OROXELAM

1. Denominazionedel medicinale

Oroxelam 2,5 mg soluzione per mucosa orale Oroxelam 5 mg soluzione per mucosa orale Oroxelam 7,5 mg soluzione per mucosa orale Oroxelam 10 mg soluzione per mucosa orale

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Oroxelam 2,5 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale contiene midazolam cloridrato equivalente a 2,5 mg di midazolam in 0,5 ml di soluzione Oroxelam 5 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale contiene midazolam cloridrato equivalente a 5 mg di midazolam in 1 ml di soluzione Oroxelam 7,5 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale contiene midazolam cloridrato equivalente a 7,5 mg di midazolam in 1,5 ml di soluzione Oroxelam 10 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale contiene midazolam cloridrato equivalente a 10 mg di midazolam in 2 ml di soluzione Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per mucosa orale Soluzione limpida incolore pH da 2,9 a 3,7

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento di crisi convulsive acute prolungate in bambini e adolescenti (da 3 mesi a < 18 anni). Oroxelam deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza in pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia.

Per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi il trattamento deve essere eseguito in contesto ospedaliero, in cui sia possibile il monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione. Vedere paragrafo 4.2.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Le dosi standard sono indicate di seguito: Intervallo di età Dose Colore dell’etichetta da 3 a 6 mesi contesto ospedaliero 2,5 mg Giallo da >6 mesi a <1 anno 2,5 mg Giallo da 1 anno a <5 anni 5 mg Blu da 5 anni a <10 anni 7,5 mg Viola da 10 anni a <18 anni 10 mg Arancione Chi presta assistenza alpaziente deve somministrare solo una singola dose dimidazolam. Se la crisinon cessa entro 10 minuti dalla somministrazione di midazolam, deve essere richiesta assistenza medica d’emergenza e la siringa vuota deve essere consegnata all’operatore sanitario, per fornire informazioni sulla dose ricevuta dal paziente. Quando le crisi si ripresentano dopo una risposta iniziale, una seconda dose o una dose ripetuta non deve essere somministrata senza consultare prima il medico (vedere paragrafo 5.2). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di midazolam nei bambini di età compresa tra 0 e 3 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento della dose, tuttavia, Oroxelam deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale cronica, in quanto l’eliminazione di midazolam può essere ritardata e gli effetti possono essere prolungati (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica La compromissione epatica riduce la clearance di midazolam, con successivo aumento dell’emivita terminale. Pertanto,gli effetti clinici possono essere rafforzatie prolungati; si raccomanda quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei parametri vitali dopo la somministrazione di midazolam in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Oroxelam è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazion

Oroxelam è per mucosa orale. L’intera quantità di soluzione deve essere inserita lentamente nello spazio tra la gengiva e la guancia. L’inserimento laringo-tracheale deve essere evitato, per prevenire l’aspirazione accidentale della soluzione. Se necessario (per volumi maggiori e/o pazienti più piccoli), circa metà dose deve essere somministrata lentamente in un lato della bocca, somministrando poi lentamente l’altra metà nell’altro lato. Per le istruzioni dettagliate sulla somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Alla siringa per somministrazione orale non devono essere collegati aghi, set per infusione endovenosa o altri dispositivi per la somministrazione parenterale. Oroxelam non è per uso endovenoso. Il tappo della siringa per somministrazione orale deve essere rimosso prima dell’uso, per evitare il rischio di soffocamento.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Miastenia grave Grave insufficienza respiratoria Sindrome di apnea del sonno Grave compromissione epatica

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Insufficienza respiratoria In pazienti con insufficienza respiratoria cronica, il midazolam deve essere utilizzato con cautela, perché può deprimere ulteriormente la respirazione. Pazienti pediatrici da 3 a 6 mesi di età Dato il più elevato rapporto metabolita/farmaco progenitore nei bambini più piccoli, non è possibile escludere una depressione respiratoria ritardata, in conseguenza delle alte concentrazioni di metaboliti attivi, nella fascia di età da 3 a 6 mesi. Pertanto, nella fascia di età da 3 a 6 mesi, l’uso di Oroxelam deve avvenire solo sotto la supervisione di un operatore sanitario, in un contesto in cui siano disponibili presidi per la rianimazione, la funzione respiratoria possa essere monitorata e siano disponibili apparecchiature per la respirazione assistita, se necessario. Alterata eliminazione di midazolam Il midazolam deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale cronica, compromissione della funzione epatica o cardiaca. È possibile un accumulo di midazolam nei pazienti con insufficienza renale cronica o con funzione epatica compromessa, mentre nei pazienti con alterazione della funzione cardiaca può verificarsi una ridotta clearance di midazolam. Uso concomitante con altre benzodiazepin

I pazienti debilitati sono più soggetti agli effetti delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale (SNC) e, pertanto, possono essere richieste dosi inferiori. Anamnesi positiva per abuso di alcol o di stupefacenti L’uso di midazolam deve essere evitato in pazienti con storia clinica di abuso di alcol o di stupefacenti. Amnesia Il midazolam può causare amnesia anterograda. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e,successivamente, gli effettidel midazolam, richiedendo, pertanto,un opportuno aggiustamento della dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitorio gli induttori del CYP3A4 sono più marcate per midazolam orale, rispetto a midazolam per mucosa orale o per via parenterale, poiché gli enzimi del CYP3A4 sono presenti anche nel tratto gastrointestinale superiore. Dopo somministrazione per mucosa orale viene interessata solo la clearance sistemica. Dopo una singola dose di midazolam per mucosa orale, la conseguenza sull’effetto clinico massimo dovuta all’inibizione del CYP3A4 sarà di minore entità, mentre la durata dell’effetto può essere prolungata. Pertanto,si raccomanda un attento monitoraggio degli effetticlinici e dei parametrivitali durante l’uso di midazolam con un inibitore del CYP3A4,anche dopo una singola dose. Anestetici e analgesici narcotici Il fentanil può ridurre la clearance di midazolam. Antiepilettici La somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria o cardiovascolare. Il midazolam può interagire con altri medicinali metabolizzati per via epatica, ad es. fenitoina, causando un potenziamento. Calcio-antagonisti È stato dimostrato che diltiazem e verapamil riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione. Una singola dose didiltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche dimidazolam per via endovenosa dicirca il 25% e l'emivita terminale era prolungata del 43%. Medicinali antiulcera È stato dimostrato che cimetidina, ranitidina e omeprazolo riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione. Xantin

Il metabolismo di midazolam e di altre benzodiazepine è accelerato dalle xantine. Medicinali dopaminergici Il midazolam può causare inibizione della levodopa. Miorilassanti Ad es. baclofene. Il midazolam può causare un potenziamento dei miorilassanti, con un aumento degli effetti depressivi sul SNC. Nabilone La somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria e cardiovascolare. Medicinali che inibiscono il CYP3A4 È probabile che le interazioni farmacologiche in seguito alla somministrazione per mucosa orale di midazolam siano simili a quelle osservate dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa, piuttosto che per via orale. Cibo Il succo di pompelmo riduce la clearance di midazolam e ne potenzia l’azione. Antifungini azolici Il ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 5 volte, mentre l’emivita terminale è aumentata di circa 3 volte. Il voriconazolo ha aumentato l’esposizione di midazolam per via endovenosa di 3 volte, mentre la sua emivita di eliminazione è aumentata di circa 3 volte. Sia fluconazolo che itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo. Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. Antibiotici macrolidi L’eritromicina ha prodotto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di midazolam di 1,5-1,8 volte. La claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa fino a 2,5 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 1,5-2 volte. Inibitori delle proteasi dell’HI

La co-somministrazione con inibitori delle proteasi (ad es. saquinavir e altri inibitori delle proteasi dell’HIV) può causare un grande aumento della concentrazione di midazolam. Con la somministrazione concomitante di lopinavir potenziato con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, in associazione a un aumento simile dell’emivita terminale. Vari medicinali L’atorvastatina ha evidenziato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, rispetto al gruppo di controllo. Medicinali che inducono il CYP3A4 Rifampicina La somministrazione di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 60%. L’emivita terminale è diminuita di circa il 50-60%. Erbe medicinali L’erba di San Giovanni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di midazolam di circa il 20-40%, in associazione a una riduzione dell’emivita terminale di circa il 15-17%. L’effetto di induzione del CYP3A4 può variare a seconda dello specifico estratto di erba di San Giovanni. Interazioni farmacodinamiche farmaco-farmaco È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri medicinali sedativi/ipnotici e depressori del SNC,incluso l’alcol, produca un aumento della sedazione e della depressione respiratoria. Alcuni esempi sono i derivati oppiacei (usati come analgesici, sedativi della tosse o trattamenti sostitutivi), gli antipsicotici, altre benzodiazepine impiegate come ansiolitici o ipnotici, i barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, gli antidepressivi sedativi, gli antistaminici-H1 non recenti e i medicinali antipertensivi ad azione centrale. L’alcol (inclusi i medicinali contenenti alcol) può potenziare notevolmente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcol dovrebbe essere fortemente evitata in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4). Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare (MAC) degli anestetici per inalazione. L’effetto degli inibitori del CYP3A4 può essere maggiore nei bambini piccoli, poiché parte della dose per mucosa orale viene probabilmente inghiottita e assorbita nel tratto gastrointestinale.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di midazolam in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effettiteratogeni di tossicità riproduttiva, ma è stata osservata fetotossicità nell’uomo, così come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati relativi a gravidanze esposte per i primi due trimestri di gravidanza.

È stato riportato che la somministrazione di dosi elevate di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, o durante il travaglio, produce reazioni avverse materne o fetali (rischio di aspirazione di liquidi e contenuto gastrico durante il travaglio per la madre, irregolarità della frequenza cardiaca fetale,ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Il midazolam può essere usato durante la gravidanza in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione di midazolam nel terzo trimestre di gravidanza, deve essere tenuto in considerazione il rischio per i neonati. Allattamento Ilmidazolam è escreto nel latte materno in piccole quantità (0,6%). Diconseguenza,potrebbe non essere necessario interrompere l’allattamento dopo una dose singola di midazolam. Fertilità Studi sugli animali non hanno evidenziato una compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Midazolam compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sedazione, amnesia, compromissione dell’attenzione e della funzione muscolare possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli, diandare in bicicletta o diusare macchinari. Dopo il trattamento con midazolam, il paziente deve essere avvertito di non guidare veicoli né usare macchinari fino al completo recupero.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Glistudiclinicipubblicatimostrano che midazolam per mucosa orale è stato somministrato a circa 443 bambinicon crisi convulsive. La depressione respiratoria si verifica con un’incidenza fino al 5%, anche se si tratta di una complicanza nota delle crisi convulsive, oltre a essere correlata all’uso di midazolam. Un episodio di prurito è stato verosimilmente imputato all’uso di midazolam per mucosa orale. Tabella delle reazioni avverse La tabella seguente elenca le reazioni avverse segnalate quando midazolam per mucosa orale è stato somministrato ai bambini negli studi clinici. La frequenza delle reazioni avverse è classificata nel modo seguente: Comune: ≥1/100, <1/10 Non comune: ≥1/1 000, <1/100 Molto raro: <1/10 000 All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità: Classificazione per sistemi e organi Frequenza: Reazione avversa al farmac

Disturbi psichiatrici Molto raro: Aggressività**, agitazione**, collera**, stato confusionale**, umore euforico**, allucinazioni**, ostilità** , aggressione fisica**, reazioni paradosse** Patologie del sistema nervoso Comune: Sedazione, sonnolenza, diminuzione del livello di coscienza, depressione respiratoria Molto raro: Amnesia anterograda**, atassia**, capogiro**, cefalea**, crisi convulsiva**, disturbi del movimento**, stanchezza** Patologie cardiache Molto raro: Bradicardia**, arresto cardiaco**, ipotensione**, vasodilatazione** Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: Apnea**, dispnea**, laringospasmo**, arresto respiratorio** Patologie gastrointestinali Comune: Nausea e vomito Molto raro: Stipsi**, bocca secca** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Prurito, eruzione cutanea e orticaria Non nota: Angioedema Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro: Singhiozzo** ** La comparsa di queste reazioni avverse è stata segnalata quando il midazolamviene iniettato nei bambini e/o negli adulti; ciò può essere pertinente per la somministrazione per mucosa orale. Descrizione di reazioni avverse selezionate Un aumento del rischio di cadute e fratture è stato registrato negli utilizzatori anziani di benzodiazepine. È più probabile che incidenti potenzialmente letali si verifichino in pazienti con preesistente insufficienza respiratoria o alterata funzione cardiaca, in particolare quando sisomministrano dosi elevate (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioniavverse sospette che siverificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo delrapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatorisanitariè richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio di midazolam può presentare un rischio di esito fatale se il paziente ha insufficienza respiratoria o cardiaca preesistente,oppure quando è associato ad altri depressori del SNC (incluso l’alcol).

Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta di solito con vari gradi di depressione del sistema nervoso centrale, che vanno da sonnolenza a coma. Nei casi lievi, i sintomi comprendono sonnolenza, confusione mentale e letargia; nei casipiù gravi, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente decesso. Gestione Nella gestione del sovradosaggio di qualsiasi medicinale, deve essere considerata la possibilità che siano stati assunti più agenti. Dopo il sovradosaggio di midazolam per via orale, deve essere indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente, oppure deve essere eseguita una lavanda gastrica con protezione delle vie respiratorie se il paziente è incosciente. Se lo svuotamento gastrico non è di beneficio, deve essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Si deve prestare particolare attenzione alle funzioni respiratorie e cardiovascolari in terapia intensiva. Il flumazenil può essere utile come antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:psicolettici, derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05CD08. Meccanismo d’azione Il midazolam è un derivato del gruppo delle imidazo-benzodiazepine. La base libera è una sostanza lipofila, con bassa solubilità in acqua. L’azoto basico in posizione 2 del sistema ad anello imidazobenzodiazepinico consente al midazolam di formare con gli acidi il sale cloridrato. Questi producono una soluzione stabile, adatta alla somministrazione per mucosa orale. Effetti farmacodinamici L’azione farmacologica di midazolam è caratterizzata da una breve durata, a causa della rapida trasformazione metabolica. Il midazolam ha un effetto anticonvulsivante. Esercita inoltre un effetto sedativo e inducente ilsonno di intensità pronunciata, e un effetto ansiolitico e miorilassante. Efficacia e sicurezza clinica In 4 studi controllati su diazepam per via rettale e in uno studio rispetto a diazepam per via endovenosa, su un totale di 688 bambini, è stata osservata la cessazione dei segni visibili delle crisi convulsive entro 10 minuti nel 65%-78% dei bambini trattati con midazolam per mucosa orale. Inoltre, in 2 degli studi, è stata osservata la cessazione dei segni visibili delle crisi convulsive entro 10 minuti, senza ricomparsa entro 1 ora dalla somministrazione, nel 56%-70% dei bambini. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse al farmaco riferite per midazolam per mucosa orale, durante gli studi clinici pubblicati, sono risultate simili alle reazioni avverse alfarmaco riferite nel gruppo di confronto, che utilizzava diazepam per via rettale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametridi farmacocinetica simulati per la posologia raccomandata nei bambini di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni, sulla base di uno studio di farmacocinetica di popolazione, sono riportati nella tabella seguente: Dose Età Parametro Media DS 2,5 mg 3 mesi < 1 anno AUC0-inf (ng.h/ml) 168 98 Cmax (ng/ml) 104 46 5 mg 1 anno < 5 anni AUC0-inf (ng.h/ml) 242 116 Cmax (ng/ml) 148 62 7,5 mg 5 anni <10 anni AUC0-inf (ng.h/ml) 254 136 Cmax (ng/ml) 140 60 10 mg 10 anni < 18 anniAUC0-inf (ng.h/ml) 189 96 Cmax (ng/ml) 87 44 Assorbimento Dopo somministrazione per mucosa orale midazolam viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro 30 minuti nei bambini. La biodisponibilità assoluta di midazolam per mucosa orale è di circa il75% negliadulti. La biodisponibilità di midazolam per mucosa orale è stata stimata all’87% neibambinicon malaria di grado severo e convulsioni. Distribuzione Midazolam è altamente lipofilo ed è ampiamente distribuito. Si stima che il volume di distribuzione allo stato stazionario, dopo somministrazione per mucosa orale, sia di 5,3 l/kg. Circa il 96-98% di midazolam si lega alle proteine plasmatiche. La frazione principale di legame alle proteine plasmatiche è dovuta all’albumina. Vi è un lento e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, è stato dimostrato che midazolam attraversa lentamente la placenta ed entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam si rinvengono nel latte umano. Biotrasformazione Midazolam è eliminato quasi interamente per biotrasformazione. La frazione della dose estratta dal fegato è stata stimata pari al 30-60%. Il midazolam viene idrossilato dall’isoenzima del citocromo P4503A4 e il metabolita urinario e plasmatico principale è l’alfa-idrossi-midazolam. Dopo somministrazione per mucosa orale nei bambini, il rapporto dell’area sotto la curva per alfa-idrossi-midazolam rispetto a midazolam è 0,46. In uno studio di farmacocinetica di popolazione, i livelli dei metaboliti risultano più elevati nei pazienti pediatrici più giovani rispetto a quelli più vecchi e sono quindi verosimilmente di maggiore importanza nei bambini che negli adulti. Eliminazione Nei bambini, la clearance plasmatica di midazolam dopo somministrazione per mucosa orale è 30 ml/kg/min. L’emivita di eliminazione iniziale e terminale è rispettivamente di 27 e 204 minuti. Il midazolam viene escreto principalmente per via renale (60-80% della dose iniettata) e recuperato come alfa-idrossi-midazolam glucuroconiugato. Meno dell’1% della dose si recupera nelle urine sotto forma di medicinale immodificato. Farmacocinetica in popolazioni special

Obesi L’emivita media è maggiore nei pazienti obesi che nei pazienti non obesi (5,9 vs. 2,3 ore). Ciò è dovuto a un aumento dicirca il50% delvolume didistribuzione,corretto per ilpeso corporeo totale. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non obesi. Compromissione epatica L’emivita di eliminazione in pazienti cirrotici può essere prolungata e la clearance inferiore, rispetto ai volontari sani (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontari sani. L’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a sei volte nei pazienti critici. Insufficienza cardiaca L’emivita di eliminazione è prolungata nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.4). Esposizione dopo una seconda dose nello stesso episodio convulsivo I dati di esposizione simulata mostrano che l’AUC complessiva è quasi raddoppiata quando si somministra una seconda dose a 10, 30 e 60 minuti dopo la prima dose. Una seconda dose a 10 minuti produce un aumento significativo della Cmax media compreso tra 1,7 e 1,9 volte. A 30 e 60 minuti, si è già verificata una significativa eliminazione di midazolam, pertanto l’aumento della Cmax media è meno pronunciato: rispettivamente da 1,3 a 1,6 e da 1,2 a 1,5 volte (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In uno studio di fertilità sul ratto, con animali trattati con una dose fino a dieci volte la dose clinica, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità. Non ci sono altri dati preclinici di rilievo per il medico prescrittore, oltre a quelli già inclusi in altri paragrafidel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Acqua depurata Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH e la conversione di midazolam nel sale cloridrato) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

24 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare la siringa per somministrazione orale nel tubo protettivo di plastica. Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa per somministrazione orale preriempita (polipropilene), priva di ago, color ambra, con stantuffo (polipropilene) e tappo dichiusura (polietilene ad alta densità),confezionata in un tubo di plastica protettivo,chiuso da un cappuccio. Dosaggio Volume della soluzione Volume della siringa Intervallo di età Colore dell’etichetta 2,5 mg 0,5 ml 1 ml da 3 mesi a < 1 anno Giallo 5 mg 1 ml 3 ml da 1 anno a < 5 anni Blu 7,5 mg 1,5 ml 3 ml da 5 anni a < 10 anni Viola 10 mg 2 ml 3 ml da 10 anni a < 18 anni Arancione Oroxelam è disponibile in confezioni di cartone contenenti 2 e 4 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Somministrazione di Oroxelam Oroxelam non è per uso endovenoso. Fase 1 Tenga in mano il tubo di plastica, rompa il sigillo presente a un’estremità e tolga il cappuccio. Estragga la siringa dal tubo.

Fase 2 Tolga il cappuccio trasparente dalla punta della siringa e lo butti via in modo sicuro. Fase 3 Con l’indice e il pollice pizzichi delicatamente la guancia del bambino e la tiri indietro. Inserisca la punta della siringa nel retro dello spazio fra l’interno della guancia e la gengiva inferiore.

Fase 4 Prema lentamente lo stantuffo della siringa fino a quando non si arresta. L’intera quantità di soluzione deve essere inserita lentamente nello spazio tra la gengiva e la guancia (cavità buccale). Se necessario (per volumi maggiori e/o pazienti più piccoli), circa metà dose deve essere somministrata lentamente in un lato della bocca, somministrando poi lentamente l’altra metà nell’altro lato. Il medicinale non utilizzato e irifiutiderivatida tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Exeltis Italia S.r.l. Via Lombardia, 2/a 20068 Peschiera Borromeo (MI) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 050189012 - "2,5 mg soluzione per mucosa orale " 2 siringhe preriempite AIC 050189024 - "2,5 mg soluzione per mucosa orale " 4 siringhe preriempite AIC 050189036 - "5 mg soluzione per mucosa orale " 2 siringhe preriempite AIC 050189048 - "5 mg soluzione per mucosa orale " 4 siringhe preriempite AIC 050189051 - "7,5 mg soluzione per mucosa orale " 2 siringhe preriempite AIC 050189063 - "7,5 mg soluzione per mucosa orale " 4 siringhe preriempite AIC 050189075 - "10 mg soluzione per mucosa orale " 2 siringhe preriempite AIC 050189087 - "10 mg soluzione per mucosa orale " 4 siringhe preriempite

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.