MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA LIM

1. Denominazione del medicinale

MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione iniettabile MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa -quantitativa

MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile. Ogni fiala da 1 ml di soluzione, contiene: Principio attivo: 5 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 5,6 mg) MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile. Ogni fiala da 3 ml, contiene: Principio attivo: 15 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 16,8 mg) MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione per iniettabile. Ogni fiala da 10 ml contiene: Principio attivo: 50 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 56 mg) MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile. Ogni fiala da 5 ml contiene: Principio attivo: 5 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 5,6 mg) Eccipienti: sodio cloruro 8 mg/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione trasparente e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Midazolam Bioindustria L.I.M. è un farmaco ipno-inducente a breve durata d’azione indicato in: Adulti  SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale.  ANESTESI

- Premedicazione prima dell’induzione dell'anestesia - Induzione dell'anestesia - Come componente sedativo nell'anestesia combinata.  SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA Bambini  SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale.  ANESTESIA - Premedicazione prima dell’induzione dell'anestesia.  SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

4.2 Posologia e modo di somministrazione

DOSAGGIO STANDARD Il midazolam è un potente agente sedativo che richiede un aggiustamento del dosaggio e una somministrazione lenta. L’aggiustamento del dosaggio è fortemente raccomandato per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alla necessità clinica, lo stato fisico, l’età e concomitante somministrazione di farmaci. In adulti sopra i 60 anni, debilitati o in pazienti con malattie croniche e pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela e devono essere considerati i fattori di rischio per ciascun paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella seguente. Ulteriori informazioni sono riportate successivamente alla tabella.

Indicazioni Adulti < 60 anni Adulti  60 anni / debilitati o con malattie croniche Bambini Sedazione cosciente e.v. Dose iniziale: 2-2,5 mg Dosi aggiuntive: 1 mg Dose totale: 3,5-7,5 mg e.v. Dose iniziale: 0,5-1 mg Dosi aggiuntive: 0,5-1 mg Dose totale: <3,5 mg e.v. in pazienti di età compresa fra 6 mesi e 5 anni Dose iniziale: 0,05-0,1 mg/kg Dose totale: <6 mg e.v. in pazienti di età compresa fra 6 e 12 anni Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg Dose totale: <10 mg rettale > 6 mesi 0,3-0,5 mg/kg i.m. 1-15 anni 0,05-0,15 mg/kg Premedicazione in Anestesia e.v. 1-2 mg ripetuti i.m. 0,07-0,1 mg/kg e.v. Dose iniziale: 0,5 mg, da incrementare lentamente secondo necessità i.m. 0,025-0,05 mg/kg rettale > 6 mesi 0,3-0,5 mg/kg i.m. 1-15 anni 0,08-0,2 mg/kg Induzione dell’anestesia e.v. 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 senza premedicazione) e.v. 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 senza premedicazione) Componente sedativo in anestesia combinata e.v. Dosi intermittenti di 0,03-0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03-0,1 mg/kg/h e.v. Dosi inferiori a quelle consigliate per adulti < 60 anni Sedazione in terapia intensiva e.v. Dose di carico: 0,03-0,3 mg/kg con incrementi di 1-2,5 mg Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/h e.v. in neonati < 32 settimane di età gestazionale 0,03 mg/kg/h e.v. in neonati > 32 settimane e bambini fino a 6 mesi 0,06 mg/kg/h e.v. in pazienti di età > 6 mesi Dose di carico: 0,05-0,2 mg/kg Dose di mantenimento: 0,060,12 mg/kg/h DOSAGGIO IN SEDAZIONE COSCIENTE Nella sedazione cosciente il midazolam è somministrato per via endovenosa prima dell’intervento diagnostico o chirurgico. La dose deve essere personalizzata con un aggiustamento del dosaggio e non deve essere somministrata in iniezione rapida o in singolo bolo. L’inizio della sedazione può variare individualmente a seconda dello stato fisico del paziente e delle particolari condizioni de

dosaggio (es. velocità di somministrazione, quantità della dose). Se necessario, in base alle necessità individuali, possono essere somministrate dosi ulteriori. La sedazione inizia circa 2 minuti dopo l’iniezione. Il massimo effetto si ottiene dopo circa 5 - 10 minuti. Adulti Il midazolam deve essere somministrato lentamente per via endovenosa ad una velocità di circa 1 mg ogni 30 secondi. Negli adulti di età inferiore ai 60 anni la dose iniziale è di circa 2-2,5 mg somministrati da 5 a 10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Ulteriori dosi di 1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. La dose totale media è risultata essere compresa tra 3,5 e 7,5 mg. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore ai 5 mg. Negli adulti di età superiore ai 60 anni, debilitati o con malattie croniche, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1,0 mg e somministrata 5-10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Successive dosi di 0,5-1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. In questi pazienti può accadere che l’effetto massimo sia raggiunto meno rapidamente, per cui la somministrazione di ulteriore midazolam deve essere effettuata molto lentamente e con cautela. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore ai 3,5 mg. Bambini Somministrazione endovenosa: il dosaggio del midazolam deve essere regolato lentamente fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato. La dose iniziale di midazolam deve essere somministrata in 2-3 minuti. Bisogna attendere 2-5 minuti per valutare pienamente l’effetto sedativo prima di iniziare la procedura o di ripetere la dose. Se si rende necessaria un’ulteriore sedazione, continuare la regolazione del dosaggio con piccoli incrementi fino a raggiungere il giusto grado di sedazione. Bambini di età inferiore ai 5 anni possono richiedere dosi sostanzialmente più elevate (mg/kg) di altri bambini più grandi e adolescenti.  Pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi: i pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi sono particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all’ipoventilazione. Per questo motivo, deve essere evitato l’uso nella sedazione cosciente in bambini di età inferiore ai 6 mesi.  Pazienti pediatrici da 6 mesi a 5 anni di età: la dose iniziale è di 0,05-0,1 mg/kg. Una dose totale fino a 0,6 mg/kg può essere necessaria per raggiungere l’effetto desiderato, ma la dose totale non deve superare i 6 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con le dosi più elevate.  Pazienti pediatrici da 6 a 12 anni di età: la dose iniziale è di 0,025-0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale fino a 0,4 mg/kg, fino ad un massimo di 10 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con le dosi più elevate.  Pazienti pediatrici da 12 a 16 anni di età: deve essere adottato il dosaggio per gli adulti. Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam generalmente varia da 0,3 a 0,5 mg/kg. La somministrazione rettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato alla fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può esser

aggiunta acqua fino ad un volume totale di 10 ml. La dose totale deve essere somministrata una sola volta e va evitata la somministrazione rettale ripetuta. La somministrazione per via rettale in bambini di età inferiore ai 6 mesi deve essere evitata in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati. Somministrazione intramuscolare: la dose utilizzata varia fra 0,05 e 0,15 mg/kg. Una dose totale superiore a 10 mg non è generalmente necessaria. Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale deve essere preferita in quanto la somministrazione i.m. è dolorosa. In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml devono essere evitate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. DOSAGGIO IN ANESTESIA PREMEDICAZIONE La premedicazione con midazolam somministrato poco prima di un intervento produce sedazione (induzione di sonnolenza o assopimento e diminuzione dell’apprensione) e riduzione preoperatoria della memoria. Midazolam può anche essere somministrato in combinazione con anticolinergici. Per questa indicazione midazolam deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare, nella massa muscolare profonda, da 20 a 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, o preferibilmente per via rettale nel bambino (vedere sotto). E’ obbligatorio un monitoraggio attento e continuo dei pazienti dopo la somministrazione della premedicazione a causa della sensibilità individuale e per la possibilità che si verifichino sintomi da sovradosaggio. Adulti Per la sedazione preoperatoria e per diminuire la memoria della fase preoperatoria, la dose raccomandata per gli adulti del ASA Physical Status I e II e di età inferiore ai 60 anni è di 1-2 mg per via endovenosa, da ripetere secondo necessità, o di 0,07-0,1 mg/kg somministrati per via intramuscolare. La dose deve essere ridotta e personalizzata quando midazolam è somministrato in adulti al di sopra dei 60 anni di età, debilitati o in pazienti con malattie croniche. La dose iniziale raccomandata per via endovenosa è di 0,5 mg, da incrementare lentamente quando necessario. E’ raccomandata una dose da 0,025 a 0,05 mg/kg somministrata per via intramuscolare. In caso di somministrazione concomitante di narcotici, la dose di midazolam deve essere ridotta. La dose usuale è 2 - 3 mg. Pazienti in età pediatrica Neonati e bambini fino a 6 mesi di età: l’impiego nei bambini di età inferiore a 6 mesi non è raccomandato, in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati. Bambini di età superiore a 6 mesi: Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam, generalmente compresa fra 0,3 e 0,5 mg/kg, deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. La somministrazione rettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato all

fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino ad un volume totale di 10 ml. Somministrazione intramuscolare: poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa, questa via di somministrazione deve essere utilizzata soltanto in casi eccezionali. Si deve preferire la via rettale. Comunque, un dosaggio compreso fra 0,08 e 0,2 mg/kg di midazolam somministrato per via intramuscolare si è dimostrato efficace e sicuro. Nei bambini di età compresa fra 1 e 15 anni sono richieste dosi proporzionalmente più alte rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo. In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml non sono raccomandate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. INDUZIONE Adulti Se il midazolam è utilizzato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri agenti anestetici la risposta individuale è variabile. La dose deve essere regolata al fine di raggiungere l’effetto desiderato tenendo conto dell’età del paziente ed il suo stato clinico. Quando il midazolam è somministrato, per l’induzione dell’anestesia, prima o in combinazione con altri farmaci somministrati per via endovenosa o inalatoria, la dose iniziale di ciascun farmaco deve essere significativamente ridotta, a volte fino al 25% della dose iniziale abituale dei singoli farmaci. Il livello desiderato di anestesia è raggiunto attraverso incrementi successivi. La dose di midazolam per via endovenosa per l’induzione dell’anestesia deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumento di non più di 5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra due incrementi successivi.  Negli adulti premedicati di età inferiore ai 60 anni una dose endovena da 0,15 a 0,2 mg/kg è generalmente sufficiente.  Negli adulti non premedicati di età inferiore ai 60 anni la dose potrebbe essere più elevata (da 0,3 - 0,35 mg/kg e.v.). Se è richiesta l’induzione completa possono essere somministrati dosaggi con aumenti approssimativamente del 25% rispetto alla dose iniziale del paziente. In alternativa l’induzione può essere completata con anestetici inalatori. Nei casi resistenti, può essere somministrata per l’induzione una dose totale fino a 0,6 mg/kg, ma dosi così elevate possono prolungare il tempo di risveglio.  In adulti premedicati di età superiore ai 60 anni, in pazienti debilitati o cronicamente ammalati, la dose deve essere sensibilmente ridotta, per esempio fino a 0,05-0,15 mg/kg somministrati per via endovenosa nell’arco di 20-30 secondi, attendendo 2 minuti per la comparsa dell’effetto.  Negli adulti non premedicati con età superiore ai 60 anni generalmente si richiedono per l’induzione dosi maggiori di midazolam; è raccomandata una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg. Pazienti non premedicati con gravi malattie sistemiche o altre affezioni debilitanti richiedono per l’induzione una dose minore di midazolam. Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg è generalmente sufficiente.

COMPONENTE SEDATIVO IN ANESTESIA COMBINATA Adulti Midazolam può essere somministrato come componente sedativo nell’anestesia combinata sia con piccole dosi intermittenti per via endovenosa (fra 0,03 e 0,1 mg/kg) sia per infusione endovenosa continua di midazolam (fra 0,03 e 0,1 mg/kg/h) tipicamente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli fra le dosi variano a seconda della reazione individuale del paziente. In adulti di età superiore ai 60 anni, in pazienti debilitati o cronicamente ammalati sono richieste dosi di mantenimento minori. SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA Il livello di sedazione desiderato è raggiunto attraverso incrementi successivi del dosaggio di midazolam, seguito da infusione continua o boli intermittenti, a seconda della richiesta clinica, dello stato fisico, dell’età e della concomitante somministrazione di farmaci (vedere sezione 4.5). Adulti Dose da carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra due incrementi successivi. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose da carico deve essere ridotta o evitata. Quando il midazolam viene somministrato con analgesici maggiori, questi devono essere somministrati per primi in modo tale che l'effetto sedativo del midazolam venga regolato con sicurezza sulla base della massima sedazione provocata dall’analgesico. Dose di mantenimento endovenosa: il dosaggio può oscillare da 0,03 a 0,2 mg/kg/h. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Per sedazioni prolungate, si può sviluppare tolleranza. In questo caso la dose può essere aumentata. Neonati e bambini fino a 6 mesi di età Il midazolam deve essere somministrato in infusione endovenosa continua partendo da 0,03 mg/kg/h (0,5 g/kg/min) in neonati di età gestazionale inferiore a 32 settimane o 0,06 mg/kg/h (1 g/kg/min) in neonati di età gestazionale superiore a 32 settimane e in bambini fino a 6 mesi. Le dosi di carico per via endovenosa non sono raccomandate nei prematuri, nei neonati e nei bambini fino a 6 mesi; piuttosto, nelle prime ore, l’infusione può essere praticata più velocemente per raggiungere i livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere accuratamente e frequentemente reimpostata, soprattutto dopo le prime 24 ore, così da somministrare la dose efficace più bassa possibile e ridurre il rischio di accumulo del farmaco. E’ richiesto un attento controllo della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Bambini di età superiore a 6 mesi In pazienti pediatrici intubati e ventilati, una dose da carico da 0,05 a 0,2 mg/kg per via endovenosa deve essere somministrata lentamente per almeno 2 - 3 minuti per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Il midazolam non deve essere somministrato rapidamente per via endovenosa. La dos

da carico è seguita da un’infusione endovenosa continua da 0,06 a 0,12 mg/kg/h (da 1 a 2 g/kg/min). La velocità di infusione può essere aumentata o diminuita all’occorrenza (generalmente del 25% dell’iniziale o delle successive velocità di infusione), o possono essere somministrate dosi supplementari endovenose di midazolam per aumentare o mantenere l’effetto desiderato. Quando si inizia l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose da carico usuale deve essere regolata con piccoli incrementi ed il paziente controllato per l’instabilità emodinamica, es. l’ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi del midazolam sul respiro e richiedono un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Nei prematuri, neonati e bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori ad 1 mg/ml non sono raccomandate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. USO IN PARTICOLARI POPOLAZIONI DI PAZIENTI Alterata funzionalità renale Nei pazienti con alterata funzionalità renale (clearance della creatinina <10 ml/min) la farmacocinetica del midazolam non legato, dopo somministrazione di una singola dose e.v. è simile a quella riportata nei volontari sani. Tuttavia, dopo infusione prolungata in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI), la durata media dell'effetto sedativo nella popolazione con insufficienza renale è risultata notevolmente superiore, molto probabilmente a causa dell'accumulo di α-idrossimidazolam glucuronide. Non ci sono dati specifici relativi a pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina al di sotto di 30 ml/min) trattati con midazolam per l'induzione dell'anestesia. Alterata funzionalità epatica L'alterata funzionalità epatica riduce la clearance del midazolam per via endovenosa con conseguente incremento dell'emivita terminale. Gli effetti clinici possono quindi essere più marcati e prolungati. La dose necessaria di midazolam può essere ridotta e si deve istituire un idoneo monitoraggio dei segni vitali. (Vedere sezione 4.4). Popolazione pediatrica Vedere sopra e sezione 4.4.

4.3 Controindicazioni

Somministrazione di midazolam in pazienti con conosciuta ipersensibilità alle benzodiazepine o agli eccipienti del prodotto. Somministrazione di midazolam per sedazione cosciente in pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione respiratoria acuta.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Il midazolam deve essere somministrato solo da medici esperti, in un ambiente ben attrezzato per il monitoraggio e il sostegno alla funzione respiratoria e cardiovascolare e da personale che abbi

ricevuto uno specifico addestramento al riconoscimento e alla gestione degli eventi avversi attesi, compresa la rianimazione respiratoria e cardiaca Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori. Questi includono depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali effetti pericolosi per la vita sono più frequenti quando l’iniezione viene fatta troppo rapidamente o quando vengono somministrati alti dosaggi (vedere sezione 4.8). È necessario procedere con particolare cautela nell’indicazione della sedazione cosciente in pazienti con compromissione della funzione respiratoria. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all’ipoventilazione, pertanto sono essenziali piccoli incrementi del dosaggio per ottenere l’effetto clinico ed il controllo accurato della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Quando il midazolam viene somministrato per la premedicazione, è obbligatorio un adeguato controllo del paziente dopo la somministrazione poiché la sensibilità individuale varia e possono verificarsi sintomi da sovradosaggio. Speciali precauzioni devono essere prese quando midazolam viene somministrato a pazienti ad alto rischio: - adulti con età superiore ai 60 anni - pazienti cronicamente ammalati o debilitati quali: - pazienti con insufficienza respiratoria cronica - pazienti con insufficienza renale cronica, funzione epatica compromessa o con ridotta funzione cardiaca - pazienti pediatrici specialmente in quelli con instabilità cardiovascolare. Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere sezione 4.2) e devono essere continuamente monitorati per riscontrare segni precoci di alterazione delle funzioni vitali. Le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela in pazienti con storia di abuso di alcool o farmaci. Come per ogni altra sostanza dotata di proprietà depressiva sul SNC e/o miorilassante, è necessario prestare particolare attenzione quando il midazolam viene somministrato a pazienti affetti da miastenia grave. Tolleranza Una certa perdita di efficacia è stata riportata quando il midazolam è stato somministrato nella sedazione a lungo termine in terapia intensiva. Dipendenza Quando il midazolam è somministrato in terapia intensiva nella sedazione a lungo termine, si deve ricordare che si può sviluppare dipendenza fisica al midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento, ed è anche più elevato nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool e/o sostanze psicoattive (vedere sezione 4.8). Sintomi d’astinenza Durante il trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva, si può sviluppare dipendenza fisica, pertanto una brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata da sintomi d’astinenza. Possono verificarsi i seguenti sintomi: mal di testa, dolore muscolare, ansietà, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, insonnia di rimbalzo, cambiamenti d’umore, allucinazion

convulsioni. Poiché il rischio di sintomi d’astinenza è maggiore dopo l’interruzione brusca del trattamento, si raccomanda di diminuire il dosaggio gradualmente. Amnesia Il midazolam causa amnesia anterograda (frequentemente questo è un effetto particolarmente desiderabile in situazioni quali: prima e durante gli interventi chirurgici e diagnostici), la cui durata è direttamente proporzionale alla dose somministrata. Una prolungata amnesia può presentare problemi nei pazienti ambulatoriali per i quali sono previste le dimissioni dopo l’intervento. Dopo somministrazione di midazolam per via parenterale i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio solo se accompagnati. Reazioni paradosso Dopo somministrazione di midazolam sono state segnalate reazioni paradosso quali agitazione, movimenti involontari (comprendenti convulsioni tonico/cloniche e tremori muscolari), iperattività, ostilità, reazioni colleriche, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni. Queste reazioni possono verificarsi con alti dosaggi e/o quando l’iniezione è effettuata rapidamente. La più alta incidenza di simili reazioni è stata segnalata nei bambini e negli anziani. Alterazione dell’eliminazione del midazolam L’eliminazione del midazolam può essere alterata in pazienti che ricevono composti inibenti o inducenti il CYP3A4 per cui può essere necessario correggere la dose di conseguenza (vedere sezione 4.5). L’eliminazione del midazolam può essere anche ritardata in pazienti con disfunzione epatica, bassa gettata cardiaca e nei neonati (vedere sezione 5.2). Bambini prematuri e neonati Estrema cautela è richiesta nella sedazione di bambini prematuri ed ex prematuri non sottoposti a intubazione, a causa di un aumentato rischio di apnea. E’ richiesto un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. L’iniezione rapida deve essere evitata nella popolazione neonatale. I neonati hanno funzionalità organica ridotta o immatura e sono anche suscettibili ai profondi e/o prolungati effetti del midazolam sulla respirazione. Eventi avversi emodinamici sono stati segnalati in pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; la somministrazione rapida endovenosa in questa popolazione deve essere evitata. Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi: In questa popolazione il midazolam è indicato per la sedazione solo in unità di terapia intensiva. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente esposti all'ostruzione delle vie aeree e all'ipoventilazione per cui è essenziale effettuare incrementi della dose di lieve entità per ottenere l'effetto clinico e procedere a un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell'ossigeno (vedere anche il paragrafo "Bambini prematuri", qui sopra). Uso concomitante di alcool/agenti che deprimono il SNC: Si deve evitare l'uso di midazolam in concomitanza con alcool e/o agenti che deprimono il SNC. Tale uso concomitante può aumentare gli effetti clinici del midazolam, compresa, potenzialmente,

l’induzione di una sedazione grave o di una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere sezione 4.5). Rischio derivante dall’uso concomitante di oppioidi L'uso concomitante di Midazolam Bioindustria L.I.M. e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di farmaci sedativi quali le benzodiazepine o medicinali ad esse correlati come Midazolam Bioindustria L.I.M. con gli oppioidi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili alternative alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere Midazolam Bioindustria L.I.M. in concomitanza con gli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (ove possibile) che devono prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Storia clinica di abuso di alcool o di farmaci: Nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool o farmaci si deve evitare l'uso del midazolam, come di altre benzodiazepine. Criteri per la dimissione Dopo l'assunzione del midazolam la dimissione dei pazienti dall'ospedale o dall'ambulatorio deve avvenire solo su indicazione del medico che ha in cura il paziente e solo se quest'ultimo ha qualcuno che lo accompagna. Si raccomanda che il paziente sia accompagnato da qualcuno per fare ritorno a casa dopo la dimissione. Le fiale da 1 ml, da 3 ml e da 5 ml di questo medicinale contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè sono praticamente “senza sodio”, mentre la fiala da 10 ml contiene 1,4 mmol (32 mg) di sodio. Di ciò deve essere tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti posologici. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per la somministrazione orale del midazolam che per via endovenosa, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade perché nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la disponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene alterata solo la clearance sistemica. In seguito all'inibizione del CYP3A4, il risultato sull'effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam e.v. sarà minore, ma potrebbe prolungarsi la durata dell'effetto. Tuttavia, dop

somministrazione prolungata di midazolam in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l'entità che la durata dell'effetto. Dopo una singola dose endovenosa di midazolam, l’impatto sull’effetto clinico massimale dovuto all’inibizione del CYP3A4, sarà minore, mentre potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto. Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, dal momento che si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via endovenosa. Durante l'uso del midazolam si consiglia quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali, tenendo conto del fatto che questi potrebbero essere più accentuati e durare più a lungo dopo somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, pure assunto una sola volta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi forti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo nel recupero e depressione respiratoria; ciò richiede aggiustamenti della dose. Per quanto riguarda l'induzione, bisogna considerare che il processo d’induzione richiede diversi giorni per raggiungere l'effetto massimo ed altrettanti per svanire. All’opposto di quanto avviene in un trattamento di diversi giorni con un induttore, si presuppone che un trattamento a breve termine determini un'interazione con il midazolam meno evidente. Tuttavia per gli induttori forti non si può escludere un'induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine. Non risulta che il midazolam modifichi la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A4 Antifungini azolici • Il ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un allungamento dell'emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza con il ketaconazolo, forte inibitore del CYP3A4, deve essere effettuata in un'unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata. Si devono prendere in considerazioni la somministrazione di dosi frazionate ed aggiustamenti posologici, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via e.v. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri antifungini azolici (vedere oltre), con i quali viene riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam e.v., anche se di minore entità. • Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l'esposizione al midazolam per via endovenosa allungandone l'emivita di eliminazione di circa 3 volte. • Sia il fluconazolo che l'itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, insieme ad un aumento dell'emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l'itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per os, l'esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto appena citato, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo.

Non è indicata la somministrazione orale midazolam fiale. Antibiotici macrolidi • L'eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6–2 volte, insieme ad un aumento dell'emivita terminale del midazolam di 1,5-1,8 volte. • Telitromicina ha aumentato l’area sotto la curva del midazolam di 2,2 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. • La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, allungando l'emivita terminale di 1,5-2 volte. Ulteriori informazioni acquisite dalla somministrazione orale del midazolam • Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l'effetto moderato che questa ha sull'emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa dovrebbero essere di minore entità. Inibitori della proteasi dell'HIV • Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell'HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante di lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, con un incremento simile dell'emivita terminale. Se si somministra il midazolam insieme agli inibitori della proteasi dell'HIV, l'impostazione del trattamento deve seguire la descrizione fornita nella sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Sulla base dei dati ottenuti con altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale. Calcioantagonisti • Diltiazem: una singola somministrazione di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l'emivita terminale del 43%. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte. L'emivita terminale del midazolam è cresciuta rispettivamente del 41% e del 49%. Altri farmaci/erbe medicinali • L'atorvastatina ha dimostrato di aumentare di 1,4 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam endovenoso rispetto al gruppo di controllo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un allungamento dell'emivita terminale di 1,6 volte.

• L'aprepitant ha aumentato in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale, nella misura di 3,3 volte con 80 mg/die, in associazione ad un allungamento dell'emivita terminale di circa 2 volte. Aprepitant, inotre, ha aumentato l’area sotto la curva di Midazolam e.v. di 1,47 volte. Farmaci che inducono il CYP3A4 • La rifampicina, dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L'emivita terminale si è diminuita del 50-60% circa. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • La rifampicina, in soggetti sani, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, neutralizzandone quasi del tutto gli effetti psicomotori. • Carbamazepina e fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale fino al 90%, e un accorciamento dell'emivita terminale del 60%. • Efavirenz: l'aumento di 5 volte del rapporto tra il metabolita α-idrossimidazolam, generato dal CYP3A4, e il midazolam conferma l'effetto di induzione sul CYP3A4. Erbe medicinali • L'erba di San Giovanni ha ridotto del 20-40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, con un accorciamento dell'emivita terminale del 15-17% circa. L'effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni. Interazioni tra farmaci (DDI, Drug-Drug Interactions) di tipo farmacodinamico È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l'alcool, determini un potenziamento della sedazione e della depressione respiratoria. Tra gli esempi sono compresi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato; antidepressivi sedativi, antiistaminici H1 non recenti ed antiipertensivi ad azione centrale. L’alcool può aumentare significativamente l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam (vedere sezione 4.4). Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori. Oppioidi L'uso concomitante di farmaci sedativi quali le benzodiazepine o medicinali correlati ad esse come Midazolam Bioindustria L.I.M. con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. Il dosaggio e la durata dell'uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Gravidanza e allattamento

I dati disponibili su midazolam sono insufficienti per valutare la sua sicurezza d’impiego in gravidanza.

Studi condotti sull’animale non hanno mostrato effetti teratogeni, mentre è stata osservata, come per altre benzodiazepine, fetotossicità. Non sono disponibili dati su gravidanze esposte a midazolam durante i primi due trimestri di gravidanza. La somministrazione di midazolam ad alte dosi nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il travaglio o per l’induzione dell’anestesia per parto cesareo, ha provocato effetti avversi per la madre e per il feto (rischio di aspirazione per la madre, irregolarità nelle frequenza cardiaca fetale, suzione debole, ipotonia, ipotermia e depressione respiratoria per il neonato). Inoltre, neonati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante l’ultima fase della gravidanza, possono aver sviluppato dipendenza fisica ed essere soggetti a manifestare sintomi di astinenza durante la fase postnatale. Conseguentemente midazolam non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario, ed è preferibile evitarne l’uso nel parto cesareo. Deve essere tenuto in considerazione il rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per interventi chirurgici in prossimità del termine della gravidanza. Midazolam viene escreto in piccole quantità nel latte materno. Le madri che allattano devono essere avvisate di interrompere l’allattamento durante le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sedazione, amnesia, riduzione dell’attenzione e della funzione muscolare possono compromettere la capacità di guidare o di utilizzare macchine. Prima di ricevere midazolam, i pazienti devono essere avvisati di non guidare auto o operare con macchine prima di essersi completamente ristabiliti. Il medico deve decidere quando è possibile per il paziente tornare a queste attività. Si raccomanda al paziente di farsi accompagnare a casa dopo la dimissione.

4.8 Effetti indesiderati

Per midazolam somministrato per via iniettiva, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (con frequenza non nota, in quanto non può essere definita sulla base dei dati disponibili): Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro < 1/10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibil

Disturbi del sistema immunitario frequenza non nota Reazioni generalizzate di ipersensibilità (reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmo), angioedema, shock anafilattico. Disturbi psichiatrici frequenza non nota Stato confusionale, euforia, allucinazioni, agitazione*, ostilità*, reazioni colleriche*, aggressività*, eccitazione* Dipendenza fisica e sindrome da astinenza Abuso Patologie del sistema nervoso frequenza non nota Movimenti involontari (inclusi movimenti tonico/clonici e tremori muscolari) *, iperattività* Sedazione (prolungata e postoperatoria), riduzione della vigilanza, sonnolenza, cefalea, vertigini, atassia, sedazione, amnesia anterograda**, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. Sono stati riportati episodi convulsivi nei bambini prematuri e nei neonati Convulsioni da sindrome d’astinenza Patologie cardiache frequenza non nota Arresto cardiaco, bradicardia. Patologie vascolari frequenza non nota Ipotensione, vasodilatazione, tromboflebiti, trombosi Patologie respiratorie frequenza non nota Depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo. Patologie gastrointestinali frequenza non nota Nausea, vomito, stipsi, secchezza del cavo orale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo frequenza non nota Eruzione cutanea, orticaria, prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: frequenza non nota Affaticamento, eritema e dolore alla sede d’iniezione.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: frequenza non nota cadute e fratture*** Circostanze sociali frequenza non nota Aggressione* *Tali reazioni paradosse sono state riportate soprattutto nei bambini e negli anziani (vedere sezione 4.4.). **L'amnesia anterograda potrebbe essere ancora presente al termine della procedura e in casi isolati è stata riportata un'amnesia prolungata (vedere sezione 4.4.). ***E’ stato registrato un aumento del rischio di cadute e fratture nelle persone che assumono in concomitanza sedativi ( incluse bevande alcoliche) e negli anziani Dipendenza: L’uso di midazolam – anche a dosi terapeutiche – può portare allo sviluppo di dipendenza fisica. Dopo somministrazioni e.v. prolungate, l’interruzione del prodotto, soprattutto se improvvisa, può essere accompagnata da sintomi d’astinenza incluse convulsioni (vedere sezione 4.4). Sono stati riportati casi di abuso. Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori. È più probabile che gli incidenti potenzialmente fatali si verifichino negli adulti con più di 60 anni e nelle persone con insufficienza respiratoria o compromissione della funzionalità cardiaca preesistenti, soprattutto quando il farmaco viene iniettato troppo rapidamente o a un dosaggio elevato (vedere sezione 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Come altre benzodiazepine, il midazolam provoca frequentemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosagio di midazolam solo di rado è potenzialmente fatale se il farmaco viene assunto da solo, ma può indurre areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, in rari casi, coma. Quest’ultimo, se si verifica, di solito dura qualche ora, ma può anche protrarsi e avere un andamento ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie respiratorie. Le benzodiazepine rafforzano gli effetti degli altri agenti che deprimono il sistema nervoso centrale, compreso l’alcool. Trattamento Tenere sotto controllo i segni vitali del paziente e instaurare misure di supporto in base alle sue condizioni cliniche. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o a carico del sistema nervoso centrale.

In caso di somministrazione orale si deve impedire l'ulteriore assorbimento con un metodo adatto, come ad esempio il trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. In caso di utilizzo del carbone attivo, nei pazienti assopiti è obbligatoria la protezione delle vie aeree. Nell'eventualità di un'ingestione mista si può prendere in considerazione la lavanda gastrica, che tuttavia non rappresenta un provvedimento di routine. In presenza di una grave depressione del SNC, considerare l'impiego di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Il flumazenil deve essere somministrato solo in condizioni strettamente controllate. L'emivita del farmaco è breve (circa un'ora) per cui è necessario effettuare un monitoraggio dei pazienti che hanno assunto il flumazenil una volta esauriti i suoi effetti. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di farmaci che riducono la soglia epilettogena (per esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull'uso corretto del farmaco consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del flumazenil.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Ipnotici e sedativi: Derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05CD08. Midazolam è un derivato appartenente al gruppo delle imidazo-benzodiazepine. La base libera è una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua. L’azoto basico in posizione 2 dell’anello imidazo-benzodiazepinico consente alla porzione attiva di midazolam di formare con gli acidi sali solubili in acqua. Questo consente di produrre una soluzione iniettabile stabile e ben tollerata. L’azione farmacologica di midazolam è caratterizzata da una breve durata d’azione dovuta ad un rapido metabolismo. Midazolam produce un effetto sedativo e ipnotico di pronunciata intensità. E’ dotato inoltre di effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante. Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa si manifesta amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi accaduti durante la fase di massima attività del composto).

5.2 Proprietà farmaco cinetiche

Assorbimento dopo iniezione intramuscolare L’assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare è rapido e completo. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta in 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo iniezione i.m. è superiore al 90%. Assorbimento dopo somministrazione rettale Dopo somministrazione rettale, midazolam è assorbito rapidamente. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta in circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%. Distribuzione Quando midazolam è somministrato per via endovenosa, la curva plasmatica concentrazione-tempo mostra una o due distinte fasi di distribuzione. Il volume di distribuzione allo steady state è 0.7-1.2 l/kg. Il legame di midazolam alle proteine plasmatiche è di 96-98%. La frazione maggiore de

legame alle proteine plasmatiche è dovuta all’albumina. C’è un basso e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, midazolam attraversa la placenta ed entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam sono escrete nel latte umano. Metabolismo Midazolam è quasi interamente eliminato per biotrasformazione e la frazione di dose estratta dal fegato è stata stimata essere del 30-60%. Midazolam è idrossilato dall’isoenzima del citocromo P4503A4 ed il maggior metabolita urinario plasmatico è l’alfa-idrossimidazolam. Le concentrazioni plasmatiche dell’alfa-idrossimidazolam sono al 12% di quelle del composto originario. L’alfaidrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce soltanto in minima parte (circa il 10%), agli effetti del midazolam somministrato per via endovenosa. Eliminazione Nei volontari sani, l’emivita di eliminazione del midazolam è compresa tra 1,5-2,5 ore. La clearance plasmatica è compresa nel range di 300-500 ml/min. Midazolam è escreto principalmente per via renale (60-80% della dose iniettata) e recuperato come alfa-idrossimidazolam glucuroconiugato. Meno dell’1% della dose è recuperata nelle urine come farmaco immodificato. L’emivita di eliminazione dell’alfa-idrossimidazolam è inferiore a 1 ora. Quando il midazolam è dato per infusione endovenosa, la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella successiva ad una iniezione in bolo. Farmacocinetica in speciali tipologie di pazienti Anziani Negli adulti di età superiore a 60 anni l’emivita di eliminazione può essere prolungata fino a 4 volte. Bambini La velocità di assorbimento per via rettale nei bambini è simile a quella degli adulti ma la biodisponibilità è inferiore (5-18%). L’emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa e rettale è inferiore nei bambini di età compresa tra i 3 e i 10 anni (1-1,5 ore) in confronto a quella nell’adulto. La differenza consiste in una aumentata clearance metabolica nei bambini. Neonati Nei neonati l’emivita di eliminazione è in media 6-12 ore, dovuta probabilmente ad una immaturità epatica e la clearance è ridotta (vedere sezione 4.4). Obesi L’emivita media è superiore negli obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 vs 2,3 ore). Questo è dovuto ad un incremento di approssimativamente 50% del volume di distribuzione corretto per il totale peso corporeo. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non. Pazienti con alterata funzionalità epatica L’emivita di eliminazione nei pazienti cirrotici può essere più lunga e la clearance più bassa in confronto a quella nei volontari sani (vedere sezione 4.4).

Pazienti con alterata funzionalità renale L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontari sani. Pazienti critici L’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a 6 volte nei pazienti critici. Pazienti con insufficienza cardiaca L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga rispetto a quella dei soggetti sani (vedere sezione 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati preclinici di rilevante importanza per il medico che non siano già stati riportati in altre sezioni dell’ RCP.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro, Acido cloridrico (E 507)/Sodio idrossido (E 524) (per aggiustare pH), Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non diluire il contenuto delle fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. con macrodex al 6% in destrosio. Non miscelare il contenuto delle fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. con soluzioni iniettabili alcaline. Il midazolam precipita in presenza di sodio bicarbonato. Il contenuto delle fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. non deve essere miscelato con altre soluzioni ad eccezione di quelle menzionate nella sezione 6.6.

6.3 Periodo di Validità

3 anni. La soluzione diluita è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente, ma da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale: vetro incolore tipo I.

Confezioni: MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile.  Fiale in vetro da 1 ml. Confezione da 10 fiale MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile.  Fiale in vetro da 3 ml. Confezione da 5 fiale MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione iniettabile.  Fiale in vetro da 10 ml. Confezione da 10 fiale MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile.  Fiale in vetro da 5 ml. Confezione da 5 fiale

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Compatibilità con le seguenti soluzioni infusionali: - sodio cloruro 0,9% - glucosio 5% - glucosio 10% - soluzione di Ringer Lattato Chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente, ma da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Per evitare la possibile incompatibilità con altre soluzioni, il contenuto delle fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. non deve essere miscelato con altre soluzioni ad eccezione di quelle sopra menzionate (vedere sezione 6.2). Le fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. sono solo per dose singola. Eliminare la soluzione non utilizzata. La soluzione deve essere visivamente controllata prima dell’uso. Utilizzare solo soluzioni limpide senza particelle in sospensione.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bioindustria LIM SpA - Via De Ambrosiis n. 2-4-6 - 15067 Novi Ligure (Alessandria)

8. Numero dell’autorizzazione all’immisione in commercio

MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile-10 fiale AIC 039120011 MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile-5 fiale. AIC 039120023 MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione iniettabile-10 fiale. AIC 039120035 MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile-5 fiale. AIC 039120047

9. Data di prima autorizzazione /rinnovo autorizzazione

Aprile 2011

10. Data di (parziale) revisione del testo