MIDAZOLAM KALCEKS

1. Denominazione del medicinale

Midazolam Kalceks 1 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione Midazolam Kalceks 5 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Midazolam Kalceks 1 mg/ml 1 ml di soluzione contiene 1 mg di midazolam (come cloridrato). Una fiala da 5 ml di soluzione contiene 5 mg di midazolam. Midazolam Kalceks 5 mg/ml 1 ml di soluzione contiene 5 mg di midazolam (come cloridrato). Una fiala da 1 ml di soluzione contiene 5 mg di midazolam. Una fiala da 3 ml di soluzione contiene 15 mg di midazolam. Una fiala da 10 ml di soluzione contiene 50 mg di midazolam. Eccipiente con effetti noti Midazolam Kalceks 1 mg/ml Ogni ml di soluzione contiene 3,5 mg di sodio. Midazolam Kalceks 5 mg/ml Ogni ml di soluzione contiene 3,15 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione. Soluzione limpida, incolore. pH 2,9-3,7 Osmolalità 275-305 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Midazolam Kalceks è un ipnotico a breve durata d’azione con le seguenti indicazioni per l’uso: Adulti • SEDAZIONE COSCIENTE con o senza anestesia locale prima o durante procedure diagnostiche o terapeutiche • ANESTESIA - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia - Induzione dell’anestesia - Come componente sedativo nel mantenimento dell’anestesia • SEDAZIONE IN UNITÀ DI TERAPIA INTENSIV

Bambini • SEDAZIONE COSCIENTE con o senza anestesia locale prima o durante procedure diagnostiche o terapeutiche • ANESTESIA - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia • SEDAZIONE IN UNITÀ DI TERAPIA INTENSIVA

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia POSOLOGIE STANDARD Midazolam è un potete agente sedativo, che richiede lenta somministrazione e titolazione. La titolazione è fortemente raccomandata per ottenere un livello sicuro di sedazione in base alle esigenze cliniche, allo stato fisico, all’età e alle terapie farmacologiche concomitanti. Per i pazienti di età superiore a 60 anni, i pazienti debilitati o affetti da malattie croniche e i bambini, il medicinale deve essere somministrato con cautela e i fattori di rischio legati a ciascun paziente devono essere valutati su base individuale. Le posologie standard sono riportate nella tabella seguente. Informazioni supplementari sono fornite nel testo in calce alla tabella. Indicazione Adulti < 60 anni di età Adulti ≥ 60 anni di età/pazienti debilitati o malati cronici Bambini Sedazione cosciente e.v. Dose iniziale: 2-2,5 mg Dosi per la titolazione: 1 mg Dose totale: 3,5-7,5 mg e.v. Dose iniziale: 0,5-1 mg Dosi per la titolazione: 0,5-1 mg Dose totale: < 3,5 mg e.v. in pazienti da 6 mesi a 5 anni di età Dose iniziale: 0,05-0,1 mg/kg Dose totale: < 6 mg e.v. in pazienti da 6 a 12 anni di età Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg Dose totale: < 10 mg rettale > 6 mesi di età 0,3-0,5 mg/kg i.m. in pazienti da 1 a 15 anni di età 0,05-0,15 mg/kg Premedicazione per anestesia e.v. 1-2 mg ripetuta i.m. 0,07-0,1 mg/kg e.v. Dose iniziale: 0,5 mg Titolazione lenta, se necessario i.m. 0,025-0,05 mg/kg rettale > 6 mesi di età 0,3-0,5 mg/kg i.m. da 1 a 15 anni di età 0,08-0,2 mg/kg Induzione dell’anestesia e.v. 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 mg/kg senza premedicazione) e.v. 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 mg/kg senza premedicazione) Componente sedativo in anestesia combinata e.v. dosi intermittenti di 0,03-0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03-0,1 mg/kg/ora e.v. dosi inferiori a quelle raccomandate per adulti < 60 anni di età Sedazione in unità di terapia intensiva (UTI) e.v. Dose di carico: 0,03-0,3 mg/kg in incrementi di 1-2,5 mg Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/ora e.v. in neonati < 32 settimane di età gestazionale 0,03 mg/kg/ora e.v. in neonati > 32 settiman

e bambini fino a 6 mesi di età 0,06 mg/kg/ora e.v. in pazienti > 6 mesi di età Dose di carico: 0,05-0,2 mg/kg Dose di mantenimento: 0,06-0,12 mg/kg/ora POSOLOGIA PER SEDAZIONE COSCIENTE Per la sedazione richiesta in caso di procedure diagnostiche e chirurgiche, midazolam viene somministrato per via endovenosa. La dose idonea è determinata su base individuale. Il medicinale non deve essere somministrato rapidamente o come iniezione in bolo, ma mediante titolazione della dose. L’insorgenza dell’effetto sedativo può variare a livello individuale, in base allo stato fisico del paziente e al metodo di somministrazione utilizzato (ad es. velocità di somministrazione, livello di dose). Se necessario, dosi supplementari possono essere somministrate in base alle esigenze individuali. L’insorgenza dell’azione si ha circa 2 minuti dopo l’iniezione. L’effetto massimo si ottiene in circa 5-10 minuti. Adulti Midazolam deve essere somministrato lentamente, come iniezione endovenosa a una velocità di circa 1 mg/30 secondi. Negli adulti di età inferiore a 60 anni, una dose compresa tra 2 e 2,5 mg viene somministrata da 5 a 10 minuti prima dell’inizio della procedura, come dose iniziale. La dose iniziale può essere seguita da dosi supplementari di 1 mg, se necessario. La dose totale media è compresa tra 3,5 e 7,5 mg. La somministrazione di una dose totale superiore a 5 mg non è in genere necessaria. La dose iniziale per i pazienti di età superiore a 60 anni, i pazienti debilitati o i pazienti affetti da malattie croniche è compresa tra 0,5 e 1 mg, somministrata da 5 a 10 minuti prima dell’inizio della procedura. Dosi supplementari comprese tra 0,5 e 1 mg di midazolam possono essere somministrate, se necessario. In questi pazienti, il raggiungimento dell’effetto di picco può richiedere più tempo; pertanto, le dosi supplementari di midazolam devono essere titolate molto lentamente e con molta attenzione. La somministrazione di una dose totale superiore a 3,5 mg non è in genere necessaria. Popolazione pediatrica Somministrazione endovenosa: le dosi di midazolam vengono titolate lentamente fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato. La dose iniziale è somministrata in 2-3 minuti. Per una piena valutazione dell’effetto sedativo, si devono attendere altri 2-5 minuti prima di iniziare la procedura o ripetere la dose. Qualora sia necessario aumentare l’effetto sedativo, continuare a somministrare dosi basse aggiuntive fino a raggiungere il livello di sedazione appropriato. Per i neonati e i bambini di età inferiore a 5 anni, possono essere richieste dosi significativamente più elevate (mg/kg) rispetto ai bambini più grandi e agli adolescenti. • Bambini di età inferiore a 6 mesi: i bambini di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente predisposti a sviluppare ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione. Pertanto, la sedazione cosciente non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 mesi. • Pazienti da 6 mesi a 5 anni di età: la dose iniziale è compresa tra 0,05 e 0,1 mg/kg. Per ottenere l’effetto desiderato, può essere necessario somministrare una dose fino a 0,6 mg/kg. Tuttavia, la dose totale non deve essere superiore a 6 mg. Dosi più elevate possono causare sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione. • Bambini da 6 a 12 anni di età: la dose iniziale è compresa tra 0,025 e 0,05 mg/kg. Può essere necessario somministrare una dose totale di 0,4 mg/kg (10 mg come dose massima). Dosi più elevate possono causare sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione. • Bambini da 12 a 16 anni di età: usare le dosi raccomandate per gli adulti. Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam è in genere compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg. La soluzione contenuta nella fiala viene somministrata per via rettale mediante un applicatore di plastica collegato a una siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, è possibile aggiungere acqua fino a un volume totale di 10 ml. La dose intera deve essere somministrata immediatamente. Evitare la somministrazione rettale ripetuta.

La somministrazione rettale non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 mesi, a causa dei dati limitati riguardanti questa fascia d’età. Somministrazione intramuscolare: le dosi sono comprese tra 0,05 e 0,15 mg/kg. In genere, non è richiesta una dose totale superiore a 10,0 mg. La via di somministrazione intramuscolare deve essere riservata a casi eccezionali. Deve essere preferita la somministrazione rettale, poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa. Nei bambini di peso inferiore a 15 kg, soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml non sono raccomandate. Le concentrazioni più elevate devono essere diluite a 1 mg/ml. POSOLOGIA PER L’ANESTESIA PREMEDICAZIONE La somministrazione di midazolam immediatamente prima della procedura causa sedazione (effetto ipnotico o anestetico e riduzione del livello di coscienza) e compromissione della memoria preoperatoria. Midazolam può essere somministrato anche in associazione con anticolinergici. In questo caso, midazolam viene somministrato per via endovenosa o intramuscolare (in profondità nella massa muscolare, da 20 a 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia) e nei bambini preferibilmente per via rettale (vedere di seguito). Il paziente deve essere attentamente e costantemente monitorato dopo la somministrazione della premedicazione, a causa della variazione della sensibilità nei confronti del medicinale e della possibile comparsa di sintomi di sovradosaggio. Adulti La dose raccomandata per sedazione preoperatoria e per la riduzione della memoria degli eventi preoperatori, per i pazienti con stato fisico di Classe I e II secondo l’ASA e i pazienti di età inferiore a 60 anni, è compresa tra 1 e 2 mg per via endovenosa, ripetuta se necessario, o tra 0,07 e 0,1 mg/kg per via intramuscolare. Per i pazienti di età superiore a 60 anni, i pazienti debilitati o i pazienti affetti da malattie croniche, la dose deve essere ridotta e aggiustata secondo il caso specifico. La dose iniziale endovenosa raccomandata è 0,5 mg, che deve essere aumentata lentamente se necessario. La dose iniziale intramuscolare raccomandata è compresa tra 0,025 e 0,05 mg/kg. In caso di somministrazione concomitante di narcotici, la dose di midazolam deve essere ridotta. La dose abituale è compresa tra 2 e 3 mg. Popolazione pediatrica Neonati e bambini fino a 6 mesi di età: Questo medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 mesi, a causa dei dati limitati disponibili. Bambini di età superiore a 6 mesi Somministrazione rettale: La dose totale di midazolam (di solito compresa in un intervallo da 0,3 a 0,5 mg/kg) deve essere somministrata da 15 a 30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. La soluzione contenuta nella fiala viene somministrata per via rettale mediante un applicatore di plastica collegato a una siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, è possibile aggiungere acqua fino a un volume totale di 10 ml. Somministrazione intramuscolare: La somministrazione intramuscolare è dolorosa; pertanto, questa via di somministrazione deve essere riservata a casi eccezionali. È preferibile la somministrazione rettale. L’intervallo di dosi comprovato e sicuro per la somministrazione intramuscolare è compreso tra 0,08 e 0,2 mg/kg. I bambini tra 1 e 15 anni di età richiedono dosi per peso corporeo proporzionalmente più elevate rispetto agli adulti. Nei bambini di peso inferiore a 15 kg, soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml non sono raccomandate. Le concentrazioni più elevate devono essere diluite a 1 mg/ml.

INDUZIONE Adulti Se midazolam è utilizzato prima di altri agenti anestetici per l’induzione dell’anestesia, la risposta individuale dei pazienti è variabile. La dose deve essere aumentata mediante titolazione fino al raggiungimento dell’effetto desiderato. La dose viene aumentata in base all’età e allo stato clinico del paziente. Qualora midazolam sia utilizzato prima o in associazione con altri medicinali per via endovenosa o inalatoria per l’induzione dell’anestesia, le dosi iniziali di tutti questi medicinali devono essere significativamente ridotte, talvolta fino al 25% della dose iniziale abituale. Il livello di anestesia desiderato si ottiene aumentando gradualmente la dose. Per l’induzione dell’anestesia per via endovenosa, midazolam viene somministrato lentamente in incrementi. Ciascun incremento non superiore a 5 mg deve essere iniettato nell’arco di 20-30 secondi, con intervalli di 2 minuti fra le dosi. • Per gli adulti premedicati di età inferiore a 60 anni è in genere sufficiente una dose compresa tra 0,15 e 0,2 mg/kg somministrata per via endovenosa. • Per gli adulti non premedicati di età inferiore a 60 anni possono essere utilizzate dosi più elevate (da 0,3 a 0,35 mg/kg e.v.). Se si richiede un’induzione completa, le dosi supplementari possono costituire circa il 25% della dose iniziale del paziente. L’induzione può essere condotta anche con anestetici per inalazione. Nei casi refrattari, può essere utilizzata una dose totale fino a 0,6 mg/kg per l’induzione; tuttavia, tali dosi più elevate possono prolungare il tempo di risveglio dall’anestesia. • Per adulti premedicati di età superiore a 60 anni, pazienti debilitati o pazienti affetti da malattie croniche, la dose deve essere significativamente ridotta, ad es. fino a 0,05-0,15 mg/kg somministrata per via endovenosa nell’arco di 20-30 secondi, con un tempo di attesa di 2 minuti perché il farmaco abbia effetto. • Per gli adulti non premedicati di età superiore a 60 anni si richiedono di solito dosi più elevate di midazolam per l’induzione: la dose iniziale raccomandata è compresa tra 0,15 e 0,3 mg/kg. Nei pazienti non premedicati debilitati o affetti da grave malattia sistemica deve essere generalmente somministrata una dose minore di midazolam per l’induzione. Una dose iniziale compresa tra 0,15 e 0,25 mg/kg è in genere sufficiente. COMPONENTE SEDATIVO IN ANESTESIA COMBINATA Adulti Midazolam può essere somministrato come componente sedativo nell’anestesia combinata, mediante ulteriori piccole dosi e.v. intermittenti (intervallo tra 0,03 e 0,1 mg/kg) o infusione continua di midazolam e.v. (intervallo tra 0,03 e 0,1 mg/kg/ora), generalmente in associazione con analgesici. La dose e gli intervalli fra le dosi variano in base alla reazione individuale del paziente. In adulti di età superiore a 60 anni, pazienti debilitati o pazienti affetti da malattie croniche, sono richieste dosi minori per il mantenimento. SEDAZIONE IN UNITÀ DI TERAPIA INTENSIVA Il livello di sedazione desiderato si raggiunge con titolazione graduale di midazolam, seguita da infusione continua o bolo intermittente. Midazolam è somministrato secondo la necessità clinica e le condizioni, l’età e le terapie farmacologiche concomitanti del paziente (vedere paragrafo 4.5). Adulti Dose di carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg somministrata lentamente in incrementi. Ogni dose da 1 a 2,5 mg deve essere somministrata nell’arco di 20-30 secondi, con intervalli di 2 minuti fra le dosi. Per i pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose di carico deve essere ridotta o evitata. Se midazolam è somministrato con potenti analgesici, gli analgesici devono essere somministrati per primi. Ciò consente una titolazione sicura dell’effetto sedativo di midazolam, in modo che non sia influenzato dalla sedazione indotta dall’analgesico. Dose di mantenimento endovenosa: compresa tra 0,03 e 0,2 mg/kg/ora. Per i pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere valutato regolarmente. La sedazione a lungo termine può provocare tolleranza, che può richiedere un aumento della dose.

Popolazione pediatrica Neonati e bambini fino a 6 mesi di età: Midazolam è somministrato come infusione endovenosa continua. La dose iniziale per i neonati nati prima di 32 settimane di gestazione è 0,03 mg/kg/ora (0,5 μg/kg/min), mentre per i neonati nati dopo 32 settimane di gestazione e per i bambini fino a 6 mesi di età la dose è 0,06 mg/kg/ora (1 μg/kg/min). Le dosi di carico endovenose non sono raccomandate nei neonati pretermine, nei neonati e nei bambini fino a 6 mesi di età; piuttosto, la velocità di infusione deve essere più elevata nelle prime ore al fine di raggiungere le concentrazioni terapeutiche. La velocità di infusione deve essere rivalutata accuratamente e frequentemente, al fine di selezionare la dose efficace più bassa possibile e impedire un accumulo del farmaco, soprattutto nell’arco delle prime 24 ore. È richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Bambini di età superiore a 6 mesi: Nei bambini intubati e ventilati, deve essere somministrata una dose di carico compresa tra 0,05 e 0,2 mg/kg e.v., lentamente nell’arco di 2-3 minuti, per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Midazolam non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa rapida. Dopo la dose di carico, midazolam è somministrato come infusione continua a una velocità compresa tra 0,06 e 0,12 mg/kg/ora (da 1 a 2 μg/kg/min). Se necessario, la velocità di infusione può essere aumentata o diminuita (in genere, del 25% rispetto alla velocità di infusione iniziale o successiva), oppure possono essere somministrate dosi aggiuntive di midazolam per via endovenosa al fine di mantenere o aumentare l’effetto desiderato. Qualora si inizi l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente instabili, la dose di carico abituale deve essere titolata con piccole dosi e il paziente monitorato per rilevare alterazioni emodinamiche (ad es. ipotensione). Questi pazienti sono più sensibili all’effetto depressivo di midazolam sulla respirazione e richiedono un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Nei prematuri, nei neonati e nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg, l’uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml non è raccomandato. Le concentrazioni più elevate devono essere diluite a 1 mg/ml. Popolazioni speciali Compromissione renale Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) midazolam può essere accompagnato da una sedazione più pronunciata e prolungata, possibilmente inclusa depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente rilevante. Midazolam deve pertanto essere dosato attentamente in questa popolazione di pazienti e titolato per l'effetto desiderato (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min), la farmacocinetica di midazolam non legato dopo una singola dose per via endovenosa è simile a quella riportata in volontari sani. Tuttavia, dopo un’infusione prolungata in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI), la durata media dell’effetto sedativo nella popolazione con insufficienza renale è risultata notevolmente aumentata, molto probabilmente a causa dell’accumulo di 1'-idrossi-midazolam glucuronide (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Compromissione epatica La compromissione epatica riduce la clearance di midazolam somministrato per via endovenosa, con conseguente aumento dell’emivita terminale. Ciò può provocare un effetto clinico più potente e prolungato. La dose richiesta di midazolam può essere ridotta e i parametri vitali devono essere adeguatamente monitorati. (Vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Vedere sopra e paragrafo 4.4.

Modo di somministrazione Uso endovenoso, intramuscolare e rettale. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a midazolam, benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso di questo farmaco per sedazione cosciente in pazienti con insufficienza respiratoria severa o depressione respiratoria acuta.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Midazolam deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti, in un ambiente dotato di tutte le apparecchiature per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e cardiovascolare, oppure da personale in possesso di specifica formazione nel riconoscimento e nella gestione di reazioni avverse, inclusa la rianimazione. Sono state segnalate reazioni avverse cardiorespiratorie severe, inclusi depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. La comparsa di tali complicanze potenzialmente letali è più probabile quando l’iniezione viene eseguita troppo rapidamente o quando si somministra una dose elevata (vedere paragrafo 4.8). Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario dei disturbi psicotici. È richiesta particolare cautela per la sedazione cosciente nei pazienti con funzione respiratoria compromessa. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente predisposti a sviluppare ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione. Pertanto, è essenziale titolare la dose con piccoli incrementi fino a ottenere l’effetto clinico e monitorare attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno. Dopo la somministrazione di midazolam come premedicazione, il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione, data la variabilità della sensibilità individuale e la possibile comparsa di sintomi di sovradosaggio. È richiesta particolare cautela nella somministrazione di midazolam a pazienti ad alto rischio: - pazienti adulti di età superiore a 60 anni - pazienti affetti da malattie croniche o debilitati, ad es.: - pazienti con insufficienza respiratoria cronica - pazienti con insufficienza renale cronica - pazienti con compromissione della funzionalità epatica (le benzodiazepine possono precipitare esacerbare l’encefalopatia nei pazienti con insufficienza epatica grave) - pazienti con compromissione della funzionalità cardiaca - pazienti pediatrici, in particolare quelli con instabilità cardiovascolare. I pazienti ad alto rischio devono ricevere dosi più basse (vedere paragrafo 4.2) e devono essere costantemente monitorati per rilevare segni precoci di alterazioni delle funzioni vitali. Come per qualsiasi medicinale avente proprietà depressive sul SNC e/o miorilassanti, è richiesta particolare cautela nella somministrazione di midazolam a pazienti affetti da miastenia grave. Tolleranza Parziale perdita di efficacia è stata segnalata con l’uso di midazolam nella sedazione a lungo termine in unità di terapia intensiva. Dipendenza Quando midazolam è utilizzato nella sedazione a lungo termine in unità di terapia intensiva, si deve considerare il possibile sviluppo di dipendenza fisica. Il rischio di sviluppare dipendenza aumenta co

dosi più elevate e una durata di trattamento prolungata; tale rischio è più alto anche nei pazienti con anamnesi medica di abuso di alcol e/o di sostanze (vedere paragrafo 4.8). Sintomi di astinenza Durante il trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva può svilupparsi dipendenza fisica. Pertanto, una brusca interruzione del trattamento provoca sintomi di astinenza. Possono verificarsi i seguenti sintomi: cefalee, diarrea, dolore muscolare, ansia, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, disturbi del sonno, cambiamenti d’umore, allucinazioni e convulsioni. In casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: depersonalizzazione, intorpidimento e formicolio agli arti, nonche ipersensibilita alla luce, al rumore e al contatto fisico. Poiché il rischio di sintomi di astinenza è maggiore dopo una brusca interruzione del trattamento, si raccomanda di ridurre le dosi gradualmente. Amnesia L'amnesia anterograda può verificarsi con dosi terapeutiche, con il rischio che aumenta a dosaggi più elevati (in alcune situazioni, si tratta di un effetto molto desiderabile, soprattutto prima e durante procedure chirurgiche e diagnostiche), la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. L’amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti ambulatoriali che vengono dimessi dopo la procedura. Dopo la somministrazione di midazolam per via parenterale, i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o inviati a un ambulatorio solo se accompagnati. Reazioni paradosse Reazioni paradosse, quali irrequietezza, agitazione, irritabilita, movimenti involontari (inclusi convulsioni tonico/cloniche e tremore muscolare), iperattività, ostilità, delirio, rabbia, aggressività, ansia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inadeguato e altri effetti avversi comportamentali, eccitazione parossistica e aggressione, sono state segnalate con l’uso di midazolam. Tali reazioni possono verificarsi quando si utilizzano dosi elevate e/o il medicinale viene somministrato rapidamente. Tali reazioni sono prevalenti nei bambini e nei pazienti anziani. In tal caso e necessario valutare la possibilita di interrompere il trattamento con il farmaco. Alterata eliminazione di midazolam Un’alterata eliminazione di midazolam può essere causata da composti che inibiscono o inducono l’isoenzima CYP3A4; può essere necessario aggiustare la dose di midazolam di conseguenza (vedere paragrafo 4.5). Il tempo di eliminazione di midazolam può essere prolungato anche in pazienti con disfunzione epatica, ridotta gittata cardiaca e nei neonati (vedere paragrafo 5.2). Apnea notturna Le fiale di midazolam devono essere usate con estrema cautela nei pazienti che soffrono di sindrome delle apnee ostruttive nel sonno, i quali devono essere sottoposti a regolare monitoraggio. Neonati pretermine e neonati A causa del maggiore rischio di apnea, è richiesta estrema cautela nella sedazione di bambini pretermine e bambini ex pretermine non intubati. È richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. L’iniezione rapida deve essere evitata nei neonati. Data l’immaturità degli organi e/o la funzionalità organica ridotta, i neonati sono più sensibili agli effetti respiratori profondi e/o prolungati di midazolam. Reazioni avverse emodinamiche sono state segnalate in bambini con instabilità cardiovascolare; la somministrazione endovenosa rapida deve essere evitata in questi pazienti. Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi Per questi pazienti midazolam è indicato soltanto per la sedazione in unità di terapia intensiva. I bambini di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente predisposti a sviluppare ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione. Pertanto, si richiedono una titolazione con piccoli incrementi fino a

raggiungimento dell’effetto clinico e un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno (vedere anche paragrafo “Neonati pretermine e neonati” sopra). Uso concomitante di alcol/depressori del SNC L’uso concomitante di midazolam con alcol o/e depressori del SNC deve essere evitato. L’uso concomitante può aumentare l’effetto clinico di midazolam, causando sedazione profonda che potrebbe comportare coma o decesso o depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5). Rischio derivante dall'uso concomitante di oppioidi L'uso concomitante di Midazolam Kalceks e oppioidi può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati come Midazolam Kalceks con oppioidi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere Midazolam Kalceks in concomitanza con oppioidi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose nella sezione 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e i loro caregiver (ove applicabile) di essere a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Anamnesi medica di abuso di alcol o di sostanze L’uso di midazolam così come quello di altre benzodiazepine deve essere evitato nei pazienti con anamnesi positiva per abuso di alcol o di sostanze. Criteri di dimissione Dopo la somministrazione di midazolam, i pazienti possono essere dimessi dall’ospedale o inviati a un ambulatorio solo se raccomandato dal medico curante e se accompagnati. Il paziente non deve essere lasciato senza sorveglianza dopo la dimissione. Eccipienti Midazolam Kalceks 1 mg/ml Nelle dosi giornaliere fino a 6,5 ml questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente “senza sodio”. Se viene somministrata una dose giornaliera pari o superiore a 6,6 ml (equivalente o superiore a 1 mmol di sodio) deve essere considerato quanto segue: Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per ogni ml di soluzione equivalente a 0,18% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Midazolam Kalceks 5 mg/ml Nelle dosi giornaliere fino a 7,3 ml questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente “senza sodio”. Se viene somministrata una dose giornaliera pari o superiore a 7,4 ml (equivalente o superiore a 1 mmol di sodio) deve essere considerato quanto segue: Questo medicinale contiene 3,15 mg di sodio per ogni ml di soluzione equivalente a 0,16% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Midazolam è metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, successivamente, gli effetti di midazolam, richiedendo di conseguenza aggiustamenti della dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più marcate per la somministrazione di midazolam orale rispetto a quella endovenosa, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò avviene perché, per la via di somministrazione orale, sia la clearance sistemica sia la disponibilità vengono alterate, mentre per l

via parenterale si produce un cambiamento solo nella clearance sistemica. Dopo una singola dose di midazolam per via endovenosa, la variazione dell’effetto clinico massimo a causa dell’inibizione del CYP3A4 sarà di lieve entità, mentre la durata dell’effetto può essere prolungata. Tuttavia, dopo la somministrazione prolungata di midazolam, sia l’entità sia la durata dell’effetto risulteranno aumentate con l’inibizione del CYP3A4. Non sono disponibili studi riguardanti l’effetto della modulazione del CYP3A4 sulla farmacocinetica di midazolam dopo somministrazione rettale e intramuscolare. Si prevede che queste interazioni siano meno pronunciate per la somministrazione rettale rispetto a quella orale, poiché viene aggirato il tratto gastrointestinale, mentre dopo somministrazione intramuscolare gli effetti di modulazione del CYP3A4 non dovrebbero differire sostanzialmente da quelli osservati con la somministrazione endovenosa. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente l’effetto clinico e i parametri vitali durante l’uso di midazolam, considerando che l’effetto clinico di midazolam può essere più potente e duraturo dopo la somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, anche se somministrato solo una volta. In particolare, la somministrazione di dosi elevate o infusioni a lungo termine di midazolam in pazienti trattati con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. durante la terapia intensiva) può provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo nel risveglio dall’anestesia e depressione respiratoria, richiedendo pertanto aggiustamenti della dose. L'effetto di midazolam può essere più debole e ultimo più breve se somministrato in concomitanza con un induttore del CYP3A e può essere necessaria una dose più elevata. Con l’induzione del CYP3A4, si deve considerare che il processo d’induzione necessita di diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo e anche di diversi giorni per dissolversi. Contrariamente al trattamento di diversi giorni con un induttore, il trattamento a breve termine provoca meno interazioni apparenti con midazolam. Tuttavia, per gli induttori potenti non si può escludere un’induzione significativa anche dopo un trattamento a breve termine. Midazolam non è noto per modificare la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A: Antifungini azolici: • Ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa, mentre l’emivita terminale è risultata aumentata di circa 3 volte. In caso di somministrazione concomitante di midazolam per via parenterale con ketoconazolo, un inibitore forte del CYP3A, tale somministrazione deve avvenire in un’unità di terapia intensiva o contesto simile in grado di assicurare un attento monitoraggio clinico e un trattamento adeguato in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve considerare la possibilità di una somministrazione scaglionata o di un aggiustamento della dose, soprattutto se viene somministrata più di una singola dose endovenosa di midazolam. La stessa raccomandazione può valere anche per altri antifungini azolici (vedere più avanti), poiché viene riportato un aumento degli effetti sedativi di midazolam somministrato per via endovenosa, sebbene in misura minore. • Voriconazolo ha aumentato di 3-4 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa e anche l’emivita di eliminazione è risultata aumentata di circa 3 volte. • Sia fluconazolo che itraconazolo hanno aumentato di 2-3 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa, in associazione a un prolungamento dell’emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo. • Posaconazolo ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa. Si deve considerare che, dopo la somministrazione orale, l’esposizione a midazolam sarà significativamente più elevata rispetto ai valori sopra citati, in particolare con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo.

Midazolam in fiale non è indicato per la somministrazione orale. Antibiotici macrolidi • Eritromicina ha aumentato di circa 1,6-2 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa, in associazione a un prolungamento dell’emivita terminale di midazolam di 1,5-1,8 volte. • Claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, mentre l’emivita terminale è risultata prolungata di 1,5-2 volte. Informazioni supplementari derivate da midazolam orale • La telitromicina ha aumentato i livelli plasmatici di midazolam orale di 6 volte. • Roxitromicina: Sebbene non siano disponibili dati sull’effetto esercitato da roxitromicina su midazolam somministrato per via endovenosa, il lieve effetto sull’emivita terminale di una compressa di midazolam orale (prolungamento di circa il 30%) indica che l’effetto di roxitromicina su midazolam somministrato per via endovenosa può essere di lieve entità. Anestetici endovenosi • Anche la somministrazione di propofol per via endovenosa ha influito sulla distribuzione di midazolam endovenoso (aumento dell’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo [AUC] e dell’emivita di 1,6 volte). Inibitori delle proteasi dell'HIV • Saquinavir e altri inibitori delle proteasi dell’HIV (virus dell'immunodeficienza umana): la somministrazione concomitante di inibitori delle proteasi può causare un aumento significativo della concentrazione di midazolam. La somministrazione concomitante di lopinavir potenziato con ritonavir ha aumentato di 5,4 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa, in associazione a un analogo incremento dell’emivita terminale. In caso di somministrazione concomitante di midazolam parenterale con inibitori delle proteasi dell'HIV, il contesto di trattamento deve seguire la descrizione riportata nella sezione precedente per gli antifungini azolici, ketoconazolo. • Inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (HCV): boceprevir e telaprevir riducono la clearance di midazolam. Questo effetto ha determinato un aumento dell’AUC di midazolam dopo somministrazione e.v. pari a 3,4 volte e ne ha prolungato l’emivita di eliminazione di 4 volte. Informazioni supplementari derivate da midazolam orale • Sulla base dei dati disponibili per altri inibitori del CYP3A4, si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate quando midazolam è somministrato per via orale. Pertanto, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale. Bloccanti dei canali del calcio • Diltiazem: la somministrazione di una dose singola di diltiazem a pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico ha aumentato la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via endovenosa di circa il 25%, mentre l’emivita terminale è risultata prolungata del 43%. Questo effetto e risultato inferiore all’aumento di 4 volte osservato dopo la somministrazione orale di midazolam. Informazioni supplementari derivate da midazolam orale • Verapamil hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 3 volte. L’emivita terminale di midazolam è risultata aumentata del 41%. Vari medicinali/sostanze di origine vegetale • La somministrazione concomitante di atorvastatina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa di 1,4 volte, rispetto al gruppo di controllo. • Fentanyl endovenoso e un debole inibitore dell’eliminazione di midazolam: in presenza di fentanyl, l’AUC e l’emivita di midazolam e.v. hanno registrato un aumento di 1,5 volte.

Informazioni supplementari derivate da midazolam orale • Nefazodone ha aumentato di 4,6 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale, mentre l’emivita terminale è risultata prolungata di 1,6 volte. • Gli inibitori della tirosina chinasi hanno dimostrato di essere potenti inibitori del CYP3A in vitro (imatinib, lapatinib) o in vivo (idelalisib). Dopo la somministrazione concomitante di idelalisib, l'esposizione orale a midazolam è stata aumentata in media 5,4 volte. • Gli antagonisti del recettore NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) hanno aumentato in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale fino a circa 2,5-3,5 volte e hanno aumentato l'emivita terminale di circa 1,5-2 volte. • Per una serie di farmaci o medicinali a base di erbe, è stata osservata una debole interazione con l'eliminazione del midazolam con alterazioni concomitanti della sua esposizione (variazione < 2 volte dell'AUC) (everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina). Queste interazioni deboli dovrebbero essere ulteriormente attenuate dopo la somministrazione endovenosa. Farmaci che inducono il CYP3A • Rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa di circa il 60% dopo la somministrazione di rifampicina 600 mg/die per 7 giorni. L'emivita terminale è diminuita di circa il 50-60%. • Ticagrelor e un debole induttore del CYP3A ma esercita soltanto effetti minimi sulle esposizioni a midazolam somministrato per via endovenosa (-12%) e 4-idrossimidazolam (-23%). Informazioni supplementari derivate da midazolam orale • In soggetti sani, rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale del 96% in soggetti sani, con perdita pressoché totale dei suoi effetti psicomotori. • Carbamazepina/fenitoina: dosi ripetute di carbamazepina o fenitoina hanno ridotto la concentrazione plasmatica di midazolam orale fino al 90%, mentre l’emivita terminale è stata ridotta del 60%. • L’induzione estremamente potente del CYP3A4 osservata dopo la somministrazione di mitotano o enzalutamide ha determinato una riduzione profonda e duratura dei livelli di midazolam nei pazienti oncologici. L’AUC di midazolam somministrato per via orale ha registrato una riduzione rispettivamente del 5% e del 14% rispetto ai valori normali. • Clobazam ed efavirenz sono deboli induttori del metabolismo di midazolam e riducono l’AUC del composto originario del 30% circa. Ne consegue un aumento del rapporto tra il metabolita attivo (1'-idrossimidazolam) e il composto originario pari a 4-5 volte, la cui significativita clinica e tuttavia non nota. • Vemurafenib modula gli isoenzimi CYP e inibisce lievemente il CYP3A4: la somministrazione di dosi ripetute ha determinato una riduzione media dell’esposizione a midazolam orale pari al 32% (fino all’80% nei soggetti). Sostanze di origine vegetale e cibo • L’iperico ( Erba di S. Giovanni) ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di midazolam di circa il 20-40%, in associazione a una riduzione dell’emivita terminale di circa il 15-17%. A seconda dello specifico estratto di iperico, l’effetto di induzione del CYP3A4 può variare. Informazioni supplementari derivate da midazolam orale • Quercetina (anche contenuta nel Gingko biloba) e Panax ginseng esercitano entrambi deboli effetti di induzione sugli enzimi e hanno ridotto l’esposizione a midazolam dopo la sua somministrazione per via orale nella misura del 20-30%. Spiazzamento acuto delle proteine • Acido valproico: sebbene la rilevanza clinica di tale interazione non sia nota, l’aumento della concentrazione di midazolam libero dovuto allo spiazzamento dai siti di legame delle proteine plasmatiche ad opera dell’acido valproico non puo essere escluso.

Interazioni farmacodinamiche È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri agenti sedativi/ipnotici e depressori del SNC (incluso l’alcol) provochi un aumento della sedazione e della depressione respiratoria. Tali agenti includono derivati oppiacei (usati come analgesici, sedativi della tosse o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, antidepressivi sedativi, antistaminici-H1 e farmaci antipertensivi ad azione centrale. Gli oppioidi L'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati come Midazolam Kalceks con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto additivo del sistema depressivo del SNC. Il dosaggio e la durata dell'uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). L’alcol può potenziare notevolmente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcol deve essere fortemente evitata in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4). Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare degli anestetici per inalazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati disponibili non sono sufficienti per valutare la sicurezza di midazolam durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto teratogeno, ma fetotossicità è stata osservata con l’uso di altre benzodiazepine. I dati relativi all’uso del farmaco durante i primi due trimestri di gravidanza non esistono. È stato suggerito un aumento del rischio di malformazione congenita associata all'uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza. È stato segnalato che la somministrazione di dosi elevate di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il travaglio o come agente di induzione dell’anestesia per il parto cesareo produce effetti avversi materni o fetali (rischio di inalazione per la madre, irregolarità della frequenza cardiaca fetale, ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Inoltre, i neonati di madri trattate cronicamente con benzodiazepine durante l’ultima fase della gravidanza possono avere sviluppato dipendenza fisica e presentare lo stesso rischio di sviluppo di sintomi di astinenza nel periodo postnatale. Di conseguenza, midazolam non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. È preferibile evitarne l’uso per il taglio cesareo. Il rischio per il neonato deve essere considerato in caso di somministrazione di midazolam per un intervento chirurgico in prossimità del termine. Allattamento Midazolam è escreto nel latte materno in piccole quantità. Le madri devono essere avvisate di interrompere l’allattamento con latte materno per 24 ore dopo la somministrazione di midazolam. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Midazolam compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sedazione, amnesia, alterazione dell’attenzione e della funzione muscolare possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Prima di ricevere midazolam, il paziente deve essere avvertito di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino al completo recupero. Il medico deve decidere quando queste attività possono essere riprese. Si raccomanda che il paziente sia accompagnato quando torna a casa dopo la dimissione.

Una durata del sonno insufficiente o il consumo di alcol potrebbero incrementare la probabilita di compromissione della vigilanza (vedere paragrafo 4.5).

4.8 Effetti indesiderati

Le categorie di frequenza, secondo la convenzione MedDRA, sono le seguenti: molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100, < 1/10; non comune: ≥ 1/1 000, < 1/100; raro: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; molto raro: < 1/10 000; non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. La comparsa dei seguenti effetti indesiderati è stata segnalata quando midazolam viene somministrato per iniezione: Disturbi del sistema immunitario frequenza non nota Ipersensibilità, angioedema, shock anafilattico Disturbi psichiatrici frequenza non nota Stato confusionale, disorientamento, disturbi emotivi e dell’umore, alterazioni della libido Reazioni paradosse*, quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, nervosismo, ostilità, rabbia, aggressività, ansia, incubi, sogni anormali, allucinazioni, psicosi, comportamento inadeguato e altri effetti avversi comportamentali, eccitazione parossistica Dipendenza fisica da sostanza d’abuso e sindrome da astinenza Abuso Patologie del sistema nervoso frequenza non nota Movimenti involontari (inclusi movimenti tonico/clonici e tremore muscolare)*, iperattività* Sedazione (prolungata e postoperatoria), vigilanza ridotta, sonnolenza, cefalea, capogiro, atassia, amnesia anterograda**, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata Convulsioni sono state segnalate in bambini prematuri e neonati Convulsioni da sospensione di farmaco Patologie cardiache frequenza non nota Arresto cardiaco, bradicardia, sindrome di Kounis*** Patologie vascolari frequenza non nota Ipotensione, vasodilatazione, tromboflebite, trombosi Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche frequenza non nota Depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo Patologie gastrointestinali frequenza non nota Nausea, vomito, stipsi, bocca secca Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo frequenza non nota Eruzione cutanea, orticaria, prurito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione frequenza non nota Stanchezza, eritema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedur

frequenza non nota Cadute, fratture**** Circostanze sociali frequenza non nota Assalto* * Reazioni paradosse sono state segnalate in particolare tra i bambini e gli anziani (vedere paragrafo 4.4). ** Amnesia anterograda può persistere fino al termine della procedura e sono stati segnalati alcuni casi isolati di amnesia prolungata (vedere paragrafo 4.4). *** Soprattutto dopo somministrazione parenterale. **** Sono stati segnalati cadute e fratture negli utenti di benzodiazepine. Il rischio di cadute e fratture è più elevato per i soggetti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcoliche) e nei pazienti anziani. Insufficienza renale: esiste una maggiore probabilità di reazioni avverse al farmaco in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2). Dipendenza: midazolam può causare lo sviluppo di dipendenza fisica, anche se usato a dosi terapeutiche. L’interruzione (soprattutto l’interruzione brusca) del trattamento dopo somministrazione endovenosa prolungata può causare sintomi di astinenza, incluse convulsioni da sospensione di farmaco (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di abuso del farmaco. Si sono verificate reazioni avverse cardiorespiratorie severe. Le complicanze potenzialmente letali sono prevalenti in adulti di età superiore a 60 anni e in pazienti con insufficienza respiratoria o compromissione della funzionalità cardiaca preesistente, in particolare in caso di somministrazione troppo rapida o dose elevata (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Come altre benzodiazepine, midazolam può causare comunemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio di midazolam è di rado potenzialmente letale se il farmaco è assunto da solo, ma può provocare areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, in rari casi, coma. Il coma dura di solito alcune ore, ma può essere prolungato e ciclico, in particolare nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con patologie respiratorie. Le benzodiazepine aumentano gli effetti di altri depressori del sistema nervoso centrale, incluso l’alcol. Trattamento I parametri vitali del paziente devono essere monitorati e deve essere iniziato un trattamento di supporto, in base allo stato clinico del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o a carico del sistema nervoso centrale. Se l’assunzione avviene per via orale, l’ulteriore assorbimento deve essere impedito con un metodo appropriato, ad es. trattamento entro 1-2 ore con carbone attivo. In caso di utilizzo di carbone attivo, è indispensabile la protezione delle vie aeree per i pazienti in stato di sonnolenza. In caso di ingestione mista, la lavanda gastrica può essere considerata, tuttavia non come misura di routine. In caso di depressione severa del sistema nervoso centrale, si può considerare l’uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, che deve essere somministrato solo in condizioni attentamente monitorate. A causa della sua emivita breve (circa un'ora), i pazienti a cui viene somministrato flumazenil dovranno essere monitorati una volta esauriti i relativi effetti. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in presenza di farmaci che riducono la soglia convulsiva (ad es. antidepressiv

triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto di questo farmaco, consultare le informazioni di prescrizione per flumazenil.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ipnotici e sedativi, derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05CD08. Midazolam è un derivato del gruppo delle imidazo-benzodiazepine. La base libera è una sostanza lipofila, con bassa solubilità in acqua. L’azoto basico in posizione 2 dell'anello imidazo-benzodiazepinico consente a midazolam di formare con gli acidi sali solubili in acqua, producendo una soluzione iniettabile o per infusione stabile e ben tollerata. Meccanismo d’azione Le azioni centrali delle benzodiazepine vengono mediate attraverso un potenziamento della neurotrasmissione GABAergica in corrispondenza delle sinapsi inibitorie. In presenza delle benzodiazepine, l’affinita del recettore GABA per il neurotrasmettitore viene potenziata tramite una modulazione allosterica positiva che determina un aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso di ioni cloruro transmembrana postsinaptico. Effetti farmacodinamici L’effetto farmacologico di midazolam è caratterizzato da una rapida insorgenza e breve durata, a causa della rapida trasformazione metabolica nell’arco di un breve periodo. Midazolam ha un potente effetto sedativo e ipnoinducente. Ha inoltre un effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante. Midazolam compromette la funzione psicomotoria dopo la somministrazione di una singola dose e/o dosi multiple, ma causa minime alterazioni emodinamiche. Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa si verifica amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi accaduti nel momento di massima attività della sostanza).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento dopo somministrazione intramuscolare Midazolam viene assorbito rapidamente e completamente dal tessuto muscolare. Il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione intramuscolare è superiore al 90%. Assorbimento dopo somministrazione rettale Midazolam viene assorbito rapidamente dopo somministrazione rettale. Il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge entro circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%. Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa di midazolam, si formano una o due fasi distinte di distribuzione sulla curva concentrazione plasmatica-tempo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso tra 0,7 e 1,2 L/kg. Il 96-98% di midazolam si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Midazolam passa lentamente ed in piccole quantità nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, è stato dimostrato che midazolam attraversa lentamente la barriera placentare ed entra nella circolazione fetale. Midazolam è stato rinvenuto in piccole quantità nel latte materno umano. Biotrasformazione Midazolam è eliminato quasi interamente per biotrasformazione. È stato stimato che la frazione della dose metabolizzata per via epatica sia compresa tra il 30 e il 60%. Midazolam è idrossilato dall’isoenzima del citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5. Il metabolita principale nel plasma e nelle urine è 1'-idrossi-midazolam.

Le concentrazioni plasmatiche di 1'-idrossi-midazolam sono pari al 12% di quelle del composto originario. 1'-idrossi-midazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce solo in misura minima (circa il 10%) agli effetti di midazolam per via endovenosa. Eliminazione Nei soggetti sani sottoposti ai test, l’emivita di eliminazione di midazolam è compresa tra 1,5 e 2,5 ore. La clearance plasmatica è compresa tra 300 e 500 ml/min. Midazolam viene eliminato principalmente per via renale (60-80% della dose iniettata) e recuperato come 1'-idrossi-midazolam glucuronoconiugato. Meno dell’1% della dose si recupera come sostanza immodificata nelle urine. L’emivita di eliminazione di 1'-idrossi-midazolam è inferiore a un’ora. La cinetica di eliminazione di midazolam somministrato per via endovenosa è simile a quella dell’iniezione in bolo. La somministrazione ripetuta di midazolam non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti. Farmacocinetica in popolazioni speciali Anziani Negli adulti di età superiore a 60 anni, l’emivita di eliminazione può essere prolungata fino a quattro volte. Popolazione pediatrica Anche se la velocità di assorbimento di midazolam somministrato per via rettale è simile nei bambini e negli adulti, la biodisponibilità è inferiore nei bambini (5-18%). Rispetto agli adulti, l’emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa e rettale è più breve (1-1,5 ore) nei bambini di età compresa tra 3 e 10 anni. Questa differenza corrisponde alla clearance metabolica elevata nei bambini. Neonati Nei neonati l’emivita di eliminazione è in media di 6-12 ore, probabilmente a causa dell’immaturità epatica e della clearance ridotta. I neonati con alterata funzionalità renale ed epatica correlata all’asfissia sono esposti al rischio di generare concentrazioni sieriche di midazolam inaspettatamente elevate a causa di una clearance significativamente ridotta e variabile (vedere paragrafo 4.4). Obesi L’emivita media è maggiore nei pazienti obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 vs 2,3 ore). Ciò è dovuto a un aumento di circa il 50% del volume di distribuzione, corretto per il peso corporeo totale. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non obesi. Pazienti con insufficienza epatica L’emivita di eliminazione nei pazienti cirrotici può essere prolungata e la clearance inferiore, rispetto ai volontari sani (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con danno renale grave, la farmacocinetica di midazolam non legato non risulta alterata. In questi pazienti si registra un accumulo del principale metabolita di midazolam farmacologicamente e lievemente attivo, 1'-drossimidazolam glucuronide, che viene escreto per via renale. Tale accumulo produce una sedazione prolungata. Midazolam deve pertanto essere somministrato con cautela, titolandone la dose per ottenere l’effetto desiderato (vedere paragrafo 4.4). Pazienti critici L'emivita di eliminazione di midazolam è prolungata fino a sei volte nei pazienti critici. Pazienti con insufficienza cardiaca L'emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga di quella osservata nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono disponibili ulteriori dati preclinici di rilievo per il medico prescrittore oltre alle informazioni riportate in altri paragrafi del riassunto delle caratteristiche del prodotto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido cloridrico concentrato Sodio cloruro Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Midazolam Kalceks soluzione iniettabile/per infusione non deve essere diluito con Macrodex 6% soluzione in glucosio. Midazolam Kalceks soluzione iniettabile/per infusione non deve essere miscelato con soluzioni iniettabili alcaline. Midazolam precipita in soluzioni contenenti idrogenocarbonato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Midazolam Kalceks 1 mg/ml: 4 anni Midazolam Kalceks 5 mg/ml: 5 anni Dopo l’apertura della fiala Una volta aperto, il prodotto deve essere usato immediatamente. Periodo di validità dopo la diluizione La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25°C e per 3 giorni a una temperatura di 2-8°C con le seguenti soluzioni per infusione: sodio cloruro allo 0,9%, glucosio al 5% e al 10%, soluzione di Ringer e soluzione di Hartmann. Da un punto di vista microbiologico, le diluizioni devono essere utilizzate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere le fiale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale di vetro incolore di tipo I, con sistema di prerottura OPC, contenenti 1 ml, 3 ml o 10 ml di soluzione (per 5 mg/ml) e 5 ml di soluzione (per 1 mg/ml). Dimensioni della confezione: 5 o 10 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Compatibile con le seguenti soluzioni per infusione - soluzione di sodio cloruro allo 0,9% - soluzione di glucosio al 5% - soluzione di glucosio al 10% - soluzione di Ringer - soluzione di Hartmann Per l’infusione endovenosa, il contenuto di Midazolam Kalceks fiale può essere diluito con una delle soluzioni sopra indicate, in un rapporto di 15 mg di midazolam per 100-1 000 ml di soluzione per infusione. Midazolam Kalceks soluzione iniettabile/per infusione è esclusivamente monouso. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida, priva di particelle visibili. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lettonia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048664078 - "1 mg/ml Soluzione Iniettabile/Infusione" 5 Fiale Da 5 ml 048664080 - "1 mg/ml Soluzione Iniettabile/Infusione" 10 Fiale Da 5 ml 048664015 - "5 mg/ml Soluzione Iniettabile/Infusione" 5 Fiale Da 1 ml 048664027 - "5 mg/ml Soluzione Iniettabile/Infusione" 5 Fiale Da 3 ml 048664039 - "5 mg/ml Soluzione Iniettabile/Infusione" 5 Fiale Da 10 ml 048664041 - "5 mg/ml Soluzione Iniettabile/Infusione" 10 Fiale Da 1 ml 048664054 - "5 mg/ml Soluzione Iniettabile/Infusione" 10 Fiale Da 3 ml 048664066 - "5 mg/ml Soluzione Iniettabile/Infusione" 10 Fiale Da 10 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 giugno 2020 Data del rinnovo più recente: 22 novembre 2023 (5 mg)

10. Data di revisione del testo