HYGIGAL

1. Denominazione del medicinale

HYGIGAL 10 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un (1) ml di soluzione contiene 10 mg di paracetamolo. Un flacone da 100 ml contiene 1000 mg di paracetamolo. Eccipienti: 0,07 mg/ml di sodio Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. La soluzione è chiara e lievemente giallastra. Osmolarità teorica 305 mOsm/l pH 5.0-6.0

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Hygigal è indicato: • per il trattamento a breve termine del dolore di intensità moderata, specialmente a seguito di intervento chirurgico • per il trattamento a breve termine della febbre, quando la somministrazione per via endovenosa sia giustificata dal punto di vista clinico dall'urgente necessità di trattare il dolore o l’ipertermia e/o quando altre vie di somministrazione siano impossibili da praticare.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Per uso endovenoso. Il flacone da 100 ml è riservato agli adulti, agli adolescenti e ai bambini di peso superiore a 33 kg. Posologia Il dosaggio è stabilito in base al peso del paziente (fare riferimento alla tabella riportata di seguito) Peso del paziente Dose per somministrazion e Volume per somministrazion e Volume massimo di Hygigal (10 mg/mL) per somministrazione in base al limite superiore di peso del gruppo (mL)** Dose massima giornaliera *** >33 kg a ≤50 kg 15 mg/kg 1,5 mL/kg 75 mL 60 mg/kg senza superare 3

2 > 50 kg con fattori di rischio aggiuntivi per epatotossicità 1g 100 mL 100 mL 3 g > 50 kg senza fattori di rischio aggiuntivi per epatotossicità 1g 100 mL 100 mL 4 g ** Pazienti di peso inferiore richiederanno volumi minori. L'intervallo minimo tra ciascuna somministrazione deve essere almeno 4 ore. Non devono essere somministrate più di 4 dosi nelle 24 ore. L'intervallo minimo tra ciascuna somministrazione in pazienti con insufficienza renale grave deve essere almeno 6 ore. ***Dose massima giornaliera: La dose massima giornaliera riportata nella tabella sopra è relativa a pazienti che non assumono altri prodotti contenenti paracetamolo, e dovrebbe essere modificata di conseguenza tenendo in considerazione tali prodotti. Grave insufficienza renale Insufficienza renale grave: in caso di somministrazione del paracetamolo a pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina  30 ml/min), si raccomanda di aumentare l'intervallo minimo tra le singole somministrazioni a 6 ore (vedere paragrafo 5.2). Adulti con insufficienza epatocellulare, alcolismo cronico, malnutrizione cronica (scarse riserve di glutatione epatico), disidratazione Negli adulti con insufficienza epatocellulare, alcolismo cronico, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione: La dose massima giornaliera non deve superare i 3 g (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Fare attenzione nella prescrizione e somministrazione di Hygigal per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra (mg) e millilitri (mL), che possono provocare overdose accidentale e morte. Assicurarsi che sia comunicata e dispensata la dose appropriata. Includere nella prescrizione sia la dose totale in mg sia la dose totale in volume. Il paracetamolo in soluzione si somministra come infusione endovenosa in 15 minuti. Esclusivamente monouso. Eliminare la soluzione non utilizzata. Prima della somministrazione, il prodotto deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle e di alterazioni del colore. Utilizzare il medicinale solo se la soluzione è limpida e incolore o di colore rosa-arancio pallido (la percezione può variare) e se il contenitore e il suo dispositivo di chiusura sono integri. Come per tutte le soluzioni per infusione contenute in flacone di vetro, si deve ricordare che è richiesto uno stretto monitoraggio specialmente alla fine dell’infusione, indipendentemente dalla via di somministrazione. Tale monitoraggio alla fine della perfusione deve essere adottato specialmente nel caso di infusioni attraverso vie centrali, in modo da evitare embolismo gassoso.

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4.3 Controindicazioni

Hygigal è controindicato: • in pazienti con ipersensibilità al paracetamolo o al propacetamolo cloridrato (profarmaco del paracetamolo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti; • in caso di grave insufficienza epatocellulare.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze RISCHIO DI ERRORI TERAPEUTICI Fare attenzione ad evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (mL), che possono provocare overdose accidentale e morte (vedere paragrafo 4.2). Si sconsiglia l’uso prolungato o frequente. Si raccomanda l’uso di un adeguato trattamento analgesico per via orale appena questa via di somministrazione sia possibile. Al fine di evitare il rischio di sovradosaggio, si controlli che altri farmaci somministrati non contengano né paracetamolo né propacetamolo. Dosaggi più elevati di quelli raccomandati comportano il rischio di gravissimo danno epatico. I sintomi e i segni clinici di danno epatico (incluse epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colestatica, epatite citolitica) si manifestano generalmente già dopo due giorni di somministrazione del medicinale con un picco dopo 4-6 giorni. Il trattamento con l'antidoto deve essere somministrato prima possibile (vedere paragrafo 4.9). Questo medicinale contiene meno di 1 millimole di sodio (23 mg) ogni 100 ml di HYGIGAL, il che significa che è essenzialmente privo di sodio. Il paracetamolo può indurre reazioni cutanee gravi. I pazienti devono essere informati in merito ai segni di reazioni cutanee gravi e l'utilizzo del medicinale deve essere sospeso alla prima comparsa di eruzione cutanea o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Come pratica comune nella terapia infusionale, è opportuno tenere sotto osservazione il paziente controllando l’insorgenza di eventuali reazioni allergiche al principio attivo o agli eccipienti (ad es. all’amido idrossietilico) (vedere anche paragrafo 4.8). Come per tutte le soluzioni per infusioni contenute in flaconcini di vetro, è richiesto uno stretto monitoraggio specialmente alla fine dell'infusione (vedere paragrafo 4.2). Precauzioni d'impiego Il paracetamolo deve essere usato con cautela in caso di: • insufficienza epatocellulare, sindrome di Gilbert; • insufficienza renale grave (clearance della creatinina  30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2 e 5.2); • alcolismo cronico; • malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico); • disidratazione. • in pazienti affetti da deficit genetico di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (favismo), l'insorgenza di anemia emolitica è possibile a causa del ridotto apporto di glutatione a seguito della somministrazione del paracetamolo.

Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione e altre fonti di carenza di glutatione (es. alcolismo cronico), che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

• Il probenecid causa una riduzione della clearance del paracetamolo di circa due volte, inibendo la sua coniugazione con acido glucuronico. In caso di trattamento concomitante con probenecid si deve considerare una riduzione della dose di paracetamolo, • La salicilamide può prolungare l'emivita di eliminazione del paracetamolo, • Occorre esercitare cautela in caso di assunzione concomitante di induttori enzimatici (vedere paragrafo 4.9), • L’uso concomitante di paracetamolo (4 g al giorno per almeno 4 giorni) con anticoagulanti orali può indurre leggere variazioni nei valori INR. In questo caso, deve essere effettuato un aumentato monitoraggio dei valori di INR durante il periodo di trattamento concomitante e per una settimana dopo la sospensione del trattamento con paracetamolo. • Si deve usare con cautela quando il paracetamolo viene usato in concomitanza con flucloxacillina in quanto l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, in particolare in pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza L'esperienza clinica sulla somministrazione endovenosa di paracetamolo è limitata. Tuttavia, i dati epidemiologici sull'uso di dosi terapeutiche orali di paracetamolo non rivelano effetti indesiderati sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Dati prospettici sulle gravidanze esposte al sovradosaggio non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni. Non sono stati effettuati, negli animali, studi riproduttivi con la forma endovenosa di paracetamolo. Tuttavia, gli studi con la forma orale non hanno mostrato alcuna malformazione né effetti fetotossici. Nonostante questo, Hygigal deve essere impiegato durante la gravidanza solamente dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. In questo caso, la posologia e la durata del trattamento raccomandate devono essere strettamente osservate. Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indica né tossicità né malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la frequenza più bassa possibile. Allattamento Dopo somministrazione orale, il paracetamolo è escreto nel latte materno in piccole quantità. Non sono stati riportati effetti indesiderati nei bambini in allattamento. Di conseguenza, Hygigal può essere usato nelle donne che allattano al seno.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 Effetti indesiderati

Come tutti i farmaci a base di paracetamolo, le reazioni avverse sono rare (>1/10000, <1/1000), molto rare (<1/10000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), e sono di seguito descritte: Organi e sistemi Raro (>1/10000, <1/1000) Molto raro (<1/10000) Non Nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Malessere Reazioni di ipersensibilità Patologie cardiache e patologie vascolari Ipotensione Patologie epatobiliari Aumento dei livelli di transaminasi epatiche Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, leucopenia e neutropenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi metabolica con gap anionico elevato Durante gli studi clinici, sono state segnalate frequenti reazioni avverse alla sede di somministrazione (dolore e sensazione di bruciore). Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni di ipersensibilità, dalla semplice eruzione cutanea o orticaria allo shock anafilattico, che richiedono l'interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di eritema, arrossamento, prurito e tachicardia. Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni cutanee gravi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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4.9 Sovradosaggio

Sintomi Esiste il rischio di danno epatico (incluse epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colestatica, epatite citolitica), specialmente nei soggetti anziani, nei bambini, nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica, e nei pazienti che ricevano induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale. I sintomi generalmente appaiono entro le prime 24 ore e comprendono: nausea, vomito, anoressia, pallore e dolore addominale. Il sovradosaggio, 7,5 g o più di paracetamolo in singola somministrazione negli adulti e 140 mg/kg di peso corporeo in singola somministrazione nei bambini, causa citolisi epatica, che probabilmente induce una necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia che possono portare al coma e alla morte. Contemporaneamente, si osservano livelli aumentati delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattato deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo due giorni, e raggiungono il massimo da 4 a 6 giorni dopo. Trattamento • Ricovero ospedaliero immediato; • Prima di iniziare il trattamento e prima possibile dopo il sovradosaggio, prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo; • Il trattamento include la somministrazione dell'antidoto, l’N-acetilcisteina (NAC), per via endovenosa od orale, preferibilmente prima della 10a ora. L'NAC può, tuttavia, dare un certo grado di protezione anche dopo 10 ore, ma in questi casi occorre prolungare il trattamento; • Trattamento sintomatico; • Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento, che saranno ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con una piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ALTRI ANALGESICI E ANTIPIRETICI, codice ATC: N02BE01. Il meccanismo esatto con cui si esplica la proprietà analgesica e antipiretica del paracetamolo è ancora da stabilire; può coinvolgere azioni centrali e periferiche. L’azione analgesica di Hygigal inizia dopo 5-10 minuti dall’inizio della somministrazione. Il picco dell’effetto analgesico si ottiene in 1 ora e la durata di quest’effetto è di norma da 4 a 6 ore. Hygigal riduce la febbre in 30 minuti dall’inizio della somministrazione con una durata dell’effetto antipiretico di almeno 6 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Adulti Assorbiment

La farmacocinetica del paracetamolo è lineare fino a 2 g dopo singola somministrazione e dopo somministrazioni ripetute nell’arco di 24 ore. La biodisponibilità del paracetamolo dopo infusione di 500 mg e 1 g di Hygigal è simile a quella osservata dopo l’infusione di 1 e 2 g di propacetamolo (corrispondente, rispettivamente, a 500 mg e 1 g di paracetamolo). La concentrazione plasmatica massima (Cmax) del paracetamolo osservata alla fine di una infusione di endovenosa di 500 mg e 1 g di Hygigal in 15 minuti è, rispettivamente, di circa 15 g/ml e 30 g/ml. Distribuzione Il volume di distribuzione del paracetamolo è approssimativamente 1 l/kg. Il paracetamolo non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche. A seguito dell’infusione di 1 g di paracetamolo, sono state osservate significative concentrazioni (circa 1,5 g/ml) nel liquido cefalo-rachidiano dopo 20 minuti dall’infusione. Metabolismo Il paracetamolo è metabolizzato principalmente nel fegato seguendo due vie epatiche maggiori: coniugazione con acido glucuronico e coniugazione con acido solforico. Quest’ultima via viene rapidamente saturata a dosaggi che superino le dosi terapeutiche. Una piccola frazione (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P450 in un intermedio reattivo (N-acetil benzochinone imina) che, in normali condizioni d’impiego, viene rapidamente detossificata dal glutatione ridotto ed eliminata nelle urine dopo coniugazione con cisteina e acido mercaptourico. Tuttavia, nei sovradosaggi massicci, la quantità di questo metabolita tossico è aumentata. Eliminazione I metaboliti del paracetamolo sono escreti principalmente nelle urine. Il 90% della dose somministrata è escreto in 24 ore, per lo più in forma glucoronidata (60-80%) e sulfoconiugata (20-30%). Meno del 5% è eliminato in forma immodificata. L’emivita plasmatica è di 2,7 ore e la clearance totale corporea è di 18 l/h. Popolazioni speciali Insufficienza renale In casi di grave compromissione renale (clearance della creatinina tra 10 e 30 ml/min) l’eliminazione di paracetamolo è leggermente ritardata, con un’emivita di eliminazione compresa tra 2 e 5,3 ore. Per i glucuroconiugati e i sulfoconiugati, la velocità di eliminazione è 3 volte più lenta nei soggetti con grave compromissione renale rispetto a soggetti sani. Perciò si raccomanda di aumentare l'intervallo minimo tra due somministrazioni a 6 ore quando il paracetamolo viene somministrato a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina  30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Anziani La farmacocinetica e il metabolismo del paracetamolo non sono modificati nei soggetti anziani. Non si richiede un aggiustamento posologico in questa popolazione.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi speciali per l'uomo oltre le informazioni incluse in altri paragrafi di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Studi di tolleranza locale con Hygigal nei ratti e nei conigli hanno mostrato buona tollerabilità. Nelle cavie è stata testata l'assenza di ipersensibilità ritardata da contatto. Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzano gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

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6.1 Elenco degli eccipienti

Cisteina cloridrato monoidrato Fosfato bisodico diidrato Acido cloridrico 1N Mannitolo Sodio idrossido 1N Acqua per preparazioni iniettabili Azoto

6.2 Incompatibilità

Hygigal non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura non garantisca contro il rischio di contaminazione microbica, il farmaco deve essere usato immediatamente. In caso di uso non immediato, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non refrigerare o congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

100 ml di soluzione sono contenuti in flacone di vetro di tipo II con tappo in gomma bromo butilica e chiusura in alluminio con disco in plastica. Confezione da 1 flaconcino. Confezione da 20 flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Utilizzare un ago da 0,8 mm e perforare verticalmente il tappo nel punto preciso indicato. Prima dell’uso, il prodotto deve essere controllato visivamente per qualunque particella e alterazione del colore. Non riutilizzare. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata. La soluzione diluita deve essere ispezionata visivamente e non deve essere utilizzata in presenza di opalescenza, particelle visibili o precipitati.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Industria Farmaceutica Galenica Senese S.r.l. - Via Cassia Nord 351, Monteroni D’Arbia - 53014 - Siena

8. Numero dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

044837021- “10 mg/ml soluzione per infusione” 20 flaconcini in vetro da 100 ml 044837019- “10 mg/ml soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 100 m

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9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

10. Data di revisione del testo: