PARACETAMOLO AUROBINDO PHARMA

1. Denominazione del medicinale

PARACETAMOLO LIVSANE 500 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 500 mg di paracetamolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse da bianche a quasi bianche, non rivestite, rotonde, con impresso “A” e “8” separate da una linea d’incisione su un lato e lisce sull’altro lato. La dimensione è 12 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico del dolore da lieve a moderato e/o della febbre.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia: Per uso orale. Adulti, anziani e bambini al di sopra dei 16 anni di età (di peso superiore a 55 kg) Prendere da 500 mg a 1000 mg alla volta, fino a 3000 mg nelle 24 ore. La dose massima giornaliera di paracetamolo non deve superare 3000 mg. Bambini da 10 a 15 anni di età (di peso da 40 a 55 kg): Assumere 500 mg alla volta, fino a 2000 mg nelle 24 ore. La dose giornaliera non deve superare 2000 mg. Non raccomandato nei bambini al di sotto dei 10 anni di età. La dose non deve essere ripetuta più frequentemente di ogni 4 ore e non devono essere prese più di 4 dosi nelle 24 ore. Istruzioni per l’uso: • Le compresse di paracetamolo non sono adatte nei bambini al di sotto dei 10 anni di età. • L’intervallo tra le dosi deve essere di almeno 4 ore. • Non si deve superare la dose indicata a causa del rischio di grave danno al fegato (vedere paragrafi 4.4 e 4.9).

2 • Se il dolore persiste per più di 5 giorni o la febbre persiste per più di 3 giorni o peggiora, o manifesta qualsiasi altro sintomo, il trattamento deve essere interrotto e si deve consultare il medico. • L’ingestione di paracetamolo con cibi e bevande non influenza l’efficacia del medicinale. Popolazioni speciali: • In caso di insufficienza renale la dose deve essere ridotta: Velocità di filtrazione glomerulare Dose 10 – 50 ml/min 500 mg ogni 6 ore < 10 ml/min 500 mg ogni 8 ore • Nei pazienti con compromissione epatica o sindrome di Gilbert, la dose deve essere ridotta o l’intervallo tra le dosi deve essere prolungato. Nelle seguenti situazioni la dose giornaliera efficace non deve superare i 60 mg/kg/die (fino ad un massimo di 2 g/die): ▪ Adulti con peso inferiore ai 50 kg. ▪ Insufficienza epatica da lieve a moderata, sindrome di Gilbert (ittero non emolitico familiare). ▪ Disdratazione. ▪ Malnutrizione cronica. Modo di somministrazione La compressa deve essere ingerita con una grande quantità di acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al paracetamolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso prolungato o frequente è da evitare. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di non assumere in concomitanza altri prodotti contenenti paracetamolo. L’assunzione di dosi giornaliere multiple o il sovradosaggio possono causare grave danno al fegato; in questi casi è necessario cercare immediatamente assistenza medica anche se il paziente si sente bene a causa del rischio di danno epatico irreversibile (vedere paragrafo 4.9). Nei soggetti giovani trattati con 60 mg/kg al giorno di paracetamolo, l'associazione con un altro antipiretico non è giustificata fatta eccezione per i casi di inefficacia. Si consiglia cautela in caso di somministrazione di paracetamolo a pazienti con grave insufficienza renale o epatica (Child-Pugh >9), insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa sindrome di Gilbert), epatite acuta, trattamento concomitante con medicinali che alterano la funzionalità epatica, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, anemia emolitica, abuso di alcol, disidratazione e malnutrizione cronica. I rischi di sovradosaggio sono maggiori nei soggetti affetti da epatopatia non cirrotica indotta da alcolici. Occorre prestare cautela in caso di alcolismo cronico. Durante il periodo di trattamento non si devono assumere alcolici. In questi casi, la dose giornaliera non deve superare i 2 grammi. In caso di febbre alta, segni di infezione secondaria o persistenza dei sintomi per più di 3 giorni, il paziente deve rivolgersi a un medico. Dopo il trattamento a lungo termine (>3 mesi) con analgesici somministrati tutti i giorni o con frequenza maggiore, si può osservare insorgenza o aggravamento della cefalea. La cefalea causata da un uso eccessivo di analgesici non deve essere trattata con un aumento della dose del medicinale. I

3 questi casi, l’uso di analgesici deve essere iniziato dopo aver consultato il medico. Si consiglia cautela nei pazienti asmatici sensibili all’acido acetilsalicilico perché è stato segnalato broncospasmo con il paracetamolo (reazione crociata). L’automedicazione con paracetamolo deve essere limitata quando si assumono anticonvulsivanti poiché con l’uso concomitante di entrambi i medicinali, la tossicità epatica è potenziata e la biodisponibilità di paracetamolo è ridotta, in particolare quando si usano dosi elevate di paracetamolo (vedere paragrafo 5.4). Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Interferenza con gli esami di laboratori Il paracetamolo può influenzare il test per l’acido urico tramite acido fosforico wolframato e i test della glicemia tramite glucosio-ossidasi-perossidasi. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La velocità di assorbimento del paracetamolo può essere aumentata dalla metoclopramide o dal domperidone e l'assorbimento può essere ridotto dalla colestiramina. L'effetto anticoagulante del warfarin e di altri cumarinici può essere potenziato dall’uso giornaliero prolungato del paracetamolo con un aumento del rischio di sanguinamento. Dosi occasionali non hanno effetto significativo. Il paracetamolo viene ampiamente metabolizzato a livello epatico, pertanto può interagire con altri medicinali che usano le stesse vie metaboliche o che sono inibitori/induttori di tali vie. L'assunzione cronica di alcol o medicinali che inducono gli enzimi epatici, quali rifampicina, barbiturici, alcuni farmaci anti-epilettici (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone) e l’erba di San Giovanni può aumentare l'epatotossicità del paracetamolo a causa di una formazione maggiore e più rapida di metaboliti tossici. Pertanto, occorre cautela in caso di uso concomitante di induttori enzimatici. Il probenecid blocca il legame del paracetamolo con l’acido glucuronico, riducendo la clearance del paracetamolo di quasi la metà. In caso di trattamento concomitante con probenecid, la dose di paracetamolo deve essere ridotta. Il paracetamolo può aumentare la concentrazione plasmatica di cloramfenicolo. Spesso si verifica neutropenia con l’uso concomitante cronico di paracetamolo e zidovudina, probabilmente a causa del ridotto metabolismo di zidovudina. La salicilamide può prolungare il t1/2 di eliminazione del paracetamolo. Isoniazide riduce la clearance del paracetamolo, con possibile potenziamento della sua azione e/o della sua tossicità, tramite l’inibizione del suo metabolismo a livello epatico.

Il paracetamolo può diminuire la biodisponibilità della lamotrigina, con una possibile riduzione dei suoi effetti, a causa della potenziale induzione del suo metabolismo a livello epatico. Si deve usare cautela quando paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina in quanto l’assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, in particolare in pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. Allattamento: Dopo somministrazione orale, il paracetamolo è escreto nel latte materno in piccole quantità, in ogni caso in quantità non clinicamente rilevanti. Finora, non sono noti effetti indesiderati o effetti collaterali durante l’allattamento. Il paracetamolo può essere usato dalle donne che allattano al seno, alle dosi terapeutiche. Fertilità: Con l’uso normale di paracetamolo non sono noti effetti dannosi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paracetamolo compresse non altera, o altera in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Alle dosi terapeutiche si manifestano pochi effetti indesiderati. La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Agranulocitosi (uso a lungo termine), trombocitopenia, porpora trombocitopenica, leucopenia, anemia emolitica, disturbi delle piastrine, disturbi delle cellule staminali Molto raro Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità (escluso angioedema) Molto raro Ipersensibilità (angioedema, ventilazione difficoltosa, iperidrosi, nausea, ipotensione, shock, reazione anafilattica), che richiedono l’interruzione del trattamento Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Ipoglicemia Non nota Acidosi metabolica con gap anionico elevato Disturbi psichiatrici Raro Depressione non altrimenti specificata, confusione, allucinazion

Patologie del sistema nervoso Raro Tremore non altrimenti specificato, cefalea non altrimenti specificata Patologie dell’occhio Raro Visione anormale Patologie cardiache Raro Edema Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Broncospasmo in pazienti sensibili all’aspirina e ad altri FANS Patologie gastrointestinali Raro Emorragia non altrimenti specificata, dolore addominale non altrimenti specificato, diarrea non altrimenti specificata, nausea, vomito Patologie epatobiliari Raro Molto raro Funzionalità epatica anormale, insufficienza epatica, necrosi epatica, ittero Epatotossicità La somministrazione di 6 grammi di paracetamolo potrebbe già portare a danno epatico (nei bambini: più di 140 mg/kg); dosi più elevate causano necrosi epatica irreversibile Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro Prurito, eruzione cutanea, sudorazione, porpora, angioedema, orticaria Molto raro Non nota Sono state segnalate reazioni cutanee gravi. Pustolosi esantematica generalizzata acuta, necrolisi tossica, dermatosi indotta da farmaco, sindrome di Stevens-Johnson Patologie renali e urinarie Molto raro Piuria sterile (urine torbide) ed effetti indesiderati a livello renale (danno renale grave, nefrite interstiziale, ematuria, enuresi) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Capogiro (escluse le vertigini), malessere, piressia, sedazione, interazione farmacologica non altrimenti specificata Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Raro Sovradosaggio e avvelenamento Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Con il paracetamolo esiste il rischio di intossicazione, in particolare in soggetti anziani, bambini piccoli, pazienti con malattie epatiche, in casi di alcolismo cronico, pazienti con malnutrizione cronica e pazienti trattati con induttori enzimatici. Il sovradosaggio può essere letale in questi casi. Il danno epatico è possibile negli adulti che hanno assunto 6 g o più di paracetamolo, in particolare nei pazienti con fattori di rischio (vedere sotto).

Fattori di rischio: Se il paziente • è in trattamento a lungo termine con carbamazepina, fenobarbitone, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni e altri induttori degli enzimi epatici. Oppure • consuma regolarmente più etanolo di quanto raccomandato. Oppure • è possibile che soffra di una deplezione del glutatione, ad es. disturbi alimentari, fibrosi cistica, infezione da HIV, denutrizione, cachessia. Sintomi: I sintomi dell'intossicazione acuta da paracetamolo possono progredire in numerose fasi. I sintomi del sovradosaggio di paracetamolo nei primi due giorni sono nausea, vomito, anoressia, pallore e dolore addominale. L’intossicazione lieve si limita a questi sintomi. Quando l’intossicazione è più grave, compaiono sintomi sub-clinici come aumento degli enzimi epatici. Da 2 a 4 giorni dopo l’esposizione, i sintomi clinici di danno al fegato si manifestano, quali epatomegalia dolorosa, ittero, encefalopatia, coma e disturbi della coagulazione del sangue, tutti secondari all’insufficienza epatica. L’insufficienza della funzione renale (necrolisi tubulare) è rara. L’intossicazione grave può causare acidosi metabolica. Trattamento: Si devono seguire le linee guida locali per il trattamento del sovradosaggio da paracetamolo. Subito dopo l’assunzione di una dose eccessiva di paracetamolo, che può portare ad intossicazione grave, può essere effettuata una terapia che limiti l’assorbimento come la lavanda gastrica entro un’ora dall’assunzione o la somministrazione di carbone attivo. Come antidoto può essere somministrata N-acetilcisteina (NAC). Per la somministrazione di NAC e l’ulteriore trattamento, si deve determinare la concentrazione di paracetamolo nel sangue. In generale, è preferibile la somministrazione per via endovenosa, che deve essere continuata fino a che il paracetamolo non è più rintracciabile. È importante comprendere che l’assunzione di NAC fino a 36 ore dopo l’ingestione di paracetamolo può migliorare la prognosi. La somministrazione orale di NAC non deve essere associata alla somministrazione orale di carbone attivo. All'inizio del trattamento devono essere eseguite analisi di funzionalità epatica, da ripetersi ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in due settimane dopo l’assunzione del sovradosaggio con un recupero completo della funzionalità epatica. Tuttavia, in casi molto rari può essere necessario un trapianto di fegato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri analgesici e antipiretici; anilidi. Codice ATC: N02BE01. Il paracetamolo ha effetto sia analgesico che antipiretico. Tuttavia, non ha effetto antinfiammatorio. L’azione principale del paracetamolo è l’inibizione della ciclo-ossigenasi, un enzima importante per la sintesi delle prostaglandine. La ciclo-ossigenasi del sistema nervoso centrale è più sensibile al paracetamolo di quella periferica e questo spiega l’effetto antipiretico e analgesico del paracetamolo senza attività antinfiammatoria periferica evidente.

7

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione orale il paracetamolo viene assorbito rapidamente e quasi completamente. I picchi di concentrazione plasmatica si raggiungono dopo 30 minuti-2 ore. Distribuzione Il paracetamolo viene distribuito rapidamente in tutti i tessuti. Le concentrazioni nel sangue, nella saliva e nel plasma sono sovrapponibili. Il volume di distribuzione del paracetamolo è di circa 1 l/kg di peso corporeo. Alle dosi terapeutiche il legame alle proteine è trascurabile. Metabolismo Negli adulti il paracetamolo viene coniugato a livello epatico con i coniugati dell’acido glucuronico (~60%) e di solforico (~35%). La seconda via si satura rapidamente a dosi superiori a quelle terapeutiche. Una via minore, catalizzata dal citocromo P450, induce la formazione di un reagente intermedio (N-acetil-p-benzochinoneimina) che, in normali condizioni d’uso, viene rapidamente detossificato dal glutatione ed eliminato nelle urine dopo la coniugazione con la cisteina (~3%) e l’acido mercaptopurico. Nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 12 anni, la solfo-coniugazione è la via di eliminazione principale e la glucuronidazione è inferiore rispetto agli adulti. L’eliminazione totale nei bambini è simile a quella negli adulti, in virtù di una maggiore capacità di solfo-coniugazione. Eliminazione L'eliminazione del paracetamolo avviene essenzialmente attraverso le urine. Il 90% della dose ingerita viene eliminata dai reni entro 24 ore, prevalentemente come coniugati di glucuronide (dal 60 all’80%) e di solfato (dal 20 al 30%). Meno del 5% viene eliminato in forma immutata. L’emivita di eliminazione è di circa 2 ore. In caso di insufficienza renale o epatica, dopo un sovradosaggio e nei neonati, l’emivita di eliminazione del paracetamolo è ritardata. L'effetto massimo è equivalente con le concentrazioni plasmatiche. Per i pazienti anziani, la capacità di coniugazione non è modificata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi non clinici sono stati osservati effetti solo ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell’uomo, indicandone una scarsa rilevanza per l’uso clinico. Studi sugli animali non hanno evidenziato potenziale teratogeno. Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido pregelatinizzato (mais) Silice colloidale anidra Idrossipropilcellulosa (a basso grado di viscosità) Sodio amido glicolato (tipo A) Talco Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse di PARACETAMOLO LIVSANE sono disponibili in confezione in blister in PVC bianco opaco-foglio d’alluminio da 16, 20, 30, 40 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Via San Giuseppe, 102 21047 Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044975011 - "500 mg compresse" 16 compresse in blister PVC/AL 044975023 - "500 mg compresse" 20 compresse in blister PVC/AL 044975035 - "500 mg compresse" 30 compresse in blister PVC/AL 044975047 - "500 mg compresse" 40 compresse in blister PVC/AL 044975050 - "500 mg compresse" 100 compresse in blister PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30/06/2018 Data del rinnovo più recente: 21/06/2022

10. Data di revisione del testo