MIDAZOLAM EIGNAPHARMA

1. Denominazione del medicinale

Midazolam Eignapharma 5 mg/mL soluzione iniettabile o per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 mL di soluzione iniettabile o per infusione contiene 5 mg di midazolam. Ogni fiala da 3 mL contiene 15 mg di midazolam. Ogni fiala da 10 mL contiene 50 mg di midazolam. Eccipiente(i) con effetti noti: Midazolam Eignapharma contiene 1,96 mg di sodio (come cloruro di sodio) per mL di soluzione iniettabile o per infusione. Ogni fiala da 3 mL o 10 mL contiene rispettivamente 5,88 mg o 19,6 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione. Il medicinale si presenta in forma di soluzione limpida e incolore. pH 2,9-3,7 Osmolalità 170-230 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Midazolam Eignapharma è un farmaco ipno-inducente a breve durata d’azione con le seguenti indicazioni: Negli adulti • Sedazione conscia prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. • Anestesia - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia - Induzione dell’anestesia - Come componente sedativa nell’anestesia combinata • Sedazione in reparti di terapia intensiva Nei bambini • Sedazione conscia prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. • Anestesia - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia • Sedazione in reparti di terapia intensiva.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Dosaggio standard Midazolam è un potente agente sedativo che richiede un aggiustamento del dosaggio e una somministrazione lenta. L’aggiustamento del dosaggio è fortemente raccomadato per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alle esigenze cliniche, allo stato fisico, all’età e concomitante somministrazione di farmaci. In adulti oltre il sessantesimo anno di età, debilitati o in pazienti affetti da malattie croniche e pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela, prendendo in considerazione i fattori di rischio considerati per ciascun paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella seguente. Ulteriori dettagli sono indicati nel testo sotto la tabella. Indicazione Adulti <60 anni Adulti ≥ 60 anni/debilitati o affetti da malattie croniche Bambini Sedazione conscia e.v. Dose iniziale: 2-2,5 mg Dosi di titolazione: 1 mg Dose totale: 3,5-7,5 mg e.v. Dose iniziale: 0,5-1 mg Dosi di titolazione: 0,51 mg Dose totale: <3,5 mg e.v. in pazienti di età compresa fra 6 mesi e 5 anni Dose iniziale: 0,05-0,1 mg/kg Dose totale: <6 mg e.v. in pazienti di età compresa fra 6 e 12 anni Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg Dose totale: <10 mg Somministrazione rettale nei pazienti >6 mesi 0,3-0,5 mg/kg i.m nei pazienti da 1 a 15 anni 0,05-0,15 mg/kg Premedicazione in anestesia e.v. 1-2 mg somministrazione ripetuta i.m. 0,07-0,1 mg/kg e.v. Dose: iniziale: 0,5 mg Graduale titolazione verso l'alto all’occorrenza i.m. 0,025-0,05 mg/kg Somministrazione rettale nei pazienti >6 mesi 0,3-0,5 mg/kg i.m. 1-15 anni 0,08-0,2 mg/kg Induzione dell’anestesia e.v. 0,15-0,2 mg/kg (0,30,35 senza premedicazione) e.v. 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 senza premedicazione) Componente sedativa in anestesia combinata e.v. dosi intermittenti di 0,030,1 mg/kg o infusione continua di 0,030,1 mg/kg/h e.v. dosi inferiori a quanto consigliato per gli adulti <60 anni Sedazione in terapia intensiva e.v. Dose iniziale di carico: 0,03-0,3 mg/kg in incrementi di 1-2,5 mg Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/h e.v. in neonati di età gestazionale <32 settimane 0,03 mg/kg/h e.v. nei neonati >32 settimane e nei bambini fino a 6 mesi 0,06 mg/kg/h e.v. nei pazienti >6 mesi di età Dose iniziale di carico: 0,050,3 mg/kg Dose di mantenimento: 0,060,12 mg/kg/

Dosaggio della sedazione conscia Nella sedazione conscia, midazolam è somministrato per via endovenosa prima dell’intervento diagnostico o chirurgico. La dose deve essere personalizzata con un aggiustamento del dosaggio e non dove essere somministrata mediante iniezione rapida o in un singolo bolo. L’inizio della sedazione può variare individualmente a seconda dello stato fisico del paziente e dalle particolari condizioni del dosaggio (ad es. velocità della somministrazione, quantità della dose). Se necessario, in base alle esigenze individuali, possono essere somministrate dosi ulteriori. La sedazione inizia circa 2 minuti dopo l’iniezione. L’effetto massimo si ottiene dopo circa 5-10 minuti. Adulti L’iniezione endovenosa di midazolam deve essere effettuata lentamente ad una velocità di circa 1 mg ogni 30 secondi. Negli adulti di età inferiore ai 60 anni, la dose iniziale è di 2-2,5 mg somministrati da 5 a 10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Ulteriori dosi di 1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. È stato riscontrato che le dosi totali medie vanno da 3,5 a 7,5 mg. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore a 5 mg. Negli adulti di età superiore ai 60 anni, nei pazienti debilitati o affetti da malattie croniche, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1,0 mg e somministrata 5-10 minuti prima dell'inizio della procedura. Successive dosi di 0,5-1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. Poiché in questi pazienti l'effetto picco si può raggiungere meno rapidamente, la somministrazione di ulteriore midazolam deve essere effetuata molto lentamente e con cautela. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore a 3,5 mg. Popolazione pediatrica Somministrazione endovenosa: il dosaggio del midazolam deve essere regolato lentamente fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato. La dose iniziale di midazolam deve essere somministrata in 2-3 minuti. Bisogna attendere 2-5 minuti per valutare pienamente l’effetto sedativo prima di iniziare la procedura o di ripetere la dose. Qualora risulti necessaria un’ulteriore sedazione, proseguire la regolazione del dosaggio con piccoli incrementi fino al raggiungimento del livello adeguato di sedazione. Per i neonati e i bambini di età inferiore ai 5 anni di età possono essere necessarie dosi sostanzialmente maggiori (mg/kg) rispetto a quanto avviene per i bambini di età maggiore e per gli adolescenti. • Pazienti in età pediatrica inferiore ai 6 mesi: i pazienti in età pediatrica inferiore ai 6 mesi sono particolarmente sensibili a ostruzioni delle vie aeree e ipoventilazione. Per questa ragione, l’uso nella sedazione conscia nei bambini di età inferiore ai 6 mesi non è raccomandato. • Pazienti in età pediatrica dai 6 mesi ai 5 anni: dose iniziale di 0,05-0,1 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale fino a 0,6 mg/kg per raggiungere l’endpoint desiderato, senza tuttavia superare i 6 mg. Dosi superiori possono essere associati a sedazione protratta e rischio d

ipoventilazione. • Pazienti in età pediatrica dai 6 ai 12 anni: dose iniziale di 0,025-0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale fino a 0,4 mg/kg per un massimo di 10 mg. Dosi superiori possono essere associati a sedazione protratta e rischio di ipoventilazione. • Pazienti in età pediatrica dai 12 ai 16 anni: deve essere adottato il dosaggio per gli adulti. Somministrazione rettale: normalmente, la dose totale di midazolam va da 0,3 a 0,5 mg/kg. La somministrazione per via rettale della soluzione contenuta nella fiala viene eseguita per mezzo di un applicatore di plastica fissato all’estremità della siringa. Se il volume da somministrare è eccessivamente ridotto, è possibile aggiungere acqua fino ad un volume totale di 10 mL. La dose totale deve essere somministrata una sola volta ed evitata la somministrazione rettale ripetuta. Si sconsiglia l’uso nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati. Somministrazione intramuscolare: le dosi utilizzate vanno da 0,05 a 0,15 mg/kg. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore a 10,0 mg. Questo tipo di somministrazione deve essere utilizzato solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale è da preferirsi, in quanto l’iniezione intramuscolare è dolorosa. Nei bambini di peso corporeo inferiore a 15 kg, soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori a 1 mg/mL non sono raccomandate. Le concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/mL. Dosaggio per l’anestesia premedicazione La premedicazione con midazolam somministrato poco prima di un intervento produce sedazione (induzione di sonnolenza o assopimento e sollievo dell’apprensione) e l’inibizione pre-operatoria della memoria. Midazolam può inoltre essere somministrato in combinazione con anticolinergici. Per questa indicazione, midazolam deve essere somministrato per via endovenosa o mediante iniezione intramuscolare profonda in un'ampia massa muscolare da 20 a 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia o preferibilmente per via rettale nei bambini (vedere sotto). È obbligatorio un attento e continuo monitoraggio del paziente dopo la somministrazione della premedicazione, in quanto la sensibilità interindividuale varia e si possono verificare sintomi di sovradosaggio. Adulti Per la sedazione pre-operatoria e per inibire la memoria degli eventi preoperatori, la dose consigliata per gli adulti in stato di salute ASA I e II e di età inferiore ai 60 anni è di 1-2 mg somministrata per via endovenosa, ripetuta all’occorrenza, o di 0,07-0,1 mg/kg somministrata per via intramuscolare. La dose deve essere ridotta e personalizzata se midazolam viene somministrato ad adulti oltre i 60 anni di età, debilitati o affetti da malattie croniche. La dose iniziale somministrata per via endovenosa è di 0,5 mg, con graduale titolazione verso l'alto all’occorrenza. Si consiglia una dose di 0,025-0,05 mg/kg somministrata per via intramuscolare. La dose abituale è di 2-3 mg. In caso di somministrazione concomitante di narcotici la dose di midazolam deve essere ridotta. Popolazione pediatrica Neonati e bambini fino a 6 mesi di età: L’uso nei bambini di età inferiore ai 6 mesi non è raccomandato, in quanto i dati a nostra disposizione sono limitati. Bambini di età superiore a 6 mesi: Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam, che normalmente va da 0,3 a 0,5 mg/kg, dev

essere somministrata 15-30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. La somministrazione per via rettale della soluzione contenuta nella fiala viene eseguita per mezzo di un applicatore di plastica fissato all’estremità della siringa. Se il volume da somministrare è eccessivamente ridotto, è possibile aggiungere acqua fino a un volume totale di 10 mL. Somministrazione intramuscolare: poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa, questo tipo di somministrazione deve essere utilizzato solamente in casi eccezionali. È da preferirsi la somministrazione rettale. Tuttavia, dosaggio compreso fra 0,08 a 0,2 mg/kg di midazolam somministrato per via intramuscolare si è rivelato efficace e sicuro. In pazienti pediatrici con età compresa tra 1 e 15 anni, sono richieste dosi proporzionalmente maggiori rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo. In pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore ai 15 kg, soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori a l mg/mL non sono raccomandate. Le concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/mL. Induzione Adulti Se midazolam viene usato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri anestetici, la risposta individuale è variabile. La dose deve essere titolata fino al raggiungimento dell’effetto desiderato in considerazione dell’età del paziente e dello stato clinico. Quando midazolam viene usato prima o in combinazione con altri farmaci da somministrare per via endovenosa o per inalazione per l’induzione dell’anestesia, la dose iniziale di ogni farmaco deve essere ridotta in maniera significativa, talvolta fino al 25% della dose abituale iniziale dei singoli agenti. Il livello dell’anestesia desiderato si ottiene mediante la titolazione graduale. La dose d’induzione endovenosa di midazolam deve essere somministrata lentamente a incrementi. Ogni incremento di non più di 5 mgdeve essere iniettato in 20-30 secondi con pause di 2 minuti tra un incremento e l’altro. • Negli adulti sottoposti a premedicazione, di età inferiore ai 60 anni, è generalmente sufficiente una dose endovenosa da 0,15 a 0,2 mg/kg. • Negli adulti di età inferiore ai 60 anni non sottoposti a premedicazione, la dose può essere maggiore (da 0,3 a 0,35 mg/kg per via endovenosa). Se necessario per completare l’induzione, possono essere usati incrementi del 25% circa della dose iniziale del paziente. L’induzione può essere altrimenti completata con anestetici per inalazione. Nei casi resistenti, per l’induzione può essere utilizzata una dose totale di fino a 0,6 mg/kg, tuttavia dosi maggiori possono protrarre i tempi di recupero. • Negli adulti sottoposti a premedicazione di età superiore ai 60 anni, debilitati o affetti da malattie croniche, la dose deve essere ridotta in modo significativo, ad es. fino a 0,050,15 mg/kg da somministrare per via endovenosa, in circa 20-30 secondi e attendendo l’effetto per 2 minuti. • Gli adulti di età superiore ai 60 anni non sottoposti a premedicazione generalmente richiedono più midazolam per l’induzione; si consiglia una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg. I pazienti non sottoposti a premedicazione con grave malattia sistemica o altra debilitazione generalmente necessitano di una dose di midazolam minore per l’induzione. Normalmente è sufficiente una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg. Componente sedativa nell’anestesia combinata Adulti Midazolam può essere somministrato come componente sedativa nell’anestesia combinata sia mediante dosi ridotte da somministrarsi a intermittenza per via endovenosa (range da 0,03 a 0,1 mg/kg) o attraverso infusione endovenosa continua di midazolam (range da 0,03 a 0,1 mg/kg/h) tipicamente i

combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli tra le dosi variano in base alla reazione individuale del paziente. Negli adulti di età superiore ai 60 anni, debilitati o affetti da malattie croniche, sono necessarie dosi di mantenimento inferiori. Sedazione nei reparti di terapia intensiva Il livello di sedazione desiderato si ottiene mediante titolazione graduale del midazolam, seguita da infusione continua o bolo intermittente, in base alle esigenze cliniche, allo stato di salute, all’età e ad eventuali somministrazioni contemporanee di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Adulti Dose iniziale di carico da somministrare per via endovenosa: somministrare lentamente dosi da 0,03 a 0,3 mg/kg a incrementi. Ogni incremento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con pause di 2 minuti tra un incremento e l’altro. Nei pazienti affetti da ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose iniziale di carico deve essere ridotta o omessa. Se midazolam viene somministrato insieme a potenti analgesici, questi ultimi vanno somministrati per primi, in modo da poter titolare in sicurezza gli effetti sedativi del midazolam al culmine della sedazione causata dall’analgesico. Dose di mantenimento per via endovenosa: le dosi possono andare da 0,03 a 0,2 mg/kg/h. Nei pazienti affetti da ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere valutato regolarmente. Con la sedazione a lungo termine, può svilupparsi una tolleranza e potrebbe essere necessario aumentare la dose. Neonati e bambini fino a 6 mesi di età: Midazolam deve essere somministrato come infusione endovenosa continua, partendo da 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min.) nei neonati con età gestazionale ≤32 settimane o 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min.) nei neonati con età gestazionale >32 settimane e nei bambini fino a 6 mesi. Le dosi iniziali di carico somministrate per via endovenosa non sono raccomandate nei prematuri, nei neonati e nei bambini fino a 6 mesi di età, mentre l’infusione può essere eseguita più rapidamente nelle prime ore al fine di stabilire livelli plasmatici terapeutici. La velocità d’infusione deve essere ridefinita con attenzione e frequentemente, in particolare dopo le prime 24 ore, in modo da somministrare la minor dose efficace possibile e da ridurre il potenziale di accumulo di farmaci. È necessario un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno. Bambini di età superiore ai 6 mesi di età: Nei pazienti in età pediatrica intubati e sottoposti a ventilazione assistita, una dose iniziale di carico di 0,05-0,2 mg/kg per via endovenosa deve essere somministrata lentamente in almeno 2-3 minuti per instaurare l’effetto clinico desiderato. Midazolam non deve essere somministrato come dose endovenosa rapida. La dose iniziale di carico viene seguita da un’infusione endovenosa continua a 0,06-0,12 mg/kg/h (da 1 a 2 µg/kg/min.). La velocità d’infusione può essere aumentata o ridotta (generalmente del 25% della velocità d’infusione iniziale o successiva) all’occorrenza o possono essere somministrate dosi endovenose supplementari di midazolam per aumentare o mantenere l’effetto desiderato. Quando si inizia un’infusione con midazolam in pazienti con emodinamica compromessa, la dose iniziale di carico abituale deve essere titolata a piccoli incrementi e il paziente deve essere tenuto sotto controllo per verificare l’eventuale presenza di segni di instabilità emodinamica, come ad esempi

l’ipotensione. Questi pazienti sono inoltre sensibili agli effetti di depressione respiratoria del midazolam e richiedono un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno. Nei prematuri, nei neonati e nei bambini di peso corporeo inferiore ai 15 kg, soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori a 1 mg/mL non sono raccomandate. Le concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/mL. Uso in popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale severa, midazolam può produrre una sedazione più pronunciata e prolungata, che può includere una depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente rilevante. Midazolam deve quindi essere dosato con attenzione in questa popolazione di pazienti e titolato per il livello desiderato di sedazione (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <10 mL/min) la farmacocinetica del midazolam non legato dopo una singola dose IV è simile a quella riportata nei volontari sani. Tuttavia, dopo un'infusione prolungata in pazienti in terapia intensiva, la durata media dell'effetto sedativo nella popolazione con insufficienza renale è aumentata considerevolmente, molto probabilmente a causa dell'accumulo di glucuronide di 1'-idrossimidazolam (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica La compromissione epatica riduce la clearance del midazolam per via endovenosa, con conseguente aumento dell'emivita terminale. Gli effetti clinici, pertanto, possono essere più marcati e prolungati. La dose necessaria di midazolam si può ridurre e si deve stabilire un corretto monitoraggio dei segni vitali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Vedere sopra e paragrafo 4.4. Metodo di somministrazione Questo medicinale è destinato alla somministrazione endovenosa, intramuscolare e anche rettale secondo le istruzioni fornite sopra. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale con soluzioni per infusione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al midazolam, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Impiego di questo farmaco per la sedazione conscia di pazienti affetti da severa insufficienza respiratoria o depressione respiratoria acuta.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Midazolam deve essere somministrato solo da medici esperti, in un ambiente completamente attrezzato per il monitoraggio e il supporto alla funzione respiratoria e cardiovascolare e da persone sottoposte a specifico addestramento per il riconoscimento e la gestione degli effetti indesiderati attesi, compresa la rianimazione respiratoria e cardiaca. Sono stati riportati gravi effetti indesiderati di natura cardiorespiratoria. Tra questi si annoverano depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o cardiaco. Queste gravi complicanze potenzialmente letali si osservano soprattutto se la somministrazione è stata troppo rapida o eccessiva (vedere paragrafo 4.8).

L'uso di benzodiazepine come trattamento primario per i disturbi psicotici non è raccomandato. È necessario adottare particolare cautela nell'indicazione della sedazione conscia nei pazienti con funzione respiratoria compromessa. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente sensibili alle ostruzioni delle vie aeree e all'ipoventilazione, pertanto la titolazione con piccoli incrementi fino all’ottenimento dell’effetto clinico desiderato e un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno sono fondamentali. Quando midazolam viene usato per la premedicazione, è obbligatoria un’osservazione adeguata del paziente dopo la somministrazione, in quanto la sensibilità interindividuale varia e si possono verificare sintomi di sovradosaggio. Particolare cautela va usata in caso di somministrazione del midazolam a pazienti ad alto rischio: - adulti oltre il sessantesimo anno di età - pazienti affetti da malattie croniche o debilitati, ad esempio: - pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica - pazienti affetti da insufficienza renale cronica - pazienti con compromissione epatica (le benzodiazepine possono indurre o esacerbare l'encefalopatia in pazienti con severa compromissione epatica) - pazienti con funzione cardiaca compromessa - pazienti pediatrici, specialmente quelli con instabilità cardiovascolare Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2) e devono essere tenuti costantemente sotto controllo per verificare l’eventuale presenza di segni precoci di alterazioni delle funzioni vitali. Come con qualsiasi sostanza con proprietà deprimente sul SNC e/o miorilassante, occorre prestare particolare attenzione in caso di somministrazione del midazolam ad un paziente affetto da miastenia grave. Tolleranza È stata descritta una certa perdita di efficacia del midazolam in corso di sedazione prolungata in reparti di terapia intensiva. Dipendenza Quando midazolam viene utilizzato per la sedazione prolungata nei reparti di terapia intensiva, occorre prendere in considerazione la possibilità dello sviluppo di una dipendenza fisica dal midazolam. Il rischio di dipendenza incrementa con l’aumento della dose e della durata del trattamento ed è ancora più elevato nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool e/o sostanze stupefacenti (vedere paragrafo 4.8). Sintomi da astinenza La somministrazione prolungata di midazolam nei reparti di terapia intensiva può comportare lo sviluppo di una dipendenza fisica. Pertanto, l’interruzione improvvisa della somministrazione può essere accompagnata da sintomi da astinenza. Possono verificarsi i seguenti sintomi: cefalee, dolore muscolare, ansia, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, disturbi del sonno, alterazioni dell’umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sintomi da astinenza è maggiore dopo un’interruzione improvvisa della somministrazione, in questi casi si raccomanda una graduale riduzione delle dosi. Amnesia Midazolam causa amnesia anterograda (spesso questo effetto è auspicabile prima e durante interventi a scopo chirurgico e diagnostico), la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. Un’amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti ambulatoriali per cui le dimissioni son

previste in seguito all’intervento. I pazienti che hanno ricevuto midazolam per via parenterale devono essere visitati attentamente prima della dimissione dall’ospedale o dall’ambulatorio e devono essere accompagnati da un addetto. Reazioni paradosso Sono state riportate reazioni al midazolam quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (compresi spasmi tonici/clonici e tremori muscolari), iperattività, ostilità, delirio, collera, aggressività, ansia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamenti inappropriati e altri disturbi comportamentali, eccitazione parossistica e aggressioni. Queste reazioni possono essere causate da dosi elevate e/o iniezione rapida. L’incidenza maggiore di tali reazioni si riscontra tra bambini e anziani. Se questo è il caso, dovresti considerare di interrompere l'applicazione del farmaco. Eliminazione alterata del midazolam L’eliminazione del midazolam può essere alterata nei pazienti che ricevono composti che inibiscono o inducono l’enzima CYP3A4, per cui può essere necessario correggere la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.5). L’eliminazione del midazolam può essere ritardata anche nei pazienti con compromissione epatica, bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedere paragrafo 5.2). Apnea del sonno Le fiale di midazolam devono essere utilizzate con estrema cautela nei pazienti con sindrome da apnea del sonno. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Bambini prematuri e neonati A causa del rischio aumentato di apnea, si consiglia la massima cautela durante la sedazione di bambini prematuri ed ex pazienti prematuri non sottoposti a intubazione. È necessario l’attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno. Evitare l'iniezione rapida nei neonati. I neonati presentano funzioni degli organi ridotte e/o immature e sono inoltre vulnerabili agli effetti respiratori profondi e/o prolungati del midazolam. Nei pazienti in età pediatrica con instabilità cardiovascolare sono stati registrati eventi avversi emodinamici; evitare la somministrazione endovenosa rapida in questi pazienti. Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi In questa popolazione midazolam è indicato per la sedazione solo in di terapia intensiva. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente esposti all'ostruzione delle vie aeree e all'ipoventilazione, per cui, per ottenere l'effetto clinico, è essenziale eseguire incrementi della dose di lieve entità e procedere a un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell'ossigeno (vedere anche il precedente paragrafo "Bambini prematuri e neonati"). Uso concomitante di alcol/agenti che deprimono il SNC Si deve evitare l'uso di midazolam in concomitanza con alcool e/o agenti che deprimono il SNC. Tale uso concomitante può potenziare gli effetti clinici del midazolam, compresa l’eventuale induzione di una sedazione severa o di una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5). Storia clinica di abuso di alcool o sostanze stupefacenti Nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool o sostanze stupefacenti si deve evitare l'uso del midazolam come di altre benzodiazepine. Criteri di dimissione Dopo la somministrazione di midazolam, i pazienti non devono lasciare l'ospedale o la sala di consultazione a meno che non sia raccomandato dal medico curante e il paziente deve essere accompagnato da un assistente. Si raccomanda che il paziente sia accompagnato quando torna a casa dopo la dimissione. Avvertenze speciali/precauzioni riguardanti gli eccipienti Questo medicinale contiene 5,88 mg di sodio per fiala da 3 mL equivalente a 0,3% dell'assunzion

massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene 19, 6 mg di sodio per fiala da 10 mL equivalente a 0,98% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Midazolam è metabolizzato dal CYP3A4 e dal CYP3A5. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A hanno la capacità di aumentare e diminuire rispettivamente le concentrazioni plasmatiche, pertanto gli effetti del midazolam richiedono adeguati aggiustamenti del dosaggio. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate nella somministrazione per via orale del midazolam rispetto alla somministrazione endovenosa, principalmente perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Questo perché la via orale modifica sia la clearance sistemica che la disponibilità, mentre la via parenterale modifica solo la clearance sistemica. Dopo una singola somministrazione endovenosa di midazolam, l'impatto sul picco dell'effetto clinico sarà minimo a causa dell'inibizione del CYP3A4, mentre la durata dell'effetto potrebbe essere prolungata. Tuttavia, dopo un uso prolungato di midazolam, sia l'entità che la durata degli effetti saranno maggiori in presenza di inibizione del CYP3A4. Non sono disponibili studi sulla modulazione del CYP3A4 della farmacocinetica del midazolam dopo somministrazione rettale e intramuscolare. Queste interazioni devono essere meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, poiché si evita il tratto gastrointestinale, mentre gli effetti della modulazione del CYP3A4 dopo la somministrazione intramuscolare non devono differire significativamente da quelli osservati in seguito a somministrazione endovenosa di midazolam. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente gli effetti clinici e i parametri vitali durante l'uso del midazolam, tenendo presente che possono essere più pronunciati e durare più a lungo dopo la somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, anche se usato una sola volta. Va tenuto presente che la somministrazione di dosi elevate o infusioni continue di midazolam in pazienti trattati, ad esempio, in un reparto di terapia intensiva con forti inibitori del CYP3A4 può portare a effetti ipnotici di lunga durata, recupero ritardato e depressione respiratoria, richiedendo quindi aggiustamenti della dose. Va notato che il processo di induzione dell'anestesia richiede diversi giorni per raggiungere l'effetto massimo e anche diversi giorni per svanire. A differenza del trattamento di più giorni con un induttore, si prevede che il trattamento a breve termine comporti interazioni farmacologiche meno evidenti con midazolam. Con induttori forti, tuttavia, non si può escludere un'induzione significativa anche dopo un trattamento a breve termine. Per quanto è noto, midazolam non altera la farmacocinetica di altri farmaci. Interazioni tra midazolam e medicinali che inibiscono il CYP3A Antifungini azolici • Il ketoconazolo ha aumentato di cinque volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, aumentando al contempo di circa tre volte l'emivita terminale. Quando midazolam per via parenterale viene somministrato in concomitanza con il ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ciò deve avvenire in un reparto di terapia intensiva o in un ambiente simile, che garantisca che il paziente sia attentamente monitorato e che venga fornita un'adeguata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si devono prendere in considerazione dosaggi scaglionati e aggiustamenti della dose, in particolare quando viene somministrata più di una singola dose di midazolam per via endovenosa. La stessa raccomandazione può essere fatta per gli altri antifungini azolici (vedi sotto), poiché sono stati riportati effetti sedativi aumentati del midazolam per via endovenosa, anche se minori. • Il voriconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato pe

via endovenosa da tre a quattro volte, aumentando al contempo la sua emivita di eliminazione di circa tre volte. • Sia il fluconazolo che l'itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in relazione a un aumento dell'emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l'itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo. • Posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. Va tenuto presente che, somministrando midazolam per via orale, l'esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto discusso, in particolare con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo. Non è indicata la somministrazione orale delle fiale di midazolam. Antibiotici macrolidi • L'eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, associato a un aumento dell'emivita terminale del midazolam di 1,5-1,8 volte. • La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, prolungando l'emivita terminale di 1,5-2 volte. Ulteriori informazioni dall'esperienza con midazolam per via orale • La telitromicina ha aumentato di 6 volte i livelli plasmatici di midazolam somministrato per via orale. • Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l'effetto moderato che questa ha sull'emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa potrebbero essere di minore entità. Anestetici endovenosi • La disposizione del midazolam endovenoso è stata modificata anche dal propofol endovenoso (AUC e emivita aumentate di 1,6 volte). Inibitori della proteasi • Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell'HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante con lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, associate a un incremento simile dell'emivita terminale. Se si somministra midazolam per via parenterale insieme agli inibitori della proteasi dell'HIV, l'impostazione del trattamento deve seguire la descrizione della sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. • Inibitori della proteasi dell'HCV: boceprevir e telaprevir riducono la clearance del midazolam. Questo effetto ha portato a un aumento di 3,4 volte dell'AUC del midazolam dopo la somministrazione endovenosa e ha prolungato di 4 volte la sua emivita di eliminazione. Ulteriori informazioni dall'esperienza con midazolam per via orale • Sulla base dei dati relativi ad altri inibitori del CYP3A4, si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate in seguito alla somministrazione orale di midazolam. Gli inibitori della proteasi non devono quindi essere utilizzati in concomitanza con midazolam somministrato per via orale. Bloccanti dei canali del calcio • Diltiazem: una singola dose di diltiazem in pazienti sottoposti a bypass coronarico ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 25% e l'emivita terminale è stata prolungata del 43%. Questo aumento è stato inferiore al quadruplo di quello osservato dopo midazolam per via orale.

Ulteriori informazioni dall'esperienza con midazolam per via orale • Il verapamil ha aumentato di circa 3 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale. L'emivita terminale del midazolam è stata prolungata del 41%. Altri farmaci/farmaci a base di erbe • L'atorvastatina ha determinato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa rispetto al gruppo di controllo. • Il fentanil per via endovenosa è un debole inibitore dell'eliminazione del midazolam: l'AUC e l'emivita del midazolam per via endovenosa sono aumentate di 1,5 volte con il fentanil. Ulteriori informazioni dall'esperienza con midazolam per via orale • La nefazodone ha aumentato di 4,6 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale, con un aumento di 1,6 volte della sua emivita terminale. • L'aprepitant ha aumentato in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale a 80 mg/giorno e oltre. È aumentato di 3,3 volte, con un aumento di circa 2 volte dell'emivita terminale. Farmaci che inducono il CYP3A • La rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 60% dopo 7 giorni di trattamento con 600 mg/giorno di rifampicina. L'emivita terminale è diminuita di circa il 50-60%. • Il ticagrelor è un debole induttore del CYP3A, ma ha scarso effetto sull'esposizione al midazolam per via endovenosa (-12%) e al 4-idrossimidazolam (-23%). Ulteriori informazioni dall'esperienza con midazolam per via orale • La rifampicina ha ridotto del 96% le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale in volontari sani; i suoi effetti psicomotori erano quasi completamente scomparsi. • Carbamazepina/fenitoina: dosi ripetute di carbamazepina o fenitoina hanno determinato una riduzione di circa il 90% delle concentrazioni plasmatiche di midazolam orale e una riduzione del 60% dell'emivita. • L'induzione molto forte del CYP3A4 osservata dopo l'uso di mitotano o enzalutamide ha portato a una diminuzione significativa e duratura dei livelli di midazolam nei pazienti oncologici. L'AUC del midazolam orale è stata ridotta rispettivamente al 5% e al 14% del normale. • Il clobazam e l'efavirenz sono deboli induttori del metabolismo del midazolam, diminuendo l'AUC del composto originario di circa il 30%. Ciò si traduce in un aumento da 4 a 5 volte del rapporto tra metabolita attivo (α-idrossimidazolam) e composto originario, ma il significato clinico di questo è sconosciuto. • Il vemurafenib modula gli isoenzimi del CYP e inibisce leggermente il CYP3A4: la somministrazione ripetuta ha comportato una diminuzione media dell'esposizione orale al midazolam del 32% (fino all'80% nei singoli casi). Medicinali a base di erbe e alimenti • L'erba di San Giovanni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam di circa il 2040%, con una diminuzione del 15-17% dell'emivita terminale. A seconda dello specifico estratto di erba di San Giovanni, gli effetti indotti dal CYP3A4 possono variare. Ulteriori informazioni dall'esperienza con midazolam per via orale • Sia la quercetina (un altro componente del Ginkgo biloba) che il Panax ginseng hanno deboli effetti enzimatici e riducono l'esposizione al midazolam orale dal 20% al 30%. Spostamento acuto delle proteine • Acido valproico: non si può escludere un aumento della concentrazione di midazolam libero dovuto allo spostamento da parte dell'acido valproico dai siti di legame proteico nel plasma, sebbene la rilevanza clinica di tale interazione sia sconosciuta.

Interazioni tra farmaci di tipo farmacodinamico È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l'alcool, comporti un aumento della sedazione e della depressione respiratoria. Tra gli esempi sono inclusi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o in trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato; antidepressivi sedativi, antistaminici H1 non recenti e antiipertensivi che agiscono a livello centrale. L'alcool può aumentare significativamente l'effetto sedativo del midazolam. In caso di somministrazione di midazolam, il consumo di alcool deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Midazolam riduce la minima concentrazione alveolare (MAC) degli anestetici inalatori.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati a disposizione sul midazolam sono insufficienti per valutarne la sicurezza durante la gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano un effetto teratogeno, tuttavia è stata osservata fetotossicità come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati riguardo l'esposizione a midazolam durante i primi due trimestri di gravidanza. Si ritiene che l'uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza sia associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite. La somministrazione di dosi elevate di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il travaglio o se usato come farmaco induttivo dell’anestesia per il parto cesareo ha causato effetti avversi sulla madre e sul feto (rischio d’inalazione nella madre, irregolarità nella frequenza cardiaca fetale, ipotonia, debole suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Inoltre, i bambini nati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante l’ultima fase della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono essere a rischio di sviluppo di sintomi da astinenza nel periodo post-natale. Di conseguenza, midazolam non deve essere utilizzato in gravidanza, salvo quando strettamente necessario. È preferibile evitarne l’uso per il parto cesareo. Il rischio per il neonato deve essere preso in considerazione in caso di somministrazione di midazolam per qualsiasi intervento chirurgico prossimo al parto. Allattamento Midazolam viene escreto in quantità ridotte nel latte materno. Alle madri che allattano si deve consigliare di interrompere l’allattamento al seno per 24 ore dopo la somministrazione di midazolam. Fertilità Dati non disponibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Midazolam ha un'influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sedazione, amnesia, attenzione e funzioni muscolari compromessi possono influire negativamente sulla capacità di guidare o di usare macchinari. Prima di somministrare midazolam a un paziente, è necessario avvertirlo di non guidare o usare macchinari fino a quando non si sarà completamente ripreso. Il medico deve decidere quando queste attività possono essere riprese. Si raccomanda che qualcuno accompagni il paziente a casa dopo la dimissione. Se non si dorme a sufficienza o si consuma alcol, la probabilità della compromissione dell’attenzione aumenta (vedere paragrafo 4.5).

4.8 Effetti indesiderati

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati dopo l'iniezione di midazolam (frequenza non nota; la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili): Le categorie di frequenza sono le seguenti: Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) Non comune (da ≥1/1 000 a <1/100) Raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non nota: (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi del sistema immunitario Frequenza non nota Ipersensibilità, angioedema, shock anafilattico Disturbi psichiatrici Frequenza non nota Stati confusionali, disorientamento, disturbi dello stato emotivo e dell'umore, alterazioni della libido Dipendenza fisica da farmaci e sintomi di astinenza Abuso di droga Reazioni paradossali*, tra cui: irrequietezza, agitazione, irritabilità, nervosismo, ostilità, rabbia, aggressività, ansia, incubi, sogni anormali, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti comportamentali avversi, eccitazione parossistica. Patologie del sistema nervoso Frequenza non nota Movimenti involontari (compresi movimenti tonico/clonici e tremori muscolari)*, iperattività* Sedazione (prolungata e post-operatoria), diminuzione della vigilanza, sonnolenza, cefalea, capogiri, atassia, amnesia anterograda**, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata Sono state segnalate convulsioni in neonati e bambini prematuri. Convulsioni da astinenza da farmaci Patologie cardiache Frequenza non nota Arresto cardiaco, bradicardia, sindrome di Kounis**** Patologie vascolari Frequenza non nota Ipotensione, vasodilatazione, tromboflebite, trombosi Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Frequenza non nota Depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo Patologie gastrointestinali Frequenza non nota Nausea, vomito, costipazione, bocca secca Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Frequenza non nota Rash, orticaria, prurito Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Frequenza non nota Stanchezza, eritema e dolore al sito di iniezione Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Frequenza non nota Cadute, fratture***

* Queste reazioni paradossali al farmaco sono state segnalate principalmente in bambini e pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). ** L'amnesia anterograda può essere ancora presente alla fine del trattamento e sono stati segnalati rari casi di amnesia prolungata (vedere paragrafo 4.4). *** Il rischio di cadute e fratture è aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci sedativi o alcol e negli anziani. ****Soprattutto dopo la somministrazione parenterale. Dipendenza: l'uso di midazolam, anche a dosi terapeutiche, può portare allo sviluppo di dipendenza fisica. Dopo una somministrazione endovenosa prolungata, l'interruzione, soprattutto improvvisa, del prodotto può essere accompagnata da sintomi di astinenza, comprese convulsioni da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di abuso di droga. Si sono verificati gravi eventi avversi cardiorespiratori. La probabilità che si verifichino eventi potenzialmente letali è maggiore negli adulti di età superiore ai 60 anni e nei pazienti con insufficienza respiratoria preesistente o funzione cardiaca compromessa, in particolare se l'iniezione è troppo rapida o la dose è elevata (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Come altre benzodiazepine, midazolam provoca comunemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio di midazolam solo di rado è potenzialmente fatale se il farmaco viene assunto da solo, ma può indurre areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, in rari casi, coma. Quest'ultimo, se si verifica, di solito dura qualche ora, ma può anche protrarsi e avere un andamento ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie respiratorie. Le benzodiazepine rafforzano gli effetti degli altri agenti che deprimono il sistema nervoso centrale, compreso l'alcool. Trattamento I segni vitali del paziente devono essere monitorati. Devono essere avviate misure di supporto in base alle condizioni cliniche del paziente. In particolare, può essere necessario un trattamento sintomatico degli effetti cardiorespiratori o del sistema nervoso centrale. In caso di somministrazione orale, si deve impedire l'ulteriore assorbimento mediante un metodo idoneo, ad esempio il trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. In caso di utilizzo del carbone attivo, nei pazienti assopiti è obbligatoria la protezione delle vie aeree. Nell'eventualità di un'ingestione mista, si può prendere in considerazione la lavanda gastrica, sebbene non come provvedimento di routine. In presenza di una grave depressione del SNC, considerare l'impiego di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Questo deve essere somministrato solo sotto stretto monitoraggio. L'emivita del farmaco è breve (circa un'ora) per cui, una volta esauriti i suoi effetti, è necessario effettuare un monitoraggio dei pazienti che hanno assunto il flumazenil. Esso deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di farmaci che riducono la soglia convulsiva (per esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull'uso corretto del flumazenil, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Circostanze sociali Frequenza non nota Aggressioni*

5. Informazioni farmaceutiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: ipnotici e sedativi: derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05CD08. Meccanismo d'azione Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate attraverso un potenziamento della neurotrasmissione GABAergica alle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine l'affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è potenziata attraverso una modulazione allosterica positiva che si traduce in un aumento dell'azione del GABA rilasciato sul flusso di ioni cloruro transmembrana postsinaptico. Dal punto di vista chimico, midazolam è un derivato del gruppo imidazo-benzodiazepine. Sebbene la base libera sia una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua, l'azoto basico in posizione 2 del sistema ad anello imidazo-benzodiazepinico consente al principio attivo del midazolam di formare sali idrosolubili con gli acidi, producendo una soluzione iniettabile stabile e ben tollerata. A pH fisiologico l'anello diazepinico si chiude e si forma la base libera, che dà origine a una sostanza lipofila con rapida insorgenza d'azione. La rapida trasformazione metabolica e la ridistribuzione sono le ragioni principali della breve durata degli effetti. Effetti farmacodinamici Midazolam ha effetti ipnotici e sedativi caratterizzati da un rapido inizio e una breve durata. Esercita anche effetti ansiolitici, anticonvulsivanti e miorilassanti. Midazolam compromette la funzione psicomotoria dopo dosi singole e/o multiple, ma provoca minimi cambiamenti emodinamici. Dopo la somministrazione intramuscolare o endovenosa, si verifica un'amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi che si sono verificati al momento della massima attività della sostanza).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Assorbimento dopo l’iniezione intramuscolare L’assorbimento del midazolam da parte del tessuto muscolare è rapido e completo. La massima concentrazione plasmatica si raggiunge in 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo l’iniezione intramuscolare è superiore al 90%. Assorbimento dopo la somministrazione rettale Dopo la somministrazione rettale, midazolam viene assorbito rapidamente. La massima concentrazione plasmatica si raggiunge in 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è del 50% circa. Distribuzione Dopo l'iniezione endovenosa di midazolam, la curva concentrazione plasmatica-tempo mostra una o due fasi distinte di distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 0,7-1,2 L/kg. Il 96-98% del midazolam è legato alle proteine plasmatiche. La principale proteina legante è l'albumina. Midazolam passa lentamente e in piccole quantità nel liquido cerebrospinale. È stato dimostrato che midazolam attraversa lentamente la placenta e entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam si trovano nel latte materno umano. Midazolam non è un substrato per i trasportatori di farmaci. Biotrasformazione Midazolam viene degradato quasi completamente attraverso una trasformazione biochimica. La frazione della dose che viene eliminata attraverso il fegato è stata stimata al 30-60%. Midazolam vien

idrossilato dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5. Il principale metabolita urinario e plasmatico è l'1'-idrossimidazolam (chiamato anche alfa-idrossimidazolam). Le concentrazioni plasmatiche di 1'-idrossimidazolam sono pari al 12% del composto originario. Il 1'-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce solo in minima parte (circa il 10%) agli effetti del midazolam per via endovenosa. Eliminazione Nei soggetti giovani e sani, l'emivita di eliminazione del midazolam è di 1,5-2,5 ore. L'emivita di eliminazione del metabolita è inferiore a 1 ora. Per questo motivo, le concentrazioni del composto di partenza e dei principali metaboliti diminuiscono in parallelo dopo la somministrazione di midazolam. La clearance plasmatica del midazolam è di 300-500 mL/min. I metaboliti del midazolam sono escreti principalmente dai reni: il 60-80% della dose viene escreto nelle urine sotto forma di 1'- idrossimidazolam glucuronide-coniugato. Meno dell'1% della dose viene recuperato come sostanza immodificata nelle urine. La cinetica di eliminazione del midazolam per infusione endovenosa è la stessa che dopo iniezione in bolo. La somministrazione ripetuta di midazolam non induce enzimi metabolizzanti il farmaco. Farmacocineticain popolazioni speciali Anziani L'emivita di eliminazione può essere fino a quattro volte superiore nei pazienti di età superiore ai 60 anni. Bambini Il tasso di assorbimento rettale nei bambini è simile a quello negli adulti, ma la biodisponibilità è inferiore (5-18%). L'emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa e rettale è più breve nei bambini di età compresa tra 3 e 10 anni (1-1,5 ore) rispetto agli adulti. La differenza corrisponde alla maggiore clearance metabolica nei bambini. Neonati La emivita di eliminazione nei neonati e nei prematuri è mediamente di 6-12 ore, presumibilmente a causa dell'immaturità epatica, e la clearance è ridotta (vedere paragrafo 4.4). I neonati con insufficienza epatica e renale dovuta ad asfissia sono a rischio di concentrazioni sieriche di midazolam inaspettatamente elevate a causa della clearance significativamente ridotta e variabile. Obesi L'emivita media è maggiore nei soggetti obesi rispetto ai soggetti non obesi (5,9 ore contro 2,3 ore). Ciò è dovuto a un aumento di circa il 50% del volume di distribuzione corretto per il peso corporeo totale. La clearance è comparabile nei soggetti obesi e non obesi. Pazienti con compromissione epatica L’emivita di eliminazione nei pazienti affetti da cirrosi può essere maggiore, mentre la clearance può essere inferiore a confronto con i valori di volontari sani (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza renale La farmacocinetica del midazolam libero non è modificata nei pazienti con grave insufficienza renale. Il metabolita principale del midazolam, 1'-idrossimidazolam glucuronide, leggermente attivo dal punto di vista farmacocinetico, viene escreto per via renale e si accumula nei pazienti con severa compromissione renale. Questo accumulo porta a una sedazione prolungata. Midazolam deve quindi essere somministrato con cautela e titolato fino al livello desiderato di sedazione. Pazienti gravemente malati Nei pazienti in condizioni critiche, l'emivita di eliminazione del midazolam è fino a sei volte più lunga. Pazienti con insufficienza cardiac

L’emivita di eliminazione è superiore nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia a confronto con quella di soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non esistono dati preclinici di rilevanza per il medico che possano aggiungersi a quelli già inclusi in altre sezioni dell’RCP.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cloruro di sodio, Acido cloridrico, Idrossido di sodio (per la regolazione del pH), Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

La soluzione iniettabile/per infusione di Midazolam Eignapharma non deve essere diluita in destrano al 6% p/v (con cloruro di sodio allo 0,9%) in glucosio o miscelata con iniezioni alcaline. Midazolam precipita in idrogenocarbonato. Midazolam non deve essere miscelato con soluzioni contenenti bicarbonato o altre soluzioni alcaline, aminoglicosidi, amoxicillina, aminofillina, fosfati o fenotiazine a causa dell'incompatibilità chimica e della possibile precipitazione. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nella sezione 6.6.

6.3 Periodo di validità

Non aperto 3 anni. Dopo la prima apertura/diluizione Midazolam 5 mg/mL soluzione iniettabile o per infusione è risultato fisicamente compatibile e chimicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente a 25 °C, o 3 giorni a 5 °C con i seguenti diluenti (intervallo di diluizione da 0,015 mg/mL a 0,15 mg/mL) se conservato in flacone di vetro e flacone di PVC. Diluenti: 1. Infusione endovenosa di cloruro di sodio 0,9% p/v 2. Infusione endovenosa di destrosio 5% p/v 3. Iniezione di lattato di sodio composto/soluzione di Ringer lattato per iniezione 4. Infusione endovenosa di destrosio 10% p/v 5. Soluzione di Ringer per iniezione Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e normalmente non superano le 24 ore a 5 °C (per la diluizione vedi anche la sezione 6.6).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiala di vetro incolore con taglio a un punto marrone, vetro di tipo I Contenuto: 3 mL Confezione: 5 fiale in una scatola di cartone Fiala di vetro incolore con taglio a un punto marrone, vetro di tipo I. Contenuto: 10 mL Confezione: 5 fiale in una scatola di cartone È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e altre manipolazioni

Compatibilità con le seguenti soluzioni per infusione (intervallo di diluizione da 0,015 mg/mL a 0,15 mg/mL) se conservate in flacone di vetro o PVC: - Infusione endovenosa di cloruro di sodio 0,9% p/v - Infusione endovenosa di destrosio 5% p/v - Iniezione di lattato di sodio composto / Soluzione di Ringer-Lattato per iniezione - Infusione endovenosa di destrosio 10% p/v - Soluzione di Ringer per iniezione Queste soluzioni sono stabili per 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) o per 3 giorni a 5 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e normalmente non devono essere superiori a 24 ore a 2-8 °C. Per evitare incompatibilità con altre soluzioni, Midazolam Eignapharma non deve essere miscelato con soluzioni per infusione diverse da quelle sopra menzionate (vedi 6.2 Incompatibilità). Le fiale di Midazolam Eignapharma sono monouso. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere smaltita. La soluzione iniettabile deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide senza particelle visibili.

7. Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio

Eignapharma S.L. Avda. Ernest Lluch 32, TCM Tower 2, 6th Floor 08302 Mataró, Barcelona Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’ immissione in commercio

051858013 - "5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 5 FIALE IN VETRO DA 3 ML 051858025 - "5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 5 FIALE IN VETRO DA 10 M

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo