PARACETAMOLO MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Paracetamolo Mylan 500 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 500 mg di paracetamolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse di colore da bianco a biancastro, rotonde, piatte, con bordo smussato, di 13,0-13,3 mm di lunghezza e 4,0 mm di larghezza, con linea d’incisione su un lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Paracetamolo Mylan è raccomandato per il trattamento del dolore da lieve a moderato e della febbre. Paracetamolo Mylan è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (o di peso superiore a 40 kg).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia In genere, la dose minima efficace deve essere utilizzata per il più breve tempo necessario per alleviare i sintomi. Adulti (compresi gli anziani) e bambini di età pari o superiore a 16 anni (o di peso superiore a 50 kg): Da 1 a 2 compresse ogni 4-6 ore, (3-4 volte al giorno) fino ad una dose massima di 3000 mg al giorno. L'intervallo minimo tra le dosi deve essere di 4 ore. Bambini e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (o di peso superiore a 40 kg): Una compressa da assumere non più di 4 volte al giorno fino ad un massimo di 2000 mg al giorno. Paracetamolo Mylan non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni o di peso inferiore a 40 kg. Popolazioni Speciali: Anziani L'esperienza ha indicato che il normale dosaggio di paracetamolo nell’adulto è solitamente appropriato. Tuttavia, in soggetti anziani, gracili, incapaci di muoversi, può essere appropriato ridurre la quantità o la frequenza di somministrazione di paracetamolo. Compromissione renale • In caso di insufficienza renale, la dose deve essere ridotta:

Velocità di filtrazione glomerulare Dose 10 - 50 ml/min 500 mg ogni 6 ore < 10 ml/min 500 mg ogni 8 ore Compromissione epatica • Nei pazienti con compromissione epatica o sindrome di Gilbert, la dose deve essere ridotta o l'intervallo di dosaggio deve essere prolungato. La dose giornaliera efficace non deve superare i 60 mg/kg/giorno (fino a un massimo di 2 g/giorno) nelle seguenti situazioni: • Adulti di peso inferiore a 50 kg • Insufficienza epatica da lieve a moderata, sindrome di Gilbert (ittero familiare non emolitico) • Disidratazione • Malnutrizione cronica Modo di somministrazione Per uso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si sconsiglia l'uso prolungato o frequente, se non diversamente prescritto. I pazienti devono essere avvertiti di non eccedere la dose raccomandata e di non assumere in concomitanza altri medicinali contenenti paracetamolo (incluso medicinali in associazione). L'assunzione di più dosi della dose massima giornaliera o il sovradosaggio può danneggiare gravemente il fegato; in tali casi, è necessario consultare immediatamente un medico anche se il paziente si sente bene a causa del rischio di danni irreversibili al fegato (vedere paragrafo 4.9). Negli adolescenti trattati con 60 mg/kg al giorno di paracetamolo, l'associazione con un altro antipiretico non è giustificata fatta eccezione per i casi di inefficacia. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela in caso di somministrazione a pazienti con compromissione renale da moderata a grave, compromissione epatica da lieve a moderata (compresa sindrome di Gilbert), compromissione epatica grave (Child-Pugh>9), epatite acuta, trattamento concomitante con medicinali che alterano la funzionalità epatica, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, anemia emolitica, abuso di alcol, disidratazione e malnutrizione cronica. I rischi di sovradosaggio sono maggiori nei soggetti affetti da epatopatia non cirrotica indotta da alcolici. Occorre prestare cautela in caso di alcolismo cronico. Durante il trattamento con paracetamolo non si devono assumere alcolici. In questi casi, la dose giornaliera non deve superare i 2 grammi.

In caso di febbre alta, segni di infezione secondaria o persistenza dei sintomi dopo più di 3 giorni di trattamento, il paziente deve rivolgersi a un medico. Dopo il trattamento a lungo termine (> 3 mesi) con analgesici somministrati giornalmente o con frequenza maggiore, si può osservare insorgenza o peggioramento della cefalea. La cefalea causata da un uso eccessivo di analgesici non deve essere trattata con un aumento della dose del farmaco. In questi casi, l'uso di analgesici deve essere considerato previa consultazione con un medico. Si consiglia di prestare attenzione nei pazienti asmatici sensibili all'acido acetilsalicilico, poiché è stato riportato broncospasmo con paracetamolo (reazione crociata). L’automedicazione con paracetamolo deve essere limitata quando si assumono anticonvulsivanti poiché con l’uso concomitante di entrambi i medicinali, la tossicità epatica è potenziata e la biodisponibilità di paracetamolo è ridotta, in particolare quando si usano dosi elevate di paracetamolo (vedere paragrafo 4.5). Si consiglia cautela in pazienti con stati di deplezione del glutatione, come la sepsi, l'uso del paracetamolo può aumentare il rischio di acidosi metabolica. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso concomitante di paracetamolo e cloramfenicolo può ritardare l'escrezione di cloramfenicolo aumentando la sua concentrazione plasmatica e il rischio di tossicità. Si deve prestare attenzione quando paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Sebbene l’effetto anticoagulante del warfarin e altri cumarinici possa essere rafforzato dall’uso giornaliero regolare e prolungato del paracetamolo, dosi occasionali non hanno effetti significativi. Il paracetamolo è un analgesico di scelta per i pazienti che assumono anticoagulanti. Non è ancora possibile valutare il significato clinico delle interazioni tra paracetamolo e i derivati cumarinici. L'uso a lungo termine di questo medicinale in pazienti che assumono anticoagulanti orali deve essere eseguito solo sotto controllo medico. Il potenziamento degli effetti del warfarin è stato osservato con alte dosi continue di paracetamolo. L'uso concomitante di paracetamolo e zidovudina (AZT) può aumentare l'incidenza o il peggioramento della neutropenia. Il paracetamolo deve essere assunto in concomitanza con l'AZT solo se raccomandato dal medico. Quando paracetamolo viene assunto in concomitanza con medicinali che possono rallentare lo svuotamento gastrico, ad esempio propantelina, l'assorbimento e l'inizio dell'azione del paracetamolo possono essere ritardati. L'assunzione concomitante di medicinali che causano un'accelerazione dello svuotamento, ad esempio metoclopramide e domperidone, aumenta l'assorbimento e anticipa l'insorgenza dell'azione del paracetamolo. La velocità di assorbimento del paracetamolo può essere ridotta dalla colestiramina. Pertanto, il paracetamolo deve essere assunto un'ora prima o 4 ore dopo questo medicinale. L'uso concomitante di paracetamolo e medicinali induttori enzimatici come alcuni medicinali antiepilettici (fenitoina, barbiturico, carbamazepina) e rifampicina possono aumentare la tossicità del paracetamolo a causa della conversione del principio attivo in metaboliti epatotossici, che può aumentare il rischio o peggiorare il danno epatico. Non è generalmente necessario ridurre la dose nei pazienti che ricevono i

4 concomitanza dosi terapeutiche di paracetamolo e antiepilettici. Tuttavia, i pazienti devono limitare l'automedicazione con il paracetamolo quando vengono trattati con antiepilettici. Ciò vale anche per l'uso di paracetamolo in caso di alcolismo cronico. Il probenecid dimezza immediatamente la clearance del paracetamolo attraverso l'inibizione della sua coniugazione con l'acido glucuronico. Questo significa che in caso di trattamento concomitante con probenecid, occorre ridurre la dose di paracetamolo. Interferenza con le analisi di laboratorio Il paracetamolo può alterare il dosaggio dell'acido urico ottenuto con il metodo al fosfotungstato e il dosaggio glicemico ottenuto con il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. Allattamento Il paracetamolo attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. A dosi terapeutiche, non sono previsti effetti sui neonati/bambini allattati al seno. Gli studi effettuati nell'uomo non hanno rivelato alcun rischio durante l'allattamento. Di conseguenza, in normali condizioni di impiego, il paracetamolo può essere usato durante l'allattamento. Fertilità Non sono noti effetti sulla fertilità in condizioni normali di utilizzo di paracetamolo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Paracetamolo non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente che durante il trattamento con paracetamolo possono essere osservati effetti collaterali come lieve sonnolenza e vertigini.

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse riportate dalla sorveglianza post-marketing sono state stimate da segnalazioni spontanee ricevute attraverso i dati riportati di seguito per classi di sistema e frequenza. Le reazioni avverse riportate di seguito sono elencate in ordine decrescente di frequenza: molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10) non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) molto raro (< 1/10 000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: disturbi ematopoietici (trombocitopenia, leucopenia, casi isolati di agranulocitosi, pancitopenia) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: acidosi metabolica con gap anionico elevato Patologie del sistema nervos

Comune: lieve sonnolenza Raro: vertigini, sonnolenza, nervosismo Disturbi del sistema immunitario Raro: sensazione di bruciore alla faringe Molto raro: anafilassi, reazioni di ipersensibilità cutanea incluse eruzioni cutanee, angioedema e sindrome di Stevens Johnson Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: broncospasmo in pazienti sensibili all'aspirina (asma da analgesici) Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito Raro: diarrea, dolori addominali (compresi crampi e bruciore), stitichezza Patologie epatobiliari Molto raro: disfunzione epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: eritema Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro: reazioni allergiche, gravi reazioni di ipersensibilità (edema di Quincke, sudorazione, nausea, riduzione della pressione sanguigna incluso shock) Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato: In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Nonostante limitazioni metodologiche, i dati clinici/epidemiologici sembrano indicare che la somministrazione a lungo termine di analgesici può causare nefropatia, inclusa la necrosi papillare. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

L'assunzione di elevate dosi di paracetamolo può portare a segni di intossicazione che compaiono solo dopo 24-48 ore. I pazienti possono sviluppare disfunzione epatica, necrosi epatocellulare e coma epatico (che può essere fatale). Insufficienza renale acuta può verificarsi a seguito di insufficienza epatica o, raramente, in assenza di questa. Sintomi I seguenti sintomi possono verificarsi in caso di sovradosaggio con paracetamolo: - nella prima fase, che dura da 12 a 24 ore dopo il sovradosaggio, i pazienti possono provare nausea, vomito, sudorazione, sonnolenza e malessere. - Nella seconda fase dopo 24-48 ore, dopo un miglioramento dei sintomi, possono manifestarsi i primi segni di danno epatico: lieve dolore addominale, epatomegalia, aumento dei livelli delle transaminasi e della bilirubina, prolungamento del tempo di protrombina e oliguria.

6 - Nella terza fase, dopo 48 ore, compare un considerevole aumento dei valori della transaminasi, ittero, disturbi della coagulazione, ipoglicemia con possibile passaggio al coma epatico. Sono state segnalate aritmie cardiache. Danni epatici possono verificarsi negli adulti che hanno assunto 10-15 g (150-205 mg/kg) o più di paracetamolo; 20-25 g o dosi superiori possono essere fatali. Trattamento Nella gestione del sovradosaggio da paracetamolo è essenziale il trattamento immediato. Nonostante una mancanza di sintomi iniziali significativi, i pazienti devono essere indirizzati all’ospedale urgentemente per immediata assistenza medica. Il trattamento di emergenza in caso di sovradosaggio con paracetamolo consiste nello svuotamento gastrico mediante aspirazione o lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo (solo se l'antidoto viene somministrato per via endovenosa, perché il carbone attivo impedisce l'assorbimento dell'antidoto), quando l'intossicazione si è verificata nelle 4 ore precedenti e ad un dosaggio uguale o superiore a 10 g. Poiché generalmente la quantità di paracetamolo ingerita è incerta e non è affidabile utilizzarla per l’approccio terapeutico, la concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere determinata il più presto possibile ma non prima di 4 ore dopo l'ingestione (per garantire la massima concentrazione). Il trattamento specifico con l'antidoto, l'acetilcisteina, deve essere somministrato immediatamente (non aspettare i risultati di laboratorio per iniziare la terapia) se sono trascorse meno di 24 ore dall'ingestione. L'acetilcisteina è più efficace se viene somministrata nelle prime 16 ore, in particolare nelle prime 8 ore. Tuttavia, sono stati segnalati successi terapeutici anche quando la somministrazione di acetilcisteina è iniziata 36 ore dopo l'ingestione di paracetamolo. La dose di carico di acetilcisteina somministrata per via orale è di 140 mg/kg, seguita da una dose di mantenimento orale di 70 mg/kg ogni 4 ore per 17 dosi. Se il paziente non è in grado di trattenere l'acetilcisteina a causa del vomito, può essere somministrata tramite catetere. In questo caso, la dose iniziale è di 150 mg/kg per peso corporeo per 15 minuti, seguita da 50 mg/kg per 4 giorni e poi da 100 mg/kg per le successive 16 ore. Un'altra alternativa è la somministrazione di 2,5 g di metionina per os, ogni 4 ore per un totale di 4 dosi se il paziente non vomita ed è cosciente. Ai pazienti affetti da epatopatia si raccomanda di somministrare una soluzione di glucosio per via endovenosa per evitare l'ipoglicemia.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri analgesici e antipiretici; anilidi; codice ATC: N02BE01. Il paracetamolo è un analgesico ad azione periferica. La sua attività analgesica è attribuita probabilmente alla capacità di bloccare la generazione dell’impulso doloroso nei recettori sensibili alla bradichinina che causano dolore. Il paracetamolo può agire prevalentemente inibendo la sintesi delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale (SNC) e, in misura minore, attraverso un'azione periferica. Questo potrebbe spiegare perché il paracetamolo non ha attività antinfiammatoria.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il paracetamolo è assorbito dal tratto gastrointestinale quasi completamente e in modo rapido. Distribuzione Il paracetamolo si distribuisce rapidamente nella maggior parte dei liquidi organici. Alle normali concentrazioni terapeutiche, una porzione relativamente piccola si lega alle proteine plasmatiche.

Il picco di concentrazione plasmatica si ha tra i 30 e i 60 minuti. Biotrasformazione Metabolismo epatico: Il paracetamolo è metabolizzato principalmente nel fegato ed escreto nelle urine principalmente in forma glucuroconiugata e solfoconiugata; meno del 5% viene eliminato in forma immodificata. Una piccola frazione (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P450 in un intermedio reattivo che si lega in modo preferenziale al glutatione epatico. In caso di intossicazione, la quantità di questo metabolita è alta. Per i pazienti anziani, la capacità di coniugazione non è modificata. Eliminazione L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 2 ore. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio amido glicolato (Tipo A), povidone K30, amido di mais pregelatinizzato, acido stearico.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Per i medicinali soggetti o non soggetti a prescrizione medica Blister in PVC/alluminio contenente 10, 16, 20 e 30 compresse. Per medicinali soggetti a prescrizione medica o SOLO per somministrazione di dosi ad uso ospedaliero Blister in PVC/alluminio contenente 100 compresse. Flaconi e tappo in HDPE bianco opaco chiusi da un tampone da bianco a biancastro contenente 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all'immissione in commercio

8 047985015 - "500 Mg Compresse" 10 Compresse In Blister Pvc/Al 047985027 - "500 Mg Compresse" 16 Compresse In Blister Pvc/Al 047985039 - "500 Mg Compresse" 20 Compresse In Blister Pvc/Al 047985041 - "500 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc/Al 047985054 - "500 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Pvc/Al 047985066 - "500 Mg Compresse" 100 Compresse In Flacone Hdpe

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Dicembre 2019 Data del rinnovo più recente: 19 giugno 2024

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Paracetamolo Mylan 1000 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 1000 mg di paracetamolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse di colore da bianco a biancastro, biconvesse, oblunghe, non rivestite, di 19,1 mm di lunghezza e 9,8 mm di larghezza, con linea d’incisione su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Paracetamolo Mylan è raccomandato per il trattamento del dolore da lieve a moderato e della febbre. Paracetamolo Mylan è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 16 anni (o di peso superiore a 50 kg).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia In genere, la dose minima efficace deve essere utilizzata per il più breve tempo necessario per alleviare i sintomi. Adulti (compresi gli anziani) e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni (o di peso superiore a 50 kg): Da 1/2 a 1 compressa ogni 4-6 ore, 3-4 volte al giorno fino ad una dose massima di 3000 mg al giorno. Il trattamento deve essere preferibilmente iniziato con 500 mg (metà compressa). Non devono essere somministrati più di 1000 mg (1 compressa) alla volta. L'intervallo minimo tra le dosi deve essere di 4 ore. Popolazione pediatrica Paracetamolo Mylan non deve essere usato negli adolescenti di età inferiore a 16 anni o con peso inferiore a 50 kg. Popolazioni Speciali Anziani L'esperienza ha indicato che il normale dosaggio di paracetamolo nell’adulto è solitamente appropriato. Tuttavia, in soggetti anziani, gracili, incapaci di muoversi, può essere appropriato ridurre la quantità o la frequenza di somministrazione di paracetamolo.

Compromissione renale • In caso di insufficienza renale, la dose deve essere ridotta: Velocità di filtrazione glomerulare Dose 10 - 50 ml/min 500 mg ogni 6 ore < 10 ml/min 500 mg ogni 8 ore Compromissione epatica • Nei pazienti con compromissione epatica o sindrome di Gilbert, la dose deve essere ridotta o l'intervallo di dosaggio deve essere prolungato. La dose giornaliera efficace non deve superare i 60 mg/kg/giorno (fino a un massimo di 2 g/giorno) nelle seguenti situazioni: • Adulti di peso inferiore a 50 kg • Insufficienza epatica da lieve a moderata, sindrome di Gilbert (ittero familiare non emolitico) • Disidratazione • Malnutrizione cronica Modo di somministrazione Per uso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si sconsiglia l'uso prolungato o frequente, se non diversamente prescritto. I pazienti devono essere avvertiti di non eccedere la dose raccomandata e di non assumere in concomitanza altri medicinali contenenti paracetamolo (inclusi medicinali in associazione). L'assunzione di più dosi della dose massima giornaliera o il sovradosaggio può danneggiare gravemente il fegato; in tali casi, è necessario consultare immediatamente un medico anche se il paziente si sente bene a causa del rischio di danni irreversibili al fegato (vedere paragrafo 4.9). Negli adolescenti trattati con 60 mg/kg al giorno di paracetamolo, l'associazione con un altro antipiretico non è giustificata fatta eccezione per i casi di inefficacia. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela in caso di somministrazione a pazienti con compromissione renale da moderata a grave, compromissione epatica da lieve a moderata (compresa sindrome di Gilbert), compromissione epatica grave (Child-Pugh>9), epatite acuta, trattamento concomitante con medicinali che alterano la funzionalità epatica, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, anemia emolitica, abuso di alcol, disidratazione e malnutrizione cronica. I rischi di sovradosaggio sono maggiori nei soggetti affetti da epatopatia non cirrotica indotta da alcolici. Occorre prestare cautela in caso di alcolismo cronico. Durante il trattamento con paracetamolo non si devon

11 assumere alcolici. In questi casi, la dose giornaliera non deve superare i 2 grammi. In caso di febbre alta, segni di infezione secondaria o persistenza dei sintomi dopo più di 3 giorni di trattamento, il paziente deve rivolgersi a un medico. Dopo il trattamento a lungo termine (> 3 mesi) con analgesici somministrati giornalmente o con frequenza maggiore, si può osservare insorgenza o peggioramento della cefalea. La cefalea causata da un uso eccessivo di analgesici non deve essere trattata con un aumento della dose del farmaco. In questi casi, l'uso di analgesici deve essere considerato previa consultazione con un medico. Si consiglia di prestare attenzione nei pazienti asmatici sensibili all'acido acetilsalicilico, poiché è stato riportato broncospasmo con paracetamolo (reazione crociata). L’automedicazione con paracetamolo deve essere limitata quando si assumono anticonvulsivanti poiché con l’uso concomitante di entrambi i medicinali, la tossicità epatica è potenziata e la biodisponibilità di paracetamolo è ridotta, in particolare quando si usano dosi elevate di paracetamolo (vedere paragrafo 4.5). Si consiglia cautela in pazienti con stati di deplezione del glutatione, come la sepsi; l'uso del paracetamolo può aumentare il rischio di acidosi metabolica. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso concomitante di paracetamolo e cloramfenicolo può ritardare l'escrezione di cloramfenicolo aumentando la sua concentrazione plasmatica e il rischio di tossicità. Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Sebbene l’effetto anticoagulante del warfarin e altri cumarinici possa essere rafforzato dall’uso giornaliero regolare e prolungato del paracetamolo, dosi occasionali non hanno effetti significativi. Il paracetamolo è un analgesico di scelta per i pazienti che assumono anticoagulanti. Non è ancora possibile valutare il significato clinico delle interazioni tra paracetamolo e i derivati cumarinici. L'uso a lungo termine di questo medicinale in pazienti che assumono anticoagulanti orali deve essere eseguito solo sotto controllo medico. Il potenziamento degli effetti del warfarin è stato osservato con alte dosi continue di paracetamolo. L'uso concomitante di paracetamolo e zidovudina (AZT) può aumentare l'incidenza o il peggioramento della neutropenia. Il paracetamolo deve essere assunto in concomitanza con l'AZT solo se raccomandato dal medico. Quando paracetamolo viene assunto in concomitanza con medicinali che possono rallentare lo svuotamento gastrico, ad esempio propantelina, l'assorbimento e l'inizio dell'azione del paracetamolo possono essere ritardati. L'assunzione concomitante di medicinali che causano un'accelerazione dello svuotamento, ad esempio metoclopramide e domperidone, aumenta l'assorbimento e anticipa l'insorgenza dell'azione del paracetamolo. La velocità di assorbimento del paracetamolo può essere ridotta dalla colestiramina. Pertanto, il paracetamolo deve essere assunto un'ora prima o 4 ore dopo questo medicinale. L'uso concomitante di paracetamolo e medicinali induttori enzimatici come alcuni medicinali antiepilettici (fenitoina, barbiturico, carbamazepina) e rifampicina possono aumentare la tossicità del paracetamol

12 causa della conversione del principio attivo in metaboliti epatotossici, che può aumentare il rischio o peggiorare il danno epatico. Non è generalmente necessario ridurre la dose nei pazienti che ricevono in concomitanza dosi terapeutiche di paracetamolo e antiepilettici. Tuttavia, i pazienti devono limitare l'automedicazione con il paracetamolo quando vengono trattati con antiepilettici. Ciò vale anche per l'uso di paracetamolo in caso di alcolismo cronico. Il probenecid dimezza immediatamente la clearance del paracetamolo attraverso l'inibizione della sua coniugazione con l'acido glucuronico. Questo significa che in caso di trattamento concomitante con probenecid, occorre ridurre la dose di paracetamolo. Interferenza con le analisi di laboratorio Il paracetamolo può alterare il dosaggio dell'acido urico ottenuto con il metodo al fosfotungstato e il dosaggio glicemico ottenuto con il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indica né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario,il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. Allattamento Il paracetamolo attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. A dosi terapeutiche, non sono previsti effetti sui neonati/bambini allattati al seno. Gli studi effettuati nell'uomo non hanno rivelato alcun rischio durante l'allattamento. Di conseguenza, in normali condizioni di impiego, il paracetamolo può essere usato durante l'allattamento. Fertilità Non sono noti effetti sulla fertilità in condizioni normali di utilizzo di paracetamolo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Paracetamolo non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente che durante il trattamento con paracetamolo possono essere osservati effetti collaterali come lieve sonnolenza e vertigini.

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse riportate dalla sorveglianza post-marketing sono state stimate da segnalazioni spontanee ricevute attraverso i dati riportati di seguito per classi di sistema e frequenza. Le reazioni avverse riportate di seguito sono elencate in ordine decrescente di frequenza: molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10) non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) molto raro (< 1/10 000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: disturbi ematopoietici (trombocitopenia, leucopenia, casi isolati di agranulocitosi, pancitopenia) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: acidosi metabolica con gap anionico elevat

Patologie del sistema nervoso Comune: lieve sonnolenza Raro: vertigini, sonnolenza, nervosismo Disturbi del sistema immunitario Raro: sensazione di bruciore alla faringe Molto raro: anafilassi, reazioni di ipersensibilità cutanea incluse eruzioni cutanee, angioedema e sindrome di Stevens Johnson Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: broncospasmo in pazienti sensibili all'aspirina (asma da analgesici) Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito Raro: diarrea, dolori addominali (compresi crampi e bruciore), stitichezza Patologie epatobiliari Molto raro: disfunzione epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: eritema Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro: reazioni allergiche, gravi reazioni di ipersensibilità (edema di Quincke, sudorazione, nausea, riduzione della pressione sanguigna incluso shock) Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato: In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Nonostante limitazioni metodologiche, i dati clinici/epidemiologici sembrano indicare che la somministrazione a lungo termine di analgesici può causare nefropatia, inclusa la necrosi papillare. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

L'assunzione di elevate dosi di paracetamolo può portare a segni di intossicazione che compaiono solo dopo 24-48 ore. I pazienti possono sviluppare disfunzione epatica, necrosi epatocellulare e coma epatico (che può essere fatale). Insufficienza renale acuta può verificarsi a seguito di insufficienza epatica o, raramente, in assenza di questa. Sintomi I seguenti sintomi possono verificarsi in caso di sovradosaggio con paracetamolo: - nella prima fase, che dura da 12 a 24 ore dopo il sovradosaggio, i pazienti possono provare nausea, vomito, sudorazione, sonnolenza e malessere.

14 - Nella seconda fase dopo 24-48 ore, dopo un miglioramento dei sintomi, possono manifestarsi i primi segni di danno epatico: lieve dolore addominale, epatomegalia, aumento dei livelli delle transaminasi e della bilirubina, prolungamento del tempo di protrombina e oliguria. - Nella terza fase, dopo 48 ore, compare un considerevole aumento dei valori della transaminasi, ittero, disturbi della coagulazione, ipoglicemia con possibile passaggio al coma epatico. Sono state segnalate aritmie cardiache. Danni epatici possono verificarsi negli adulti che hanno assunto 10-15 g (150-205 mg/kg) o più di paracetamolo; 20-25 g o dosi superiori possono essere fatali. Trattamento Nella gestione del sovradosaggio da paracetamolo è essenziale il trattamento immediato. Nonostante una mancanza di sintomi iniziali significativi, i pazienti devono essere urgentemente indirizzati all’ospedale per immediata assistenza medica. Il trattamento di emergenza in caso di sovradosaggio con paracetamolo consiste nello svuotamento gastrico mediante aspirazione o lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo (solo se l'antidoto viene somministrato per via endovenosa, perché il carbone attivo impedisce l'assorbimento dell'antidoto), quando l'intossicazione si è verificata nelle 4 ore precedenti e ad un dosaggio uguale o superiore a 10 g. Poiché generalmente la quantità di paracetamolo ingerita è incerta e non è affidabile utilizzarla per l’approccio terapeutico, la concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere determinata il più presto possibile ma non prima di 4 ore dopo l'ingestione (per garantire la massima concentrazione). Il trattamento specifico con l'antidoto, l'acetilcisteina, deve essere somministrato immediatamente (non aspettare i risultati di laboratorio per iniziare la terapia) se sono trascorse meno di 24 ore dall'ingestione. L'acetilcisteina è più efficace se viene somministrata nelle prime 16 ore, in particolare nelle prime 8 ore. Tuttavia, sono stati segnalati successi terapeutici anche quando la somministrazione di acetilcisteina è iniziata 36 ore dopo l'ingestione di paracetamolo. La dose di carico di acetilcisteina somministrata per via orale è di 140 mg/kg, seguita da una dose di mantenimento orale di 70 mg/kg ogni 4 ore per 17 dosi. Se il paziente non è in grado di trattenere l'acetilcisteina a causa del vomito, può essere somministrata tramite catetere. In questo caso, la dose iniziale è di 150 mg/kg per peso corporeo per 15 minuti, seguita da 50 mg/kg per 4 giorni e poi da 100 mg/kg per le successive 16 ore. Un'altra alternativa è la somministrazione di 2,5 g di metionina per os, ogni 4 ore per un totale di 4 dosi se il paziente non vomita ed è cosciente. Ai pazienti affetti da epatopatia si raccomanda di somministrare una soluzione di glucosio per via endovenosa per evitare l'ipoglicemia.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri analgesici e antipiretici; anilidi; codice ATC: N02BE01. Il paracetamolo è un analgesico ad azione periferica, La sua attività analgesica è attribuita probabilmente alla capacità di bloccare la generazione dell’impulso doloroso nei recettori sensibili alla bradichinina che causano dolore. Il paracetamolo può agire prevalentemente inibendo la sintesi delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale (SNC) e, in misura minore, attraverso un'azione periferica. Questo potrebbe spiegare perché il paracetamolo non ha attività antinfiammatoria.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il paracetamolo è assorbito dal tratto gastrointestinale quasi completamente e in modo rapido.

Distribuzione Il paracetamolo si distribuisce rapidamente nella maggior parte dei liquidi organici. Alle normali concentrazioni terapeutiche, una porzione relativamente piccola si lega alle proteine plasmatiche. Il picco di concentrazione plasmatica si ha tra i 30 e i 60 minuti. Biotrasformazione Metabolismo epatico: Il paracetamolo è metabolizzato principalmente nel fegato ed escreto nelle urine principalmente in forma glucuroconiugata e solfoconiugata; meno del 5% viene eliminato in forma immodificata. Una piccola frazione (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P450 in un intermedio reattivo che si lega in modo preferenziale al glutatione epatico. Per i pazienti anziani, la capacità di coniugazione non è modificata. Eliminazione L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 2 ore. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio amido glicolato (Tipo A), povidone K30, amido di mais pregelatinizzato, acido stearico.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.6 Natura e contenuto del contenitore

Per i medicinali soggetti o non soggetti a prescrizione medica Blister in PVC/alluminio contenente 8 e 10 compresse. Per medicinali soggetti a prescrizione medica o SOLO per somministrazione di dosi ad uso ospedaliero Blister in PVC/alluminio contenente 16, 20, 30 e 40 compresse. Flaconi e tappo in HDPE bianco opaco chiusi da un tampone da bianco a biancastro contenente 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità all

16 normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all'immissione in commercio

047985078 - "1000 Mg Compresse" 8 Compresse In Blister Pvc/Al 047985080 - "1000 Mg Compresse" 10 Compresse In Blister Pvc/Al 047985092 - "1000 Mg Compresse" 16 Compresse In Blister Pvc/Al 047985104 - "1000 Mg Compresse" 20 Compresse In Blister Pvc/Al 047985116 - "1000 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc/Al 047985128 - "1000 Mg Compresse" 40 Compresse In Blister Pvc/Al 047985130 - "1000 Mg Compresse" 100 Compresse In Flacone Hdpe

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Dicembre 2019 Data del rinnovo più recente: 19 giugno 2024

10. Data di revisione del testo