta pianificando una gravidanza o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose minima possibile deve essere mantenuta e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono: - esporre il feto a:  tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare)  disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios - esporre la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:  possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante piastrinico che può manifestarsi anche a dosi molto basse  inibizione delle contrazioni uterine che comportano il ritardo o il prolungamento del travaglio Ne consegue che il naprossene è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Il naprossene non deve essere utilizzato dopo il parto poiché può ritardare l'involuzione uterina. Allattamento Il naprossene viene escreto nel latte materno in quantità esigue. A scopo precauzionale, si deve evitare l’uso di Dololibre durante l'allattamento. Fertilità L'uso di naprossene può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che stanno pianificando una gravidanza. Si deve considerare la sospensione del trattamento con naprossene nelle donne che hanno difficoltà di concepimento o che vengono sottoposte a indagini di infertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il naprossene altera lievemente o altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se dovessero manifestarsi effetti indesiderati come disturbi visivi, capogiro, stanchezza o altri disturbi del sistema nervoso centrale, i pazienti devono astenersidallo svolgere attività che richiedono una maggiore vigilanza, per esempio la guida di veicoli o l'uso di macchinari. I pazienti devono essere informati come opportuno.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza sono stati di natura gastrointestinale. Possono manifestarsi ulcere peptiche, perforazione o sanguinamento gastrointestinale, a volte fatale, in particolare nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Dopo l'uso del medicinale sono stati segnalati nausea,vomito, diarrea, stomaco gonfio, stipsi, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatite ulcerosa ed esacerbazione della colite e del morbo di Crohn. Meno frequentemente sono stati osservati casidi gastrite. Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono stati segnalati in associazione alla terapia con FANS.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS, in particolare ad alti dosaggi e durante il trattamento a lungo termine, può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto miocardico o ictus). Le frequenze segnalate degli effetti indesiderati sono basate sulle seguenti categorie: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Come con gli altri FANS, il naprossene può causare i seguenti effetti indesiderati: Patologie del sistema emolinfopoietico  Non comune: Variazioni della conta ematica Eosinofilia  Molto raro: Anemia aplastica o emolitica, trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, agranulocitosi Possono manifestarsi i seguenti prodromi: febbre,mal di gola, infiammazione superficiale della mucosa orale, sintomi simil-influenzali come stanchezza e sangue dal naso e sanguinamento cutaneo Il controllo dell’emocromo deve essere effettuato periodicamente durante l'uso prolungato  Non nota: Neutropenia Disturbi del sistema immunitario  Comune: Eruzione cutanea,prurito  Molto raro: Reazioni sistemiche anafilattiche o anafilattoidi: ipotensione grave e improvvisa, accelerazione o rallentamento della frequenza cardiaca, stanchezza o debolezza insolite, ansia, agitazione, incoscienza, difficoltà di respirazione o deglutizione, prurito, orticaria con o senza angioedema, arrossamento cutaneo, nausea,vomito, dolore addominale spasmodico o diarrea al punto da diventare shock potenzialmente fatale Disturbi del metabolismo e della nutrizione  Non nota: Iperkaliemia Disturbi psichiatrici  Comune: Depressione, alterazioni dell’attività onirica, insonnia Patologie del sistema nervoso  Comune: Cefalea,capogiro, patologie del SNC come agitazione, irritabilità, disturbi del sonno, stanchezza, disturbi percettivi, disfunzione delle funzioni cognitive  Molto raro: Crisi convulsive Meningite asettica in pazienti affetti da patologie autoimmuni (LES, malattia del tessuto connettivo mista), neurite  Non nota: Parestesia Patologie dell'occhio  Molto raro: Disturbi visivi  Non nota: Tumefazione del cristallino e papilledema, opacità corneale, papillit

Patologie dell'orecchio e del labirinto  Comune: Tinnito, udito compromesso, vertigine Patologie cardiache  Molto raro: Ipertensione, tachicardia, palpitazioni, insufficienza cardiaca Patologie vascolari  Molto raro: Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche  Comune: Dispnea  Non comune: Broncospasmo, attacchid'asma (con o senza riduzione della pressione arteriosa), polmonite eosinofila  Non nota: Edema polmonare Patologie gastrointestinali  Molto comune: Nausea,vomito, bruciore di stomaco, dolore gastrico, pienezza, stipsi o diarrea e perdita ematica minore nel tratto gastrointestinale che,in casieccezionali, può provocare anemia  Comune: Ulcere gastrointestinali (che possono essere associate a sanguinamento e perforazione)  Non comune: Ematemesi, melena o diarrea sanguinolenta, sintomi nella parte inferiore dell'addome (per esempio colite emorragica o esacerbazione del morbo di Crohn/colite ulcerosa), stomatite, lesioni esofagee,flatulenza, gastrite  Non nota: Pancreatite Patologie epatobiliari  Non comune: Alterazioni della funzionalità epatica con aumento delle transaminasi  Molto raro: Epatite (con o senza itterizia; in casiisolati può essere fulminante), danno epatico, in particolare dopo terapia a lungo termine  Non nota: Itterizia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo  Comune: Sudorazione, chiazze ecchimotiche, porpora  Non comune: Alopecia (in genere reversibile), fotodermatite (può includere eruzione cutanea con vescicole)  Raro: Reazioni simili a epidermolisi bollosa  Molto raro: Reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea,eritema multiforme; in casiisolati si manifestano come forme severe della sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica  Non nota: Eritema nodoso, lichen planus, LES (lupus eritematoso sistemico), orticaria, reazione pustolosa, eruzione fissa da farmaci(fixed drug eruption,FDE) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo  Non comune: Mialgia, debolezza muscolare  Molto raro: È stato descritto il peggioramento dell'infiammazione correlata a infezione (per esempio sviluppo di fascite necrotizzante) in relazione temporale con l'uso sistemico di FANS Patologie renali e urinarie  Comune: Edema periferico, prevalentemente in pazienti ipertensivi  Non comune: Insufficienza renale acuta,sindrome nefrosica o nefrite interstiziale  Molto raro: Danno renale (necrosi papillare renale), in particolare durante la terapia a lungo termine, iperuricemia  Non nota: Ematuria, glomerulonefrit

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella  Non nota: Infertilità femminile Patologie sistemiche  Comune: Sete  Non comune: Piressia (febbre e brividi), malessere  Non nota: Edema Esami diagnostici  Non nota: Creatinina sierica aumentata. Il naprossene può interferire con i test di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Altri effetti indesiderati Il metile paraidrossibenzoato può causare reazioni allergiche (anche ritardate). I pazienti devono essere informati che devono interrompere l'uso di questo medicinale e devono rivolgersi immediatamente al medico se manifestano uno qualsiasi dei seguenti sintomi:  Respiro corto  Forte riduzione della pressione arteriosa  Annebbiamento della coscienza o compromissione del senso di benessere generale,severa e/o crescente  Gonfiore al viso o alla gola, difficoltà di deglutizione  Eruzione cutanea (pruriginosa), arrossamento, vesciche o sanguinamento cutaneo  Dolorabilità, arrossamento, calore e tumefazione locali, che possono essere associatia febbre  Cefalea o dolore addominale di intensità severa,in particolare se di esordio improvviso  Ematemesi o vomito a fondo di caffè  Feci nere o ematiche  Sintomi cardiaci (dolore toracico)  Stanchezza estrema associata ad anoressia,con o senza colorazione giallastra della cute e delle sclere  Collo rigido con cefalea  Disturbi visivi o compromissione dell'udito  Sintomi simil-influenzali, ulcere in bocca, mal di gola e sangue dal naso. Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la severità degli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli segnalati negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio possono includere disturbi del SNC, compresi cefalea,capogiro e stordimento mentale, e dolore epigastrico e fastidio addominale, dispepsia, nausea,vomito, alterazione transitoria della funzionalità epatica, ipoprotrombinemia, disfunzione renale, acidosi metabolica, apnea e disorientamento. Il naprossene può essere assorbito rapidamente. Si devono prevedere elevate e precoci concentrazioni ematiche del farmaco. Alcuni pazienti hanno manifestato crisi convulsive, ma non era comunque chiaro se queste fossero state causate daltrattamento con naprossene. È inoltr

14 possibile che si manifesti sanguinamento gastrointestinale. Possono manifestarsi ipertensione, insufficienza renale acuta,depressione respiratoria e coma, anche se in casirari. Sono state descritte reazioni anafilattiche dopo il trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei e possono verificarsi anche in seguito a sovradosaggio. Gestione del sovradosaggio I pazienti devono essere trattatiin modo sintomatico. Non ci sono antidoti specifici. Misure preventive per evitare ulteriore assorbimento (per esempio, la somministrazione di carbone attivo) possono essere indicate nei pazienti entro quattro ore dopo l'ingestione o a causa di un sovradosaggio ingente. Diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine, emodialisi o emoperfusione non sono probabilmente indicate considerato il forte potere legante del naprossene verso le proteine.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:farmaciantinfiammatori e antireumatici non steroidei, derivati dell'acido propionico, naprossene, codice ATC: M01AE02 Meccanismo d'azione L'effetto antinfiammatorio del naprossene è stato dimostrato anche negli animali surrenectomizzati; ciò suggerisce che il suo meccanismo d'azione non è mediato dall'asse ipofisi-surrene. L'esatto meccanismo d'azione non è comunque noto. Effetti farmacodinamici Il naprossene riduce la sintesi delle prostaglandine inibendo la cicloossigenasi. Si presume che questo sia anche alla base dei suoi effetti, compresi: analgesia (di natura non narcotica), effetto antinfiammatorio, effetto antipiretico, inibizione dell'aggregazione piastrinica, stabilizzazione della membrana lisosomiale, inibizione della bradichinina ed effetto anticomplemento. Efficacia e sicurezza clinica L'efficacia e la sicurezza clinica del naprossene nelle indicazioni elencate nel paragrafo 4.1 sono state dimostrate in numerose sperimentazioni cliniche. Popolazione pediatrica L'efficacia e la sicurezza clinica del naprossene utilizzato in bambini e adolescenti sono state dimostrate in numerose sperimentazioni cliniche.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione orale, parte di una dose di naprossene viene assorbita nello stomaco e, quindi, la frazione restante viene assorbita completamente nell'intestino tenue; le concentrazioni plasmatiche terapeutiche vengono raggiunte all'incirca 24 ore dopo la somministrazione della dose. Distribuzione I pazienti affettida compromissione renale tendono ad avere livelli plasmatici più bassi, mentre in quelli con compromissione epatica i livelli plasmatici tendono a essere più elevati. Nei soggetti sani e nei pazienti con malattia renale l'emivita è di 10-18 ore. Soggetti anziani non hanno evidenziato variazioni dell'emivita, mentre quelli con compromissione epatica hanno mostrato un aumento. Oltre il 99 % di naprossene si lega in modo reversibile alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione Il 95 % di una dose somministrata viene escreto nelle urine sia come farmaco immodificato sia come 6-O-desmetilnaprossene, in forma libera o coniugata. Linearità/Non linearità L'AUC del naprossene mostra che la proporzionalità della dose risulta lineare fino a una dose massima di 500 mg. Oltre questa dose, la percentuale di naprossene non legato nel plasma aumenta, portando a un aumento della velocità di escrezione renale del naprossene. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica La concentrazione plasmatica terapeuticamente efficace necessaria è di3090 µg/ml. Popolazione pediatrica Il profilo farmacocinetico del naprossene nei bambini è simile a quello negli adulti, ma la clearance è più alta in questa fascia di età rispetto agli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità cronica, il naprossene ha dimostrato di possedere il tipico profilo tossicologico dei FANS, quali tossicità gastrointestinale e  a dosi elevate  danno renale. Il naprossene ha mostrato effetti embriotossici nei ratti e nei conigli, ma non sono stati evidenziati effetti teratogeni. Nei ratti non sono stati rilevati effetti avversi sulla fertilità maschile e femminile a dosi giornaliere fino a 30 mg/kg; dosi più alte hanno tuttavia portato all'inibizione dell'ovulazione nei conigli. Il naprossene inibisce la sintesi delle prostaglandine e,pertanto, può causare ritardi nel parto ed esercitare effettitossici sul feto se somministrato durante gli ultimi mesi di gravidanza. Uno studio di due anni nei ratti non ha generato evidenze di potenziale carcinogeno. Studi di mutagenicità del naprossene hanno generato risultati negativi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio Saccarina sodica (E 954) Sodio ciclamato (E 952) Sodio cloruro Metile paraidrossibenzoato (E 218) Potassio sorbato (E 202) Gomma adragante (E 413) Acido citrico (E 330) Sorbitolo liquido (cristallizzabile) (E 420) Acqua

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la prima apertura: 3 mesi.

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la prima apertura: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Il medicinale è confezionato in un flacone di vetro color ambra (tipo III), munito di tappo a vite a prova di bambino in LDPE/PP. Ilflacone è confezionato in una scatola pieghevole insieme a una siringa graduata per somministrazione orale da 8 ml, in LDPE e polistirene, con incrementi di 0,1 ml, e a un foglio illustrativo. Confezione da 100 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il flacone è munito di un tappo a vite a prova di bambino. Per aprire, spingere verso il basso e ruotare il tappo. Serrare saldamente il tappo dopo l'uso. Pulizia della siringa per somministrazione orale: Lavare la siringa con acqua. Smontare le due parti della siringa e lasciar asciugare. Questo medicinale può costituire un rischio per l'ambiente. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

INFECTOPHARM Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Strasse 1 64646 Heppenheim Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo