EPISTATUS

1. Denominazione del medicinale

Epistatus 2,5 mg soluzione per mucosa orale Epistatus 5 mg soluzione per mucosa orale Epistatus 7,5 mg soluzione per mucosa orale Epistatus10 mg soluzione per mucosa orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Epistatus 2,5 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale (0,25 mL) contiene midazolam maleato corrispondente a 2,5 mg di midazolam. Epistatus 5 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale (0,5 mL) contiene midazolam maleato corrispondente a 5 mg di midazolam. Epistatus 7,5 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale (0,75 mL) contiene midazolam maleato corrispondente a 7,5 mg di midazolam. Epistatus 10 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale (1 mL) contiene midazolam maleato corrispondente a 10 mg di midazolam. Eccipienti con effetto noto Epistatus 2,5 mg soluzione per mucosa orale Etanolo 49 mg/dose. Maltitolo liquido 169 mg/dose Epistatus 5 mg soluzione per mucosa orale Etanolo 99 mg/dose. Maltitolo liquido 338 mg/dose. Epistatus 7,5 mg soluzione per mucosa orale Etanolo 148 mg/dose. Maltitolo liquido 506 mg/dose. Epistatus 10 mg soluzione per mucosa orale Etanolo 197 mg/dose. Maltitolo liquido 675 mg/dose. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per mucosa orale. Soluzione limpida da incolore a giallo pallido, essenzialmente priva di particelle visibili. pH 4.8 - 5.6

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epistatus è indicato per il trattamento di crisi convulsive acute prolungate, in neonati, bambini piccoli, bambini e adolescenti di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni. Epistatus deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza in pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia. Nei bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi il trattamento deve essere somministrato in ambiente ospedaliero in cui sia possibile il monitoraggio e sia disponibile l’apparecchiatura per la rianimazione. Vedere paragrafo 4.4.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Le dosi standard sono indicate di seguito: Intervallo di età Dose Colore dell’etichetta della confezione 3 - 6 mesi in ambiente ospedaliero 2,5 mg (0,25 mL) Giallo > 6 mesi < 1 anno 2,5 mg (0,25 mL) Giallo 1 anno < 5 anni 5 mg (0,5 mL) Blu 5 anni < 10 anni 7,5 mg (0,75 mL) Viola 10 anni < 18 anni 10 mg (1 mL) Arancione Chi presta assistenza deve somministrare solo una singola dose di midazolam. Se la crisi non cessa in poco tempo dopo somministrazione di midazolam, deve essere richiesta assistenza medica d’emergenza, tenendo in considerazione le precedenti istruzioni date dal medico prescrittore, o linee guida locali. La siringa vuota deve essere consegnata all’operatore sanitario, per fornire informazioni sulla dose e sul prodotto ricevuti dal paziente. Dopo aver ricevuto il midazolam, i pazienti devono essere tenuti sotto la supervisione di chi presta assistenza al paziente. Quando le crisi si ripresentano dopo una risposta iniziale, una seconda dose o una dose ripetuta non deve essere somministrata senza consultare prima il medico (vedere paragrafo 5.2). Popolazioni speciali Insufficienza renale Non sono stati riportati studi di efficacia di midazolam in bambini affetti da insufficienza renale cronica. Dosi multiple di midazolam in pazienti affetti da insufficienza renale cronica possono comportare un ritardo nell’eliminazione del midazolam e gli effetti possono essere prolungati. Tuttavia, per il trattamento di un attacco epilettico acuto con una o due dosi di midazolam, è improbabile che si verifichi un accumulo di medicinale o di metabolita causando un prolungamento degli effetti farmacologici clinicamente significativi.

Insufficienza epatica Non sono stati riportati studi di efficacia di midazolam in bambini affetti da insufficienza epatica cronica. L’insufficienza epatica riduce la clearance di midazolam, con successivo aumento dell’emivita terminale. Pertanto, gli effetti clinici possono essere rafforzati e prolungati; si raccomanda quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei parametri vitali dopo la somministrazione di midazolam in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Epistatus è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Obesità Non sono stati riportati studi di efficacia di midazolam in bambini affetti da obesità. Di conseguenza, non ci sono dati disponibili. Pazienti in condizioni critiche Non sono stati riportati studi di efficacia di midazolam in bambini in condizioni critiche. Insufficienza cardiaca Non sono stati riportati studi di efficacia di midazolam in bambini affetti da insufficienza cardiaca. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di midazolam in bambini di età compresa tra 0 e 3 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Epistatus è per mucosa orale. Deve essere utilizzato solo in bocca. Utilizzando la siringa preriempita in dotazione, somministrare per un tempo di 2-3 secondi, circa metà della dose prescritta in ciascuna cavità buccale (spazio tra la gengiva e la guancia). L’inserimento laringo-tracheale deve essere evitato, per evitare l’aspirazione accidentale della soluzione. Se è particolarmente difficile inserire la siringa nella cavità buccale, somministrare l'intera dose, per un tempo di 4-5 secondi, in una cavità orale. Per istruzioni su come somministrare il medicinale vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Miastenia grave Grave insufficienza respiratoria Sindrome delle apnee notturne Grave alterazione della funzione epatica

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 6 mesi Dato il più alto rapporto metabolita/farmaco nei bambini più piccoli, non può essere esclusa una depressione respiratoria ritardata dovuta a concentrazioni alte del metabolita attivo nel gruppo di età 3-6 mesi. Pertanto l’utilizzo di Epistatus in questo gruppo deve essere eseguito solo sotto la supervisione di un operatore sanitario laddove sia disponibile l’attrezzatura per la rianimazione e dove possa essere monitorata la funzione respiratoria e sia disponibile, se necessario, l’attrezzatura per l’assistenza respiratoria. Insufficienza respiratoria:

In pazienti con insufficienza respiratoria cronica, il midazolam deve essere utilizzato con cautela, perché può deprimere ulteriormente la respirazione. Alterata eliminazione di midazolam: Il midazolam deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale cronica e alterazione della funzione epatica o cardiaca. È possibile un accumulo di midazolam nei pazienti con insufficienza renale cronica o alterazione della funzione epatica, mentre nei pazienti con alterazione della funzione cardiaca può verificarsi una ridotta clearance di midazolam. Uso concomitante con altre benzodiazepine: I pazienti debilitati sono più soggetti agli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) delle benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5). Rischio connesso all’uso concomitante con oppioidi: L'uso concomitante di Epistatus e oppioidi può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati come Epistatus con oppioidi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternative. Se si decide di prescrivere Epistatus in concomitanza con gli oppioidi, è necessario utilizzare la dose efficace più bassa e la durata più breve possibile della terapia con oppioidi. I pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi presta loro assistenza (ove applicabile) di essere consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Anamnesi positiva per abuso di alcol o di stupefacenti: Il midazolam deve essere evitato in pazienti con anamnesi positiva per abuso di alcol o di stupefacenti. Amnesia: Il midazolam può causare amnesia anterograda. Eccipienti con effetto noto: MALTITOLO Epistatus contiene maltitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. ETANOLO Epistatus 2,5 mg soluzione per mucosa orale contiene 49 mg di etanolo in ogni dose. La quantità per dose è equivalente a meno di 1 mL di birra o 1 mL di vino. Epistatus 5 mg soluzione per mucosa orale contiene 99 mg di etanolo in ogni dose. La quantità per dose è equivalente a meno di 3 mL di birra o 1 mL di vino. Epistatus 7,5 mg soluzione per mucosa orale contiene 148 mg di etanolo in ogni dose. La quantità per dose è equivalente a meno di 4 mL di birra o 2 mL di vino. Epistatus 10 mg soluzione per mucosa orale contiene 197 mg di etanolo in ogni dose. La quantità per dose è equivalente a meno di 5 mL di birra o 2 mL di vino. La piccola quantità di alcol presente in questo medicinale non avrà effetti evidenti. SODI

Epistatus contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il midazolam è metabolizzato dall’isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono potenzialmente rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam pertanto richiedono un opportuno aggiustamento della dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più marcate per midazolam orale, rispetto a midazolam per mucosa orale o per via parenterale, poiché gli enzimi del CYP3A4 sono presenti anche nel tratto gastrointestinale superiore. Dopo somministrazione per mucosa orale, viene interessata solo la clearance sistemica. Dopo una singola dose di midazolam per mucosa orale, la conseguenza sull’effetto clinico massimo dovuta all’inibizione del CYP3A4 sarà di minore entità, mentre la durata dell’effetto può essere prolungata. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei parametri vitali durante l’uso di midazolam con un inibitore del CYP3A4, anche dopo una singola dose. Anestetici e analgesici narcotici: Il fentanil può ridurre la clearance di midazolam. Antiepilettici: La somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria o cardiovascolare. Il midazolam può interagire con altri medicinali metabolizzati per via epatica, ad es. fenitoina, causando un potenziamento. Medicinali dopaminergici: Il midazolam può causare inibizione di levodopa. Miorilassanti: Ad es. baclofen. Il midazolam può causare un potenziamento dei miorilassanti, con un aumento degli effetti depressivi sul SNC. Nabilone: La somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria e cardiovascolare. Oppioidi: L'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati come Epistatus con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto additivo sulla depressione del SNC. Il dosaggio e la durata dell'uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). Medicinali antiulcera: È stato dimostrato che cimetidina, ranitidina e omeprazolo riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione. Xantine: Il metabolismo di midazolam e di altre benzodiazepine è accelerato dalle xantine. Inibitori del CYP3A4 È probabile che le interazioni farmacologiche in seguito alla somministrazione per mucosa orale di midazolam siano simili a quelle osservate dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa, piuttosto che per via orale.

Cibo: Succo di pompelmo: riduce la clearance di midazolam e ne potenzia l’azione. Antifungini azolici: • Il ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 5 volte, mentre l’emivita terminale è aumentata di circa 3 volte. • Il voriconazolo ha aumentato l’esposizione di midazolam per via endovenosa di 3 volte, mentre la sua emivita di eliminazione è aumentata di circa 3 volte. • Sia fluconazolo che itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. Antibiotici macrolidi: • L’eritromicina ha prodotto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di midazolam di 1,5-1,8 volte. • La claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa fino a 2,5 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 1,5-2 volte. Inibitori delle proteasi dell’HIV (Saquinavir altri inibitori delle proteasi dell’HIV): La co-somministrazione con inibitori delle proteasi può causare un grande aumento della concentrazione di midazolam. Con la somministrazione concomitante di lopinavir potenziato con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, in associazione a un aumento simile dell’emivita terminale. Calcio-antagonisti Diltiazem: Una dose singola di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 25%, mentre l’emivita terminale è stata prolungata del 43%. Verapamil: È stato dimostrato che verapamil è un inibitore degli enzimi CYP3A4 e l'uso concomitante può aumentare le concentrazioni plasmatiche di midazolam. Vari medicinali: L’atorvastatina ha evidenziato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, rispetto al gruppo di controllo. Medicinali che inducono il CYP3A4 Rifampicina (600 mg una volta al giorno per 7 giorni) ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 60%. L’emivita terminale è diminuita di circa il 50-60%. Fitoterapici: L’erba di San Giovanni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di midazolam di circa il 20-40%, in associazione a una riduzione dell’emivita terminale di circa il 15-17%. L’effetto di induzione del CYP3A4 può variare a seconda dello specifico estratto di erba di San Giovanni. Interazioni farmacodinamiche farmaco-farmaco È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri medicinali sedativi/ipnotici e depressori del SNC, incluso l’alcol, produca un aumento della sedazione e della depressione respiratoria.

Alcuni esempi sono derivati oppiacei (usati come analgesici, sedativi della tosse o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine impiegate come ansiolitici o ipnotici (vedere paragrafo 4.4), barbiturici, propofol, ketamina, etomidate, antidepressivi sedativi, antistaminici-H1 non recenti e medicinali antipertensivi ad azione centrale. L’alcol (inclusi medicinali contenenti alcol) può potenziare notevolmente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcol dovrebbe essere fortemente evitata in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4). Disulfiram: Epistatus contiene una piccola quantità di alcol e pertanto deve essere evitata la somministrazione concomitante con disulfiram. Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare (MAC) degli anestetici per inalazione. L’effetto degli inibitori del CYP3A4 può essere maggiore nei bambini piccoli, poiché parte della dose per mucosa orale viene probabilmente inghiottita e assorbita nel tratto gastrointestinale.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull'uso di midazolam nelle donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti teratogeni di tossicità riproduttiva, ma è stata osservata fetotossicità, così come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati relativi a gravidanze esposte per i primi due trimestri di gravidanza. È stato riferito che la somministrazione di dosi elevate di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, o durante il travaglio, produce reazioni avverse materne o fetali (rischio di aspirazione di liquidi e contenuto gastrico durante il travaglio per la madre, irregolarità della frequenza cardiaca fetale, ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Il midazolam può essere usato durante la gravidanza in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione di midazolam nel terzo trimestre di gravidanza, deve essere tenuto in considerazione il rischio per i neonati. Allattamento Il midazolam è escreto nel latte materno in piccole quantità (0,6%). Di conseguenza, potrebbe non essere necessario interrompere l’allattamento dopo una dose singola di midazolam. Fertilità Studi sugli animali non hanno evidenziato una compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Epistatus compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sedazione, amnesia, compromissione dell’attenzione e della funzione muscolare possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli, di andare in bicicletta o di usare macchinari. Dopo il trattamento con midazolam, il paziente deve essere avvertito di non guidare veicoli né usare macchinari fino al completo recupero.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Gli studi clinici pubblicati mostrano che midazolam per mucosa orale è stato somministrato a circa 446 bambini con crisi epilettiche. La depressione respiratoria si verifica con un’incidenza fino al 5%, anche se si tratta di una complicanza nota delle crisi convulsive, oltre a essere correlata all’uso di benzodiazepine. Elenco tabulato delle reazioni avverse La tabella seguente elenca le reazioni avverse segnalate quando midazolam per mucosa orale è stato somministrato ai bambini negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. La frequenza delle reazioni avverse è classificata nel modo seguente: Comune: ≥1/100, <1/10 Non comune: ≥1/1.000, <1/100 Molto raro: <1/10.000 Non noto: la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità: Classificazione per sistemi e organi Frequenza: Reazione avversa al farmaco Disturbi psichiatrici Non comune: Allucinazioni* , agitazione* , Molto raro: Aggressività* , disturbi del movimento* , aggressione fisica* Frequenza non nota: Rabbia* , stato confusionale* , ostilità*, umore euforico* Patologie del sistema nervoso Comune: Sedazione, sonnolenza, diminuzione del livello di coscienza, depressione respiratoria, atassia* , capogiri* , cefalea* Non comune: Amnesia anterograda* Molto raro: Crisi epilettica* , reazioni paradosse* Patologie cardiache Molto raro: Bradicardia*, arresto cardiaco*, ipotensione*, vasodilatazione* Patologie del sistema emolinfopoietico Frequenza non nota Trombosi Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: Apnea*, dispnea* Frequenza non nota: Trombosi, laringospasmo*, arresto respiratorio* Patologie gastrointestinali Comune: Nausea e vomit

Molto raro: Stipsi* , secchezza delle fauci* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Prurito, rash e orticaria Frequenza non nota: Angioedema** Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Affaticamento* Molto raro: Singhiozzo* Disturbi del sistema immunitario Frequenza non nota: Reazione anafilattica* * La comparsa di queste reazioni avverse è stata segnalata quando il midazolam viene iniettato nei bambini e/o negli adulti; ciò può essere pertinente per la somministrazione per mucosa orale. ** Reazione avversa identificata post-marketing Descrizione di reazioni avverse selezionate Sono stati riportati episodi di cadute e fratture negli utilizzatori di benzodiazepine. Un aumento del rischio di cadute e fratture è stato registrato negli utilizzatori di sedativi (incluse bevande alcoliche) e negli anziani. È più probabile che incidenti potenzialmente letali si verifichino in pazienti con preesistente insufficienza respiratoria o alterata funzione cardiaca, in particolare quando si somministrano dosi elevate (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di midazolam può comportare un rischio di esito fatale se il paziente ha una insufficienza respiratoria o cardiaca preesistente oppure quando è associato ad altri depressori del SNC (incluso l’assunzione aggiuntiva di alcol). Sintomi Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta di solito con vari gradi di depressione del sistema nervoso centrale, che vanno da sonnolenza a coma. Nei casi lievi, i sintomi comprendono sonnolenza, confusione mentale e letargia; nei casi più gravi, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente decesso. Gestion

Nella gestione del sovradosaggio di qualsiasi medicinale, deve essere considerata la possibilità che siano stati assunti più agenti. Dopo il sovradosaggio con midazolam orale, deve essere indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente, oppure deve essere eseguita una lavanda gastrica con protezione delle vie respiratorie se il paziente è incosciente. Se lo svuotamento gastrico non è di beneficio, deve essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Si deve prestare particolare attenzione alle funzioni respiratorie e cardiovascolari in terapia intensiva. Il flumazenil può essere utile come antidoto. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Ipnotici e sedativi (derivati delle benzodiazepine), codice ATC: N05CD08. Meccanismo d’azione Il midazolam è un derivato del gruppo delle imidazo-benzodiazepine. La base libera è una sostanza lipofila, con bassa solubilità in acqua. L’azoto basico in posizione 2 dell’anello imidazobenzodiazepinico consente al midazolam di formare sali con gli acidi. Questi producono una soluzione stabile, adatta alla somministrazione per mucosa orale. Effetti farmacodinamici L’azione farmacologica di midazolam è caratterizzata da una breve durata, a causa della rapida trasformazione metabolica. Il midazolam ha un effetto anticonvulsivante. Esercita inoltre un effetto sedativo e ipnoinducente di intensità pronunciata, e un effetto ansiolitico e miorilassante. Efficacia e sicurezza clinica In 5 studi controllati su diazepam per via rettale e in 2 studi rispetto a diazepam per via endovenosa, su un totale di 435 bambini che hanno ricevuto midazolam per mucosa orale, è stata osservata la cessazione dei segni visibili delle crisi entro 10 minuti nel 65%-100% dei bambini trattati con midazolam per mucosa orale. Inoltre, in 3 degli studi, è stata osservata la cessazione dei segni visibili delle crisi entro 10 minuti, senza ricomparsa entro 1 ora dalla somministrazione, nel 56%-100% dei pazienti. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse al farmaco riportate per midazolam per mucosa orale, durante gli studi clinici pubblicati, sono risultate simili alle reazioni avverse al farmaco riportate nel gruppo di confronto, che utilizzava diazepam per via rettale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nella tabella seguente sono forniti i parametri farmacocinetici simulati per la posologia raccomandata in bambini di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni, basati su uno studio di farmacocinetica di popolazione. Dose Età Parametro Media DS 2,5 mg 3m <1 anno AUC0-inf (ng.h/mL) 168 98 Cmax (ng/mL) 104 46 5 mg 1 anno < 5 anni AUC0-inf (ng.h/mL) 242 116 Cmax (ng/mL) 148 62 7,5 mg 5 anni < 10 anni AUC0-inf (ng.h/mL) 254 136

Cmax (ng/mL) 140 60 10 mg 10 anni < 18 anni AUC0-inf (ng.h/mL) 189 96 Cmax (ng/mL) 87 44 Assorbimento L’assorbimento di midazolam dopo somministrazione per mucosa orale è rapido. La concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta di midazolam per mucosa orale è di circa il 75% negli adulti sani. La biodisponibilità di midazolam per mucosa orale è stata stimata all’87% nei bambini con malaria di grado severo e convulsioni. Distribuzione Il midazolam è altamente lipofilo ed è ampiamente distribuito. Si stima che il volume di distribuzione allo steady-state, dopo somministrazione per mucosa orale, sia di 5,3 L/kg. Circa il 96-98% di midazolam si lega alle proteine plasmatiche. La frazione principale di legame alle proteine plasmatiche è dovuta all’albumina. Vi è un lento e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, è stato dimostrato che midazolam attraversa lentamente la placenta ed entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam si rinvengono nel latte umano. Biotrasformazione Il midazolam è eliminato quasi interamente per biotrasformazione. La frazione della dose estratta dal fegato è stata stimata pari al 30-60%. Il midazolam viene idrossilato dall’isoenzima CYP3A4 e metabolizzato nel metabolita attivo 1-idrossimidazolam e 2 metaboliti minori: 4-idrossimetabolita e 1,4 idrossimetabolita. Basando il rapporto AUC medio tra il metabolita 1-idrossimidazolam e midazolam in seguito a somministrazione nella mucosa orale nei bambini, il 46% di midazolam viene convertito in 1-idrossimidazolam con un’emivita stimata di 0,84 ore. C’era una tendenza ad un rapporto metabolita-farmaco maggiore nei bambini più piccoli. In uno studio di biodisponibilità su Epistatus, il rapporto di conversione negli adulti sani era del 22% con un'emivita stimata di 2,7 ore. Nei report pubblicati in letteratura, il 50-70% di midazolam viene convertito nel metabolita primario con un'emivita stimata di 1-3 ore. Questi valori disparati possono essere spiegati dall'elevata variabilità farmacocinetica intrinseca del midazolam. Eliminazione Nei bambini di età superiore a 12 mesi, l'emivita del midazolam somministrato per via parenterale è stata riportata tra 0,8 e 1,8 ore, che era simile o inferiore a quella negli adulti (intervallo da 1,7 a 2,6 ore). La clearance plasmatica nei bambini di età superiore a 12 mesi era compresa tra 4,7 e 19,7 mL/min/kg, che era simile o superiore a quella negli adulti (intervallo tra 6,4 e 11,0 mL/min/kg). Queste differenze sono coerenti con un aumento della clearance metabolica nei bambini, che è osservata anche dopo somministrazione intravenosa e rettale. Il midazolam viene escreto principalmente per via renale (60-80% della dose iniettata) e recuperato come 1-idrossimidazolam glucuroconiugato. Meno dell’1% della dose si recupera nelle urine sotto forma di medicinale immodificato. L'emivita media di eliminazione dell'1-idrossimidazolam è stata di 5,6 ore negli adulti sani. Farmacocinetica in popolazioni speciali Obesi L’emivita media è maggiore nei pazienti obesi che nei pazienti non obesi (5,9 vs. 2,3 ore). Ciò è dovuto a un aumento di circa il 50% del volume di distribuzione, corretto per il peso corporeo totale. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non obesi. Pazienti con insufficienza epatic

L’emivita di eliminazione in pazienti cirrotici può essere prolungata e la clearance inferiore, rispetto ai volontari sani (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza renale L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontari sani. Pazienti critici L’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a sei volte nei pazienti critici. Pazienti con insufficienza cardiaca L’emivita di eliminazione è prolungata nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.4). Accumulo di midazolam dopo dosi ripetute Ripetute dosi endovenose di midazolam da 4 a 6 giorni in pazienti sottoposti a terapia meccanica in terapia intensiva hanno determinato un marcato accumulo e una prolungata sedazione e depressione respiratoria (che richiedono una ventilazione prolungata). L'emivita terminale di Midazolam variava da 8,9 a 19,4 ore (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In uno studio di fertilità sul ratto, con animali trattati con una dose fino a dieci volte la dose clinica, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità. Non ci sono altri dati preclinici di rilievo per il medico prescrittore, oltre a quelli già inclusi in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo Saccarina sodica Glicerolo Acqua purificata Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Maltitolo, liquido

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

18 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non refrigerare o congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Epistatus si presenta in siringhe per somministrazione orale da 1 mL con vari volumi di riempimento da 0,25 mL, 0,5 mL, 0,75 mL e 1 mL rispettivamente per le dosi da 2,5, 5, 7,5 e 10 mg. La siringa da 1 mL ha un cilindro graduato silicizzato di polimero olefinico ciclico (POC), tappo in elastomero termoplastico per lo stantuffo e cappuccio ambrato di protezione in POC. Il prodotto viene fornito in confezioni monodose, in un contenitore antimanomissione di polipropilene (con la colorazione descritta di seguito), ciascuno contenente una siringa con 0,25 mL / 0,5 mL / 0,75 mL / 1 mL di prodotto. Epistatus 2,5 mg soluzione per mucosa orale Etichetta della siringa gialla, confezionato in un contenitore in polipropilene giallo Epistatus 5 mg soluzione per mucosa orale Etichetta della siringa blu, confezionato in un contenitore in polipropilene blu Epistatus 7,5 mg soluzione per mucosa orale Etichetta della siringa viola, confezionato in un contenitore in polipropilene viola Epistatus 10 mg soluzione per mucosa orale Etichetta della siringa arancione, confezionato in un contenitore in polipropilene arancione

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Modo di somministrazione Epistatus è per mucosa orale Deve essere utilizzato solo per bocca Precauzioni prima della manipolazione o somministrazione del medicinale: • Non utilizzare se la soluzione non è limpida (ossia è torbida o sono presenti particelle bianche). • Il cappuccio ambrato di protezione deve essere rimosso prima dell’uso. • Alla siringa orale non deve essere connesso né un ago, né alcun altro dispositivo. • Prestare attenzione durante la somministrazione del prodotto per evitare il rischio di soffocamento del paziente. Vedere di seguito le istruzioni sulla somministrazione del medicinale Fase 1 Tirare la linguetta antimanomissione sul lato della confezione secondaria in polipropilene, aprirla ed estrarre la siringa.

Fase 2 Tenendo le impugnature trasparenti per le dita, svitare il cappuccio ambrato di protezione in senso antiorario e rimuovere il cappuccio ambrato di protezione. Fase 3 Con l’indice e il pollice pizzichi delicatamente la guancia del paziente e la tiri indietro. Inserisca la punta della siringa nel retro dello spazio fra l’interno della guancia e la gengiva inferiore (cavità buccale). Fase 4 Somministrare lentamente circa metà della soluzione nella cavità orale su un lato della bocca, quindi somministrare il resto lentamente sull'altro lato, premendo lo stantuffo della siringa fino a quando non si ferma. Se è particolarmente difficile inserire la siringa in una cavità orale, somministrare l'intera dose per una durata di 4-5 secondi nell'altra cavità orale. Smaltire la siringa e il cappuccio in modo sicuro. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SERB SA Avenue Louise 480, 1050 Brussels Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO 048808012 - "10 mg soluzione per mucosa orale" 1 siringa orale preriempita in COP da 1 mL 048808024 - "2,5 mg soluzione per mucosa orale" 1 siringa orale preriempita in COP da 2,5 mg/0,25 mL 048808036 - "5 mg soluzione per mucosa orale" 1 siringa orale preriempita In Cop da 5 mg/0,5 mL 048808048 - "7,5 Mg soluzione per mucosa orale" 1 siringa orale preriempita in Cop da 7,5 mg/0,75 mL 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 17 ottobre 2020 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO 03 luglio 2024