FALEV

1. Denominazione del medicinale

FALEV 250 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di levofloxacina, come levofloxacina emiidrato. Eccipienti: Ogni compressa contiene l’eccipiente FD&C Giallo 6 giallo tramonto - lacca alluminio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica.

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, di colore rosa, oblunga, biconvessa, con una linea di frattura. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

FALEV è indicato negli adulti nel trattamento delle infezioni di seguito riportate (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):  Pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4)  Prostatite batterica cronica  Inalazione di antrace: profilassi dopo l’esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4) Nelle infezioni sotto menzionate, FALEV deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato.  Sinusite batterica acuta  Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite  Polmoniti acquisite in comunità  Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli  Cistite non complicata (vedere paragrafo 4.4) FALEV può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

FALEV compresse viene somministrato una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione. FALEV compresse può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Considerata la bioequivalenza delle formulazioni orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio.

Posologia Sono raccomandate le seguenti dosi di FALEV: Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min) Indicazioni Dosi singole giornaliere (in relazione alla gravità) Durata del trattamento (in relazione alla gravità) Sinusite batterica acuta 500 mg una volta al giorno 10-14 giorni Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Polmoniti acquisite in comunità 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Pielonefrite 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Infezioni complicate delle vie urinarie incluse le pielonefriti 500 mg una volta al giorno 7-14 giorni Cistite non complicata 250 mg una volta al giorno 3 giorni Prostatite batterica cronica 500 mg una volta al giorno 28 giorni Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Inalazione di antrace 500 mg una volta al giorno 8 settimane Popolazioni speciali Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) Clearance della creatinina Dosi 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Prima dose: 250 mg Prima dose: 500 mg Prima dose: 500 mg 50-20 ml/min Dosi successive: 125 mg/24 h Dosi successive: 250 mg/24 h Dosi successive: 250 mg/12 h 19-10 ml/min Dosi successive: 125 mg/48 h Dosi successive: 125 mg/24 h Dosi successive: 125 mg/12 h < 10 ml/min(incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua*)1 Dosi successive: 125 mg/48 h Dosi successive: 125 mg/24 h Dosi successive: 125 mg/24 h 1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Funzionalità epatica compromess

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto levofloxacina viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale. Anziani Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4“Tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT”). Popolazione pediatrica FALEV è controindicata nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Le compresse di FALEV devono essere deglutite, senza frantumarle, con sufficiente liquido. Possono essere divise lungo la linea di frattura per adattare il dosaggio. Si possono assumere le compresse ai pasti o lontano dai pasti. Le compresse di FALEV devono essere assunte almeno due ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, Sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio), e sucralfato, al fine di evitare una riduzione dell’assorbimento (vedere paragrafo 4.5)

4.3 Controindicazioni

FALEV compresse non deve essere somministrato:  a pazienti ipersensibili alla levofloxacina o ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1,  a pazienti con epilessia,  a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinoloni,  a bambini o adolescenti nel periodo della crescita,  durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6),  alle donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso di levofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3). Rischi di resistenza È molto probabile che S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) dimostri una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Pertanto levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni da MRSA note o sospette a meno che i risultati di laboratorio abbian

4 confermato la sensibilità dell’organismo a levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati non appropriati). Si può usare levofloxacina nel trattamento della sinusite batterica acuta e nella riacutizzazione acuta di bronchite cronica se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate. La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli – il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – è variabile nelle differenti aree dell’Unione Europea. I prescrittori devono tener conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni. Inalazione di antrace L’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus antracis e su esperimenti negli animali unitamente a dati limitati nell’uomo. I medici prescrittori devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali o internazionali sul trattamento dell’antrace. Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili In pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti sono stati segnalati casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio). La somministrazione di levofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore. Tendinite e rottura di tendine Possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non limitatamente a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali: tali lesioni sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1.000 mg di levofloxacina e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato. Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti affetti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia. Mioclono Sono stati segnalati casi di mioclono in pazienti che ricevevano levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di mioclono aumenta nei pazienti anziani e in quelli con compromissione renale se la dose di levofloxacina non viene aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere interrotta immediatamente alla prima comparsa di mioclono e deve essere iniziato un trattamento appropriato Malattia da Clostridium difficile Se si manifesta una diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile (CDAD). La severità della CDAD può variare in un range da lieve a pericolosa per la vita; la forma più grave è la colite pseudomembranosa (veder

5 paragrafo 4.8). È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di CDAD sospetta o confermata, deve essere interrotta immediatamente la terapia con levofloxacina e devono essere adottate immediate misure terapeutiche. In questo contesto clinico i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati. Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e di conseguenza possono scatenare convulsioni. La levofloxacina è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come per altri chinolonici, deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufen e FANS simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di convulsioni (vedere paragrafo 4.8) il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto. Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni. Pertanto, se la levofloxacina deve essere utilizzata in questi pazienti, è necessario monitorare la potenziale insorgenza di emolisi. Pazienti con compromissione renale Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di FALEV devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Reazioni di ipersensibilità Occasionalmente dopo la dose iniziale la levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali, ad esempio angioedema fino a shock anafilattico, (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso, che inizierà opportuni trattamenti di emergenza. Reazioni avverse cutanee gravi Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) che includono necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Steven Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di SCARs e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente con l'uso di levofloxacina ha sviluppato una SCARs come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con levofloxacina nel paziente non deve essere ripreso in nessuna occasione. Disglicemia Come accade con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, sia ipoglicemia che iperglicemia, che si presentano più frequentemente negli anziani, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con FALEV deve essere interrotto immediatamente se il paziente segnala disturbi della glicemia e deve essere presa in considerazione una terapia antibatterica non-fluorochinolonica alternativa. Prevenzione della fotosensibilizzazione Durante la terapia con levofloxacina è stata riportata fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (es. lampada solare, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la fine del trattamento al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5). Reazioni psicotiche Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina immediatamente al primo segno o sintomo di queste reazioni e si devono avvisare i pazienti di contattare il loro medico per un consiglio. Si deve prendere in considerazione una terapia antibatterica alternativa nonfluorochinolonica e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica. Prolungamento dell’intervallo QT I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, devono essere somministrati con cautela nei pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come ad esempio:  sindrome del QT lungo congenita  uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)  squilibrio elettrolitico (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia)  patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia). I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni (vedere paragrafi 4.2 Anziani, 4.5, 4.8 e 4.9). Neuropatia periferica Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con levofloxacina devono essere avvisati di informare il proprio medico prima di proseguire il trattamento nel ca-so in cui si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8). Patologie epatobiliar

Con la levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica fino ad insufficienza epatica letale,soprattutto in pazienti con gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di sospendere il trattamento e di contattare il proprio medico nel caso in cui si presentano segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile. Esacerbazione della miastenia gravis I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, hanno attività di blocco neuromuscolare e possono esacerbare la debolezza muscolare nei pazienti con miastenia gravis. Durante la commercializzazione sono state associate all’uso di fluorochinoloni reazioni avverse gravi, inclusi decessi e la necessità di supporto respiratorio, in pazienti con miastenia gravis. La levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis. Disturbi della vista Se la visione diviene compromessa o si verifica un qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8). Malattie del sangue Durante il trattamento con levofloxacina può insorgere un’insufficienza del midollo osseo, che include leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.8). Se si sospetta una di queste malattie del sangue, è necessario monitorare l’emocromo. In caso di risultati anomali, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con levofloxacina. Superinfezione L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può determinare la crescita di organismi non sensibili. Se insorge una superinfezione in corso di terapia, devono essere intraprese misure idonee. Interferenza con le analisi di laboratorio Nei pazienti trattati con la levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Può essere necessaria l’esecuzione di esami che usano metodiche più specifiche per confermare la positività. La levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi. Aneurisma e dissezione dell’aorta e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o per i pazienti con diagnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti: - sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incontinenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta:

8 - per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta: - per rigurgito aortico e mitralico/incontinenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere aumentato nei pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici. In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente ad un medico in caso di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o di sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori. Pancreatite acuta Nei pazienti che assumono levofloxacina può essere osservata pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. I pazienti che accusano nausea, malessere, disturbi addominali, dolore addominale acuto o vomito devono essere sottoposti a una tempestiva valutazione medica. Se si sospetta una pancreatite acuta, la levofloxacina deve essere sospesa; se confermata, il trattamento con levofloxacina non deve essere ripreso. È necessaria cautela per i pazienti con anamnesi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8). Questo medicinale contiene il colorante giallo tramonto (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo in adulti. Effetto di altri medicinali su levofloxacina Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando viene somministrata in concomitanza con sali di ferro, sali di zinco, o antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio). La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco sembra ridurne l’assorbimento orale. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro, sali di zinco o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non vengano assunte nelle 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di FALEV (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina Sucralfato Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di FALEV compresse, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione delle compresse di levofloxacina (vedere paragrafo 4.2). Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonic

9 vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di abbassare la soglia convulsiva. In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo. Probenecid e cimetidina Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e con probenecid (34%). Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica. Specialmente nei pazienti con compromissione renale, si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina. Altre informazioni rilevanti Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina. Effetto di levofloxacina su altri medicinali Ciclosporina L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina. Antagonisti della vitamina K Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (p.e. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 “Prolungamento dell'intervallo QT”). Altre informazioni importanti In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato del CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2. Altre forme di interazione Cibo Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, FALEV compresse può essere somministrata indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

4.6 Fertilità, Gravidanza e allattamento

Gravidanz

Vi sono dati limitati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti pericolosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere usata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Il prodotto è controindicato nelle donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Vi sono informazioni insufficienti sull’escrezione di levofloxacina nel latte umano; tuttavia altri fluorochinoloni sono escreti nel latte umano. In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità Levofloxacina non ha causato diminuzione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

FALEV altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni riportate di seguito, sono basate su dati da studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing. Le frequenze sono state definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1000), molto rara (<1/10.000), Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comune (>1/100, <1/10 ) Non comune (>1/1.000, <1/100) Raro (>1/10.000, <1/1.000) Non noto (non valutabile in base ai dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Infezione micotica inclusa infezione da Candida Patogeni resistent

Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Eosinofilia. Trombocitopenia Neutropenia Insufficenza midollare, compresa l’anemia aplastica Pancitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Shock anafilatticoa Shock anafilattoidea (vedere paragrafo 4.4) Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del Metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipoglicemia particolarmente nei pazienti diabetici, Coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4) Iperglicemia (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici* Insonnia Ansia Stato confusionale Nervosismo Reazioni psicotiche (con ad es. allucinazioni, paranoia) Depressione Agitazione Sogni anomali Incubi. Delirio Mania Reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o tentativo di suicidio (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso* Cefalea Capogiri Sonnolenza Tremori Disgeusia Convulsioni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Parestesie Compromissione della memoria Neuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4) Neuropatia periferica senso motoria (vedere paragrafo 4.4) Parosmia inclusa anosmia Discinesia Disordini extrapiramidali Ageusia Sincope Ipertensione intracranica benigna Mioclono Patologie dell’occhio* Disturbi della vista quali visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) Perdita temporanea della vista (vedere paragrafo 4.4) Uveite Patologie dell’orecchio e del labirinto* Vertigini. Tinnito Perdita dell’udito Riduzione dell’udit

Patologie cardiache** Tachicardia PalpitazioniTachicardia ventricolare che può portare ad arresto cardiaco Aritmia ventricolare e torsioni di punta (riportate soprattutto in pazienti con fattori di rischio per un prolungamento dell’intervallo QT) Elettrocardiogramma con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.9) Patologie vascolari** Solo per la forma e.v.: Flebite Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Polmonite allergica Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Dolore addominale Dispepsia Flatulenza Stipsi Diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Pancreatite (vedere paragrafo 4.4) Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (ALT - AST, fosfatasi alcalina, GGT). Aumento della bilirubina ematica Ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta letale, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4) Epatit

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneob Rash Prurito Orticaria Iperidrosi Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4), eruzione fissa da farmaco Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) Vasculite leucocitoclastica Stomatite Iperpigmentazione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo* Artralgia Mialgia Disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) compresa tendinite (es. tendine di Achille) Indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) Rabdomiolisi Rottura del tendine (es. tendine di Achille) (vedere paragrafi 4.3. e 4.4) Rottura dei legamenti Rottura muscolare Artrite Patologie renali ed urinarie Aumento della creatinina ematica Insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione* Solo per la forma e.v.: Reazioni nel sito di infusione (dolore, arrossamento ) Astenia Piressia Dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità) a Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione. b Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione Altri effetti indesiderati associati con la somministrazione di fluorochinoloni includono:  attacchi di porfiria in pazienti con porfiria. *Sono stati riportati casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni come tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore alle estremità, disturb

14 della deambulazione, neuropatie associate a parestesia e nevralgia, stanchezza, sintomi psichiatrici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e ideazione suicidaria), compromissione della memoria e della concentrazione, alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto, associate all’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4). ** In pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati osservati casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e/o di rigurgito/incontinenza di una delle valvole cardiache (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con FALEV compresse sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali nausea ed erosioni della mucosa. Nell’esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale inclusi stato confusionale, convulsioni, mioclono, allucinazioni e tremore. In caso di sovradosaggio si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e CAPD, non sono efficaci nel rimuovere levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici chinolonici - Fluorochinoloni. Codice ATC: J01MA12. La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina. Meccanismo d’azione In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNAgirasi e topoisomerasi IV. Relazione PK/PD Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilità (comune in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilità a levofloxacina. C’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’è generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici. Breakpoint I breakpoint di MIC raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, che separano gli organismi sensibili ad un maggiore esposizione da quelli con sensibilità intermedia, e quest’ultimi dagli organismi resistenti, sono presentati nella tabella seguente secondo i MIC testati (mg/L). Breakpoints clinici, espressi in MIC (concentrazione minima inibitoria), per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (versione 10.0; 2020-01-01): Patogeno Sensibile Resistente Enterobacterales ≤ 0,5mg/l >1 mg/l Pseudomonas spp. ≤0,001 mg/l >1 mg/l Acinetobacter spp. ≤0,5 mg/l >1 mg/l Staphylococcus aureus Stafilococchi coagulasi-negativi ≤0,001 mg/l >1 mg/l Enterococcus spp.1 ≤4 mg/l >4 mg/l Streptococcus pneumoniae ≤0,001 mg/l >2 mg/l Streptococcus grupppi A, B, C e G ≤0,001 mg/l >2 mg/l Haemophilus influenzae ≤0,06 mg/l >0,06 mg/l Moraxella catarrhalis ≤0,125 mg/l >0,125 mg/l Helicobacter pylori ≤1 mg/l >1 mg/l Aerococcus sanguinicola and urinae2 ≤2 mg/l >2 mg/l Aeromonas spp. ≤0,5 mg/l >1 mg/l Breakpoint PK-PD (non-specie correlati) ≤0,5 mg/l >1 mg/l 1: soltanto infezioni non complicate delle vie urinarie 2: La sensibilità può essere dedotta dalla sensibilità alla ciprofloxacin

La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo. È auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Secondo necessità, è opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l'utilità del medicinale almeno in alcuni tipi di infezioni. Specie comunemente sensibili Batteri aerobi Gram-positivi Bacillus anthracis Staphylococcus aureus meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus Streptococci, gruppi C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Batteri aerobi Gram-negativi Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Batteri anaerobi: Peptostreptococcus Altri Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Batteri Aerobi Gram-positiv

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meticillino-resistente # Staphylococcus spp coagulase negative Batteri Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Batteri Anaerobi: Bacteroides fragilis Ceppi intrinsecamente resistenti Batteri aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium S. aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è pari al 99-100%. Il cibo ha uno scarso effetto sull’assorbimento della levofloxacina. Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno. Distribuzione Il legame della levofloxacina con le proteine sieriche è pari a circa il 30-40%. Il volume di distribuzione medio di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, e ciò indica un’ampia distribuzione nei tessuti dell’organismo. Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo:

È stato mostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nell’urina. Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel fluido cerebro-spinale. Biotrasformazione La levofloxacina viene metabolizzata in piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale. Eliminazione In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t1/2: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata). La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175 ± 29,2ml/min. Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili. Linearità Levofloxacina segue una cinetica lineare in un intervallo da 50 a 1000 mg. Popolazioni speciali Soggetti con insufficienza renale La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella: Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo singola dose orale di 500 mg. Clcr (ml/min) < 20 20-49 50-80 Clr (ml/min) 13 26 57 t½ (h) 35 27 9 Soggetti anziani Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra soggetti giovani e anziani, eccetto quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina. Differenze tra i sessi Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati non clinici non hanno mostrato alcun pericolo particolare per la specie umana in base a studi convenzionali di tossicità di una dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale carcinogenico e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

La levofloxacina non ha causato alcuna compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna. La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico. Studi sul topo hanno evidenziato una attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non ha mostrato potenziale attività genotossica in un test di fotomutagenesi mentre ha ridotto lo sviluppo dei tumori in uno studio di fotocarcinogenesi. Come per gli altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) in ratti e cani, soprattutto nell’animale giovane.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, Idrossipropilcellulosa, Crospovidone, Magnesio stearato. Rivestimento con film: Ipromellosa, FD&C Blu 2 Indigo carmine - lacca alluminio (E132), FD&C Giallo 6 Giallo tramonto - lacca alluminio (E110), Ferro ossido rosso (E172), Macrogol 4000, Titanio diossido (E171).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il blister nella scatola per proteggere dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister trasparente in PVC/PE/PVDC/Alluminio in una scatola di cartone Confezioni da 1, 5 o 10 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

20

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Una linea di frattura consente di adattare la dose nei pazienti con compromissione renale. Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito secondo le normative locali.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

LANOVA FARMACEUTICI S.r.l. Via Conca D’Oro, 212 00141 Roma

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

040361014 - “250 mg compresse rivestite con film” 1 compressa in blister PVC/PE/PVDC/Al 040361026 - “250 mg compresse rivestite con film” 5 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 040361038 - “250 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30/05/2011 Data del rinnovo più recente: 08/03/2016

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

FALEV 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrato. Eccipienti: Ogni compressa contiene l’eccipiente FD&C Giallo 6 giallo tramonto - lacca alluminio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, di colore rosa, oblunga, biconvessa, con una linea di frattura. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

FALEV è indicato negli adulti nel trattamento delle infezioni di seguito riportate (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):  Pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4)  Prostatite batterica cronica  Inalazione di antrace: profilassi dopo l’esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4) Nelle infezioni sotto menzionate, FALEV deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato.  Sinusite batterica acuta  Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite  Polmoniti acquisite in comunità  Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli  Cistite non complicata (vedere paragrafo 4.4) FALEV può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

FALEV compresse viene somministrato una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione. FALEV compresse può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Considerata la bioequivalenza delle formulazioni orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio. Posologia Sono raccomandate le seguenti dosi di FALEV:

Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min) Indicazioni Dosi singole giornaliere (in relazione alla gravità) Durata del trattamento (in relazione alla gravità) Sinusite batterica acuta 500 mg una volta al giorno 10-14 giorni Esacerbazione batterica acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Polmoniti acquisite in comunità 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Pielonefrite 500 mg una volta al giorno 7-10 giorni Infezioni complicate delle vie urinarie 500 mg una volta al giorno 7-14 giorni Cistite non complicata 250 mg una volta al giorno 3 giorni Prostatite batterica cronica 500 mg una volta al giorno 28 giorni Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 500 mg una o due volte al giorno 7-14 giorni Inalazione di antrace 500 mg una volta al giorno 8 settimane Popolazioni speciali Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) Dosi 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Clearance della creatinina Prima dose: 250 mg Prima dose: 500 mg Prima dose: 500 mg 50-20 ml/min dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 250 mg/24 h dosi successive: 250 mg/12 h 19-10 ml/min dosi successive: 125 mg/48 h dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 125 mg/12 h < 10 ml/min (incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua*) dosi successive: 125 mg/48 h dosi successive: 125 mg/24 h dosi successive: 125 mg/24 h 1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Funzionalità epatica compromessa Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto levofloxacina viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale. Anzian

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4“Tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT”). Popolazione pediatrica FALEV è controindicata nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Le compresse di FALEV devono essere deglutite, senza frantumarle, con sufficiente liquido. Possono essere divise lungo la linea di frattura per adattare il dosaggio. Si possono assumere le compresse ai pasti o lontano dai pasti. Le compresse di FALEV devono essere assunte almeno due ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio), e sucralfato, al fine di evitare una riduzione dell’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

FALEV compresse non deve essere somministrato:  a pazienti ipersensibili alla levofloxacina o ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1  a pazienti con epilessia  a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinoloni  a bambini o adolescenti nel periodo della crescita  durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6)  alle donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso di levofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3). Rischi di resistenza È molto probabile che S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) dimostri una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Pertanto levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni da MRSA note o sospette a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo a levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati non appropriati). Si può usare levofloxacina nel trattamento della sinusite batterica acuta e nella riacutizzazione acuta di bronchite cronica se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate. La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli – il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario è variabile nelle differenti aree dell’Unione Europea. I prescrittori devono tener conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Inalazione di antrace L’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus antracis e su esperimenti negli animali unitamente a dati limitati nell’uomo. I medici prescrittori devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali o internazionali sul trattamento dell’antrace. Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili In pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti sono stati segnalati casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio) . La somministrazione di levofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore. Tendinite e rottura di tendine Possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non limitatamente a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali: tali lesioni sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1.000 mg di levofloxacina e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato. Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti affetti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia. Mioclono Sono stati segnalati casi di mioclono in pazienti che ricevevano levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di mioclono aumenta nei pazienti anziani e in quelli con compromissione renale se la dose di levofloxacina non viene aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere interrotta immediatamente alla prima comparsa di mioclono e deve essere iniziato un trattamento appropriato Malattia da Clostridium difficile Se si manifesta una diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile (CDAD). La severità della CDAD può variare in un range da lieve a pericolosa per la vita; la forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di CDAD sospetta o confermata, deve essere interrotta immediatamente la terapia con levofloxacina e devono essere adottate immediate misure terapeutiche. In questo contesto clinico i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati. Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e di conseguenza possono scatenare convulsioni.

La levofloxacina è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come per altri chinolonici, deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufen e FANS simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di convulsioni (vedere paragrafo 4.8) il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto. Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni. Pertanto, se la levofloxacina deve essere utilizzata in questi pazienti, è necessario monitorare la potenziale insorgenza di emolisi. Pazienti con compromissione renale Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di levofloxacina devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Reazioni di ipersensibilità Occasionalmente dopo la dose iniziale la levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali, ad esempio angioedema fino a shock anafilattico, (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso, che inizierà opportuni trattamenti di emergenza. Reazioni avverse cutanee gravi Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) che includono necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Steven Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di SCAR e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente con l'uso di levofloxacina ha sviluppato una SCAR come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con levofloxacina nel paziente non deve essere ripreso in nessuna occasione. Disglicemia Come accade con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, sia ipoglicemia che iperglicemia, che si presentano più frequentemente negli anziani, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con FALEV deve essere interrotto immediatamente se il paziente segnala disturbi della glicemia e deve essere presa in considerazione una terapia antibatterica non-fluorochinolonica alternativa. Prevenzione della fotosensibilizzazione Durante la terapia con levofloxacina è stata riportata fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificial

26 (es. lampada solare, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la fine del trattamento al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5). Reazioni psicotiche Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi - talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina immediatamente al primo segno o sintomo di queste reazioni e si devono avvisare i pazienti di contattare il loro medico per un consiglio. Si deve prendere in considerazione una terapia antibatterica alternativa nonfluorochinolonica e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica. Prolungamento dell’intervallo QT I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, devono essere somministrati con cautela nei pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come ad esempio:  sindrome del QT lungo congenita  uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)  squilibrio elettrolitico (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia)  patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni (vedere paragrafi 4.2 Anziani, 4.5, 4.8 e 4.9). Neuropatia periferica Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con levofloxacina devono essere avvisati di informare il proprio medico prima di proseguire il trattamento nel ca-so in cui si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8). Patologie epatobiliari Con la levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica fino ad insufficienza epatica letale,soprattutto in pazienti con gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di sospendere il trattamento e di contattare il proprio medico nel caso in cui si presentano segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile. Esacerbazione della miastenia gravi

I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, hanno attività di blocco neuromuscolare e possono esacerbare la debolezza muscolare nei pazienti con miastenia gravis. Durante la commercializzazione sono state associate all’uso di fluorochinoloni reazioni avverse gravi, inclusi decessi e la necessità di supporto respiratorio, in pazienti con miastenia gravis. La levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis. Disturbi della vista Se la visione diviene compromessa o si verifica un qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8). Malattie del sangue Durante il trattamento con levofloxacina può insorgere un’insufficienza del midollo osseo, che include leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.8). Se si sospetta una di queste malattie del sangue, è necessario monitorare l’emocromo. In caso di risultati anomali, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con levofloxacina. Superinfezione L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può determinare la crescita di organismi non sensibili. Se insorge una superinfezione in corso di terapia, devono essere intraprese misure idonee. Interferenza con le analisi di laboratorio Nei pazienti trattati con la levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Può essere necessaria l’esecuzione di esami che usano metodiche più specifiche per confermare la positività. La levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi. Aneurisma e dissezione dell’aorta e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o per i pazienti con diagnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti: - sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incontinenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta: - per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta: - per rigurgito aortico e mitralico/incontinenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere aumentato nei pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici.

In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente ad un medico in caso di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o di sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori. Pancreatite acuta Nei pazienti che assumono levofloxacina può essere osservata pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. I pazienti che accusano nausea, malessere, disturbi addominali, dolore addominale acuto o vomito devono essere sottoposti a una tempestiva valutazione medica. Se si sospetta una pancreatite acuta, la levofloxacina deve essere sospesa; se confermata, il trattamento con levofloxacina non deve essere ripreso. È necessaria cautela per i pazienti con anamnesi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8). Questo medicinale contiene il colorante giallo tramonto (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo in adulti. Effetto di altri medicinali su levofloxacina Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando viene somministrata in concomitanza con sali di ferro, , o antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio).. La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco sembra ridurne l’assorbimento orale. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro, sali di zinco o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non vengano assunte nelle 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di FALEV (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina. Sucralfato Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di FALEV compresse, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione delle compresse di levofloxacina (vedere paragrafo 4.2). Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di abbassare la soglia convulsiva. In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo. Probenecid e cimetidina Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e co

29 probenecid (34%). Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica. Specialmente nei pazienti con compromissione renale, si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina. Altre informazioni rilevanti Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina. Effetto di levofloxacina su altri medicinali Ciclosporina L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina. Antagonisti della vitamina K Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (p.e. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 “Prolungamento dell'intervallo QT”). Altre informazioni importanti In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato del CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2. Altre forme di interazione Cibo Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, FALEV compresse può essere somministrata indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

4.6 Fertilità, Gravidanza e allattamento

Gravidanza Vi sono dati limitati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti pericolosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere usata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattament

Il prodotto è controindicato nelle donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Vi sono informazioni insufficienti sull’escrezione di levofloxacina nel latte umano; tuttavia altri fluorochinoloni sono escreti nel latte umano. In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità Levofloxacina non ha causato diminuzione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

FALEV altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad es. durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni riportate di seguito, sono basate su dati da studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing. Le frequenze sono state definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1000), molto rara (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comune (>1/100, <1/10 ) Non comune (>1/1.000, <1/100) Raro (>1/10.000, <1/1.000) Non noto (non valutabile in base ai dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Infezione micotica inclusa infezione da Candida Patogeni resistenti Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Eosinofilia. Trombocitopenia Neutropenia Insufficenza midollare, compresa l’anemia aplastica Pancitopenia Agranulocitosi Anemia emolitic

Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Shock anafilatticoa Shock anafilattoidea (vedere paragrafo 4.4) Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH Disturbi del Metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipoglicemia particolarmente nei pazienti diabetici, Coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4) Iperglicemia (vedere paragrafo 4.4) Disturbi Psichiatrici* Insonnia Ansia Stato confusionale Nervosismo Reazioni psicotiche (con ad es. allucinazioni, paranoia) Depressione Agitazione Sogni anomali Incubi Delirio Mania Reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o tentativo di suicidio (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso* Cefalea Capogiri Sonnolenza Tremori Disgeusia Convulsioni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Parestesie Compromissione della memoria Neuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4) Neuropatia periferica senso motoria (vedere paragrafo 4.4) Parosmia inclusa anosmia Discinesia Disordini extrapiramidali Ageusia Sincope Ipertensione intracranica benigna Mioclono Patologie dell’occhio* Disturbi della vista quali visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) Perdita temporanea della vista (vedere paragrafo 4.4) Uveite Patologie dell’orecchio e del labirinto* Vertigini. Tinnito Perdita dell’udito Riduzione dell’udit

Patologie Cardiache ** Tachicardia Palpitazioni Tachicardia ventricolare che può portare ad arresto cardiaco Aritmia ventricolare e torsioni di punta (riportate soprattutto in pazienti con fattori di rischio per un prolungamento dell’intervallo QT) Elettrocardiogramma con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.9) Patologie Vascolari ** Solo per la forma e.v.: Flebite Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Polmonite allergica Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Dolore addominale Dispepsia Flatulenza Stipsi Diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Pancreatite (vedere paragrafo 4.4) Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (ALT - AST, fosfatasi alcalina, GGT). Aumento della bilirubina ematica Ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta letale, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4) Epatit

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneob Rash Prurito Orticaria Iperidrosi Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4), eruzione fissa da farmaco Necrolisi epidermica tossica Sindrome di StevensJohnson Eritema multiforme Reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) Vasculite leucocito clastica Stomatite Iperpigmentazione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo* Artralgia Mialgia Disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) compresa tendinite (es. tendine di Achille) Indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) Rabdomiolisi Rottura del tendine (es. tendine di Achille) (vedere paragrafi 4.3. e 4.4) Rottura dei legamenti Rottura muscolare Artrite Patologie renali ed urinarie Aumento della creatinina ematica Insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione* Solo per la forma e.v.: Reazioni nel sito di infusione (dolore, arrossamento ) Astenia Piressia Dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità) a Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione. b Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione Altri effetti indesiderati associati con la somministrazione di fluorochinoloni includono:  attacchi di porfiria in pazienti con porfiria. *Sono stati riportati casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni come tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore alle estremità, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia e nevralgia, stanchezza, sintomi psichiatric

34 (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e ideazione suicidaria), compromissione della memoria e della concentrazione, alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto, associate all’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4). ** In pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati osservati casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e/o di rigurgito/incontinenza di una delle valvole cardiache (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con FALEV compresse sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali nausea ed erosioni della mucosa. Nell’esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale inclusi stato confusionale, convulsioni, mioclono, allucinazioni e tremore. In caso di sovradosaggio si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e CAPD, non sono efficaci nel rimuovere levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:– Antibatterici chinolonici - Fluorochinoloni. Codice ATC: J01MA12. La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina. Meccanismo d’azione In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNAgirasi e topoisomerasi IV. Relazione PK/PD Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC). Meccanismo di resistenz

La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilità (comune in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilità a levofloxacina. C’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’é generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici. Breakpoint I breakpoint di MIC raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, che separano gli organismi sensibili ad un maggiore esposizione da quelli con sensibilità intermedia, e quest’ultimi dagli organismi resistenti, sono presentati nella tabella seguente secondo i MIC testati (mg/L). Breakpoints clinici, espressi in MIC (concentrazione minima inibitoria), per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (versione 10.0; 2020-01-01): Patogeno Sensibile Resistente Enterobacterales ≤ 0,5mg/l >1 mg/l Pseudomonas spp. ≤0,001 mg/l >1 mg/l Acinetobacter spp. ≤0,5 mg/l >1 mg/l Staphylococcus aureus Stafilococchi coagulasi-negativi ≤0,001 mg/l >1 mg/l Enterococcus spp.1 ≤4 mg/l >4 mg/l Streptococcus pneumoniae ≤0,001 mg/l >2 mg/l Streptococcus grupppi A, B, C e G ≤0,001 mg/l >2 mg/l Haemophilus influenzae ≤0,06 mg/l >0,06 mg/l Moraxella catarrhalis ≤0,125 mg/l >0,125 mg/l Helicobacter pylori ≤1 mg/l >1 mg/l Aerococcus sanguinicola and urinae2 ≤2 mg/l >2 mg/l Aeromonas spp. ≤0,5 mg/l >1 mg/l Breakpoint PK-PD (non-specie correlati) ≤0,5 mg/l >1 mg/l 1: soltanto infezioni non complicate delle vie urinarie 2: La sensibilità può essere dedotta dalla sensibilità alla ciprofloxacin

La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo. È auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Secondo necessità, è opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l'utilità del medicinale almeno in alcuni tipi di infezioni. Specie comunemente sensibili Batteri aerobi Gram-positivi Bacillus anthracis Staphylococcus aureus meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus Streptococci, gruppi C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Batteri aerobi Gram-negativi Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Batteri anaerobi: Peptostreptococcus Altri Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Specie per le quali la resistnza acquisita può essere un problema Batteri Aerobi Gram-positiv

Enterococcus faecalis* Staphylococcus aureus meticillino-resistente# Staphylococcus spp coagulase negative Batteri Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Batteri Anaerobi: Bacteroides fragilis Ceppi intrinsecamente resistenti Batteri aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium S. aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è pari al 99-100%. Il cibo ha uno scarso effetto sull’assorbimento della levofloxacina. Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno. Distribuzione Il legame della levofloxacina con le proteine sieriche è pari a circa il 30-40%. Il volume di distribuzione medio di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, e ciò indica un’ampia distribuzione nei tessuti dell’organismo. Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo:

È stato mostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nell’urina. Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel fluido cerebro-spinale. Biotrasformazione La levofloxacina viene metabolizzata in piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale. Eliminazione In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t1/2: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata). La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175 ± 29,2ml/min. Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili. Linearità Levofloxacina segue una cinetica lineare in un intervallo da 50 a 1000 mg. Popolazioni speciali Soggetti con insufficienza renale La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella: Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo singola dose orale di 500 mg. CI CR (ml/min) < 20 20-49 50-80 CI g R(ml/min) 13 26 57 t ½ (h) 35 27 9 Soggetti anziani Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra soggetti giovani e anziani, eccetto quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina. Differenze tra i sessi Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati non clinici non hanno mostrato alcun pericolo particolare per la specie umana in base a studi convenzionali di tossicità di una dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale carcinogenico e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. La levofloxacina non ha causato alcuna compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna. La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico. Studi sul topo hanno evidenziato una attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non ha mostrato potenziale attività genotossica in un test di fotomutagenesi mentre ha ridotto lo sviluppo dei tumori in uno studio di fotocarcinogenesi. Come per gli altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) in ratti e cani, soprattutto nell’animale giovane.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, Idrossipropilcellulosa, Crospovidone, Magnesio stearato. Rivestimento con film: Ipromellosa, FD&C Blu 2 Indigo carmine - lacca alluminio (E132), FD&C Giallo 6 Giallo tramonto - lacca alluminio (E110), Ferro ossido rosso (E172), Macrogol 4000, Titanio diossido (E171).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il blister nella scatola per proteggere dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister trasparente in PVC/PE/PVDC/Alluminio in una scatola di carton

Confezioni da 1, 5, 7 o 10 compresse. È’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Una linea di frattura consente di adattare la dose nei pazienti con compromissione renale. Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito secondo le normative locali.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

LANOVA FARMACEUTICI S.r.l. Via Conca D’Oro, 212 00141 Roma

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

040361040 - “500 mg compresse rivestite con film” 1 compressa in blister PVC/PE/PVDC/Al 040361053 - “500 mg compresse rivestite con film” 5 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 040361065 - “500 mg compresse rivestite con film” 7 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 040361077 - “500 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30/05/2011 Data del rinnovo più recente: 08/03/2016

10. Data di revisione del testo