NIROLEX FEBBRE E DOLORE

1. Denominazione del medicinale

Nirolex Febbre e Dolore 500 mg compresse Nirolex Febbre e Dolore Adulti 1000 mg supposte Nirolex Febbre e Dolore 500 mg supposte

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Nirolex Febbre e Dolore 500 mg compresse Ogni compressa contiene: paracetamolo 500 mg Nirolex Febbre e Dolore Adulti 1000 mg supposte Ogni supposta contiene: paracetamolo 1000 mg Nirolex Febbre e Dolore 500 mg supposte Ogni supposta contiene: paracetamolo 500 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

compresse supposte

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Nirolex Febbre e Dolore è indicato nel trattamento del dolore lieve o moderato e/o in caso di febbre. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Nirolex Febbre e Dolore 500 mg compresse Posologia: Adulti: 1 compressa 3-4 volte al giorno. Bambini dai 6 ai 12 anni: 1/2 compressa 3-4 volte al giorno. Deve comunque trascorrere un intervallo di almeno 6 ore fra una dose e l’altra. Modo di somministrazione: orale Le compresse devono essere assunte con un bicchiere d’acqua. Nirolex Febbre e Dolore Adulti 1000 mg supposte Posologia: Adulti: 1 supposta 1000 mg 2-3 volte al giorno. Le supposte possono essere somministrate a intervalli di 6-8 ore come prescritto. Nirolex Febbre e Dolore 500 mg supposte Posologia: Adulti e bambini di età superiore a 12 anni: 1 supposta 500 mg 2-3 volte al giorno. Le supposte possono essere somministrate a intervalli di 6-8 ore come prescritto. Modo di somministrazione: rettal

Prima della somministrazione estrarre la supposta dall’alveolo e somministrare per via rettale. Nirolex Febbre e Dolore non deve essere assunto per più di tre giorni senza consultare il medico. La dose massima giornaliera non deve essere superata. Popolazioni speciali Compromissione epatica e lieve compromissione renale Dosi ridotte e/o intervalli fra le dosi più lunghi sono richiesti nei pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa e nei pazienti con sindrome di Gilbert. Grave insufficienza renale Nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <10 ml/min), l’intervallo fra le dosi deve essere almeno di 8 ore. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo, in generale agli antinfiammatori non steroidei o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Nirolex Febbre e Dolore supposte non deve essere utilizzato in pazienti con una storia di allergia alla soia o alle arachidi. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Per la presenza di paracetamolo somministrare con cautela nei soggetti con insufficienza renale. Durante il trattamento con paracetamolo, prima di assumere qualsiasi altro farmaco, controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche il paragrafo 4.5. Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con insufficienza epatocellulare da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave, epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio-6fosfato deidrogenasi, anemia emolitica. In tali condizioni Nirolex Febbre e Dolore deve essere somministrato solo sotto controllo medico, se necessario, riducendo la dose o prolungando l'intervallo tra le singole somministrazioni. In caso di uso protratto, è consigliabile monitorare la funzione epatica e renale e la crasi ematica. L’uso protratto di analgesici, soprattutto ad alte dosi, può indurre mal di testa, che non deve essere trattato con dosi crescenti di farmaco. Reazioni di ipersensibilità gravi ed acute (per es. shock anafilattico) sono state osservate raramente. Il trattamento deve essere interrotto al primo segno di reazione di ipersensibilità a seguito della somministrazione di Nirolex Febbre e Dolore. Trattamento medico adeguato va instaurato dal personale sanitario in base ai segni e sintomi osservati. Vi può essere danno epatico se si supera la dose raccomandata (vedere paragrafo “Sovradosaggio”). Una brusca interruzione di analgesici dopo un uso prolungato ad alte dosi può indurre sintomi da astinenza (per es. mal di testa, stanchezza, nervosismo), che tipicamente si risolvono in pochi giorni. La risomministrazione di analgesici dipende dal consiglio del medico e dalla scomparsa dei sintomi da astinenza. Nirolex Febbre e Dolore non deve essere usato per più di 3 giorni senza la supervisione del medico. Se il dolore o la febbre persistono o peggiorano, se si manifestano sintomi nuovi o se sono presenti arrossamenti o gonfiori, si deve consultare un medico perché questi potrebbero essere segni di un aggravamento della patologia in atto. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per u

periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Eccipienti Nirolex Febbre e Dolore compresse contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimide, fenobarbital, carbamazepina). Ciò è applicabile anche a sostanze potenzialmente epatotossiche ed in caso di etilismo (si veda paragrafo 4.9). La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi). La somministrazione concomitante di cloramfenicolo può indurre un prolungamento dell'emivita del cloramfenicolo, con il rischio di elevarne la tossicità. Poichè non è ancora stata accertata la rilevanza clinica delle interazioni del paracetamolo con la warfarina ed i derivati cumarinici, l'assunzione a lungo termine di Nirolex Febbre e Dolore nei pazienti in corso di terapia con anticoagulanti orali dovrebbe avvenire solo sotto controllo medico. L’uso concomitante di paracetamolo e di AZT (zidovudina) potenzia il rischio di neutropenia indotta da quest’ultimo. Pertanto, si deve assumere Nirolex Febbre e Dolore insieme ad AZT soltanto sotto controllo del medico. La somministrazione di probenecid inibisce il legame del paracetamolo con l’acido glucuronico, riducendo la clearance del paracetamolo approssimativamente di un fattore di 2. La dose di paracetamolo deve pertanto essere ridotta durante la somministrazione contemporanea con probenecid. La colestiramina riduce l’assorbimento del paracetamolo. Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina in quanto l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, in particolare in pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Per la somministrazione orale inoltre: I farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico (es. propantelina) possono ridurre la velocità di assorbimento del paracetamolo, ritardandone l'effetto terapeutico; al contrario, i farmaci che aumentano la velocità di svuotamento gastrico (es. metoclopramide) comportano un aumento nella velocità di assorbimento. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. Durante la gravidanza il paracetamolo non deve essere preso per periodi prolungati, ad alte dosi o in combinazione con altri farmaci dal momento che la sicurezza d’impiego non è stata confermata in tali casi. Allattament

Il farmaco viene escreto nel latte materno, ma non sono stati segnalati effetti indesiderati sul lattante se usato a dosi terapeutiche. Si consiglia di somministrare il prodotto solo nei casi di effettiva necessità e sotto diretto controllo del medico. Fertilità Non sono stati condotti studi sugli effetti di Nirolex Febbre e Dolore sulla fertilità. Studi non clinici non hanno indicato effetti nocivi diretti o indiretti sugli indici di fertilità (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Con l’uso di paracetamolo sono state segnalate reazioni cutanee di vario tipo e gravità, inclusi casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica. Inoltre, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: alterazioni della funzionalità epatica ed epatiti, alterazioni a carico del rene (insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, ematuria, anuria), reazioni gastrointestinali e vertigini. La valutazione degli effetti indesiderati è basata sulle seguenti frequenze: Molto comune (1/10) Comune (1/100 e <1/10) Non comune (1/1.000 e <1/100) Raro (1/10.000 e <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico Frequenza molto rara: trombocitopenia, agranulocitosi, leucopenia, pancitopenia. È stata osservata anche anemia. Disturbi del sistema immunitario Frequenza rara: reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico, angioedema, diminuita pressione del sangue, dispnea, esantema, eritema, orticaria, nausea, iperidrosi). È stato osservato anche edema della laringe. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Frequenza non nota: acidosi metabolica con gap anionico elevato Patologie epatobiliari Frequenza rara: aumento delle transaminasi. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Frequenza molto rara: broncospasmo (soprattutto nei pazienti con una storia di asma bronchiale o allergia). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Frequenza non nota: eruzioni cutanee da farmaco. Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramit

il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Persone anziane, bambini piccoli, pazienti con disturbi epatici, alcolisti o persone malnutrite, così come pazienti che assumono contemporaneamente farmaci induttori enzimatici presentano un maggior rischio di intossicazione, anche con esito fatale. Sintomi Possono manifestarsi coma epatico, anche con esito fatale, nausea, vomito. Dopo un miglioramento soggettivo temporaneo si manifesta un aumento delle transaminasi epatiche. I sintomi di sovradosaggio si manifestano normalmente nelle prime 24 ore e includono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Se si manifestano questi sintomi in seguito all’assunzione del farmaco, è opportuno sospendere immediatamente la terapia e consultare il medico. I pazienti possono poi avere un temporaneo miglioramento, ma persiste comunque un lieve dolore addominale indicativo di danno al fegato. Una singola dose di paracetamolo di circa 6 g o più negli adulti o di 140 mg/kg nei bambini causa necrosi epatocellulare. Questo può portare a necrosi irreversibile e conseguentemente a insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica e encefalopatia, che può progredire fino a coma e morte. Nelle 1248 ore dopo l’ingestione sono stati anche osservati un aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, della lattato deidrogenasi e un aumento del tempo di protrombina. I sintomi clinici di danno epatico compaiono in genere dopo 2 giorni e raggiungono il culmine dopo 4-6 giorni. Insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può verificarsi anche in assenza di grave danno epatico. Altri sintomi non epatici quali anormalità del miocardio e pancreatiti sono stati riportati dopo il sovradosaggio di paracetamolo. Nel caso di grave avvelenamento da paracetamolo (in seguito alla somministrazione di più di 10 g di principio attivo puro) possono manifestarsi collasso circolatorio, insufficienza renale acuta, ittero e coma epatico, mentre nei casi di intossicazione cronica si possono manifestare anemia emolitica, cianosi, debolezza, vertigini, parestesia, tremori, insonnia, cefalea, perdita della memoria, fenomeni irritativi del sistema nervoso centrale, delirio e convulsioni. Terapia Nei casi di sovradosaggio, i provvedimenti comprendono lo svuotamento gastrico. Se si sospetta intossicazione da paracetamolo, è indicata entro 10 ore dall’ingestione la somministrazione endovena di donatori di gruppi sulfidrilici quali N–acetilcisteina. Sebbene N– acetilcisteina sia più efficace se somministrata in questo periodo, può ancora offrire qualche grado di protezione se data 48 ore dopo l’ingestione. In tal caso deve essere presa per un periodo più lungo. L’acetilcisteina è somministrata per infusione endovenosa in una dose iniziale di 150 mg/kg di peso corporeo, per 15 minuti seguita da 50 mg/kg per 4 ore e 100 mg/kg durante le prime 16 ore. Le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo possono essere ridotte tramite dialisi. Si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di paracetamolo. Ulteriori misure dipendono dalla gravità, dalla natura e dal decorso dei segni clinici di intossicazione da paracetamolo, e devono seguire schemi standard di trattamento in terapia intensiva. Se i livelli plasmatici di paracetamolo sono molto elevati (superiori a 120 mg/ml dopo 4 ore dall'ingestione), è consigliabile trasferire il paziente in un centro specializzato per sottoporlo ad ulteriori trattamenti.

5. Proprietá farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco terapeutica: analgesico-antipiretico; Codice ATC: N02BE01 Il paracetamolo è una sostanza dotata di proprietà analgesiche ed antipiretiche, che vengono attribuite ad un effetto diretto sui centri del dolore e della termoregolazione probabilmente tramite l'inibizione della PG-sintetasi.

Il paracetamolo ha azione analgesica e antipiretica insieme a un debole effetto antinfiammatorio. Il suo meccanismo d’azione non è pienamente noto. Esso inibisce la sintesi delle prostaglandine a livello centrale, ma solo debolmente inibisce la sintesi delle prostaglandine a livello periferico. Esso inibisce anche l’effetto dei pirogeni endogeni sul centro di regolazione della temperatura nell’ipotalamo. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento e distribuzione In seguito alla somministrazione orale, il paracetamolo viene assorbito quasi completamente e rapidamente (il picco massimo di livello plasmatico si raggiunge in 30-120 minuti). In seguito alla somministrazione rettale, la biodisponibilità del paracetamolo è inferiore e più lenta rispetto a quella che si ha con la somministrazione orale e la biodisponibilità assoluta è circa del 30-40% ed il massimo livello plasmatico si raggiunge in 1.3-3.5 ore. Il farmaco viene distribuito rapidamente ed uniformemente nei tessuti ed attraversa la barriera ematoencefalica. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale varia fra il 65% e l’89%, indicando un effetto di primo passaggio di circa il 20-40%. Il digiuno accelera l’assorbimento ma non influenza la biodisponibilità. Il legame con le proteine è basso (circa 5-20%) a dosi terapeutiche. Biotrasformazione Il paracetamolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato principalmente in prodotti coniugati inattivi dell’acido glucuronico (circa il 60%) e dell’acido solforico (circa il 35%), che vengono escreti completamente per via urinaria entro 24 ore. A dosi maggiori di quelle terapeutiche la seconda via metabolica viene rapidamente saturata. Una piccola quantità è metabolizzata dagli isoenzimi del citocromo P450 (principalmente CYP2E1), portando alla formazione di un metabolita tossico, N-acetil-p-benzochinonimmina (NAPQI) che è in genere rapidamente detossificata dal glutatione ed escreta come mercaptopurina e coniugati della cisteina. A seguito di sovradosaggio massivo, comunque i livelli di NAPQI aumentano. Eliminazione I coniugati glucuronati e solfati del paracetamolo sono escreti completamente con le urine entro 24 ore. Meno del 5% del farmaco assunto viene escreto non modificato. La clearance totale è di circa 350 ml/min. L’emivita plasmatica è di circa 1,5-3 ore a dosi terapeutiche. L’emivita plasmatica del paracetamolo risulta prolungata nei bambini e la via metabolica principale è la solfato-coniugazione. L’emivita plasmatica del paracetamolo risulta prolungata anche nell’epatopatia cronica e nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. 5.3. Dati preclinici di sicurezza La tossicità acuta orale (DL50) in roditori e non roditori oscilla fra 760 e 3700 mg/kg per il paracetamolo. Quando usato alle dosi terapeutiche il paracetamolo è un farmaco sicuro, ma in caso di sovradosaggio è tossico (la dose letale per il paracetamolo è di circa 10 g). I principali segni di intossicazione negli animali e nell’uomo sono danni epatici (necrosi centrolobulare) e meno frequentemente disfunzione renale (necrosi tubulare prossimale). L’estensione della necrosi epatica aumenta con la dose ed è strettamente correlata all’aumento dell’attività delle transaminasi seriche. La principale via metabolica del paracetamolo è la formazione del glucoronide (lenta, alta capacità) e dei coniugati solfati (rapida, bassa capacità). Una via metabolica minore è la formazione del NAPQI (n-acetil–p-benzochinoneimina), un metabolita altamente reattivo, che è normalmente sequestrato ed inattivato per coniugazione con il glutatione epatico (GSH). In seguito a dosaggi epatotossici, il glutatione si esaurisce ed il metabolita tossico si lega covalentemente con le proteine e gli enzimi essenziali causando danno cellulare e necrosi. Un trattamento efficace in caso di tossicità da paracetamolo consiste nel somministrare dei donatori di gruppi sulfidrilici, per esempio i precursori del glutatione. In aggiunta alla tossicità acuta, il sovradosaggio cronico è stato associato ad epatite cronica attiva.

Sebbene l’epatotossicità sia la più frequente conseguenza di intossicazione da acetaminofene negli animali e nell’uomo, è stata osservata anche la disfunzione renale cronica, inclusa la necrosi tubulare prossimale e la nefrite interstiziale. Dagli studi di genotossicità e carcinogenicità effettuati su ratti e topi sono emersi risultati eterogenei. Sulla base dei dati ottenuti da esperimenti del National Toxicology Program (NTP) in ratti e topi, l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) ha classificato il paracetamolo come non genotossico e non cancerogeno. Il paracetamolo attraversa la placenta. Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Negli animali da laboratorio e nell’uomo non sono stati riportati problemi di infertilità indotta da paracetamolo e nello sviluppo peri/postatale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Compresse: povidone, sodio carbossimetilamido, amido di mais, silice colloidale, acido stearico. Supposte 1000 mg e 500 mg: esteri gliceridi di acidi grassi saturi, lecitina di soia (E322). 6.2. Incompatibilità Non pertinente 6.3. Periodo di validità Compresse: 5 anni Supposte 1000 mg e 500 mg: 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Supposte 500 mg: Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Compresse e supposte 1000 mg: nessuna. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Compresse: astuccio da 20 compresse in blister PVC/PVDC. Supposte 1000 mg e 500 mg: astuccio da 10 supposte in blister ALU/PE. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Compresse Per liberare una compressa è necessario premere sul blister dalla parte in plastica. Supposte Per liberare la supposta tirare in senso opposto i lembi dell'alveolo in alluminio in corrispondenza dell'invito. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Almus S.r.l. Via Cesarea, 11/10 16121 Genova

8. Numeri dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Nirolex Febbre e Dolore 500 mg compresse, 20 compresse A.I.C. n 038588012 Nirolex Febbre e Dolore Adulti 1000 mg supposte, 10 supposte A.I.C. n 038588024

Nirolex Febbre e Dolore 500 mg supposte, 10 supposte A.I.C. n 038588036

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo