INTESTICORTPROCT

1. Denominazione del medicinale

Intesticortproct 4 mg supposte

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni supposta contiene 4 mg di budesonide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Supposta Supposte bianche, a forma di siluro (di circa 2 cm di lunghezza) con superficie liscia.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento a breve termine della colite ulcerosa acuta da lieve a moderata, limitata al retto (proctite ulcerosa) in pazienti adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose giornaliera raccomandata è di 4 mg di budesonide, sotto forma di una supposta da 4 mg. Modo di somministrazione Solo per somministrazione rettale. Intesticortproct 4 mg supposte deve essere somministrato al momento di coricarsi. Se possibile, l’intestino deve essere svuotato prima della somministrazione di Intesticortproct 4 mg supposte per ottenere i migliori risultati. Durata del trattamento Spetta al medico stabilire la durata del trattamento. Un episodio acuto regredisce generalmente dopo 6-8 settimane. Intesticortproct 4 mg supposte non deve essere utilizzato dopo questo arco di tempo. Popolazioni speciali Compromissione renale Non sono attualmente disponibili dati per i pazienti con compromissione renale. Poiché budesonide viene escreta attraverso i reni solo in minima misura, i pazienti con compromissione da lieve a moderata possono essere trattati alle stesse dosi dei pazienti senza compromissione renale. Anche se non si prevede che la farmacocinetica di budesonide risulti alterata nei pazienti con compromissione renale, in assenza di ulteriori dati occorre prestare cautela nel somministrare il medicinale a pazienti con compromissione renale grave.

Compromissione epatica Intesticortproct 4 mg supposte non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica, per cui si deve prestare cautela quando si somministra il prodotto a questi pazienti (vedere anche paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Anziani (> 65 anni) Non è raccomandato alcun aggiustamento particolare della dose. L’esperienza relativa all’uso di Intesticortproct 4 mg supposte negli anziani è, però, limitata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Intesticortproct 4 mg supposte nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Cirrosi epatica

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Occorre usare cautela nei pazienti affetti da tubercolosi, ipertensione, diabete mellito, osteoporosi, ulcera peptica, glaucoma, cataratta, anamnesi familiare di diabete o di glaucoma o qualsiasi altra affezione in cui i glucocorticosteroidi potrebbero avere effetti indesiderati. I glucocorticosteroidi possono causare effetti sistemici. Tali effetti possono includere sindrome di Cushing, soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, cataratta, glaucoma e un’ampia varietà di effetti psichiatrici/comportamentali (vedere paragrafo 4.8). Infezioni La soppressione della risposta infiammatoria e della funzione immunitaria aumenta la suscettibilità alle infezioni e la loro gravità. Il rischio di peggioramento di infezioni batteriche, micotiche, amebiche e virali durante il trattamento con glucocorticosteroidi deve essere considerato con attenzione. Le manifestazioni cliniche sono spesso atipiche e infezioni gravi quali setticemia e tubercolosi possono risultare mascherate e raggiungere quindi uno stadio avanzato prima di essere riconosciute. Varicella La varicella risulta particolarmente preoccupante in quanto questa malattia, che normalmente si annovera tra quelle minori, può risultare fatale per i pazienti immunosoppressi. I pazienti senza anamnesi documentata di varicella devono essere informati di evitare contatti stretti con persone con varicella e herpes zoster; in caso di esposizione devono consultare urgentemente il medico. Se il paziente è un bambino, le relative istruzioni devono essere impartite ai genitori. Nei pazienti non immuni esposti a cui vengono somministrati glucocorticosteroidi per via sistemica o che li hanno utilizzati nei 3 mesi precedenti, è necessaria un’immunizzazione passiva con immunoglobulina antivaricella zoster (VZIG) entro 10 giorni dall’esposizione alla varicella. Se la diagnosi di varicella viene confermata, la malattia richiede la cura dello specialista e un trattamento urgente. La somministrazione di glucocorticosteroidi non deve essere interrotta ed eventualmente è necessario incrementarne la dose. Morbillo I pazienti con una compromissione immunitaria che sono venuti a contatto con il morbillo devono ricevere, per quanto possibile, normali immunoglobuline il più presto possibile dopo l’esposizione. Vaccini I vaccini vivi non devono essere somministrati in soggetti che assumono glucocorticosteroidi in maniera cronica. La risposta anticorpale ad altri vaccini può risultare ridotta.

Pazienti con disturbi della funzione epatica Sulla base dell’esperienza con pazienti affetti da colangite biliare primitiva (PBC) in stadio avanzato e cirrosi epatica, si prevede un aumento della disponibilità sistemica di budesonide in tutti i pazienti con funzione epatica gravemente compromessa. Nei pazienti affetti da epatopatia senza cirrosi epatica, però, budesonide, in dosi orali giornaliere di 9 mg, è risultata sicura e ben tollerata. Per Intesticortproct 4 mg supposte, non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con epatopatie non cirrotiche o con funzione epatica solo leggermente compromessa. Pazienti con disturbi renali Anche se non si prevede che la farmacocinetica di budesonide risulti alterata nei pazienti con compromissione renale, in assenza di ulteriori dati occorre prestare cautela nel somministrare il medicinale a pazienti con compromissione renale grave. Disturbi della vista Con l’uso sistemico e topico di corticosteroidi, sono stati segnalati disturbi della vista. Se un paziente manifesta sintomi quali visione annebbiata o altri disturbi della vista, si deve considerare l’opzione di inviarlo da un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Interferenza con esami sierologici Poiché la funzione surrenale può essere soppressa dal trattamento con budesonide, il test di stimolazione con ACTH per la diagnosi dell’insufficienza ipofisaria può fornire risultati falsi (valori bassi). Anziani (> 65 anni) Si deve considerare che gli effetti indesiderati possono comparire più frequentemente nei pazienti anziani. I pazienti anziani devono, quindi, essere attentamente monitorati per l’eventuale comparsa di effetti indesiderati. Altro I glucocorticosteroidi possono sopprimere l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e ridurre la risposta allo stress. Nel caso in cui i pazienti siano sottoposti ad interventi chirurgici o ad altri tipi di stress, e si sospetti una soppressione surrenalica, si raccomanda un trattamento supplementare con glucocorticosteroidi per via sistemica. Il trattamento con Intesticortproct 4 mg supposte determina livelli sistemici di steroidi inferiori rispetto alla terapia convenzionale orale a base di corticoidi ad azione sistemica. Il passaggio da un’altra terapia a base di glucocorticosteroidi può determinare la comparsa di sintomi correlati alla variazione dei livelli sistemici di steroidi. Il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri inibitori di CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche Glicosidi cardiaci L’azione dei glicosidi può essere potenziata dalla carenza di potassio, che è una potenziale reazione avversa nota dei glucocorticoidi. Saluretici L’uso concomitante di glucocorticoidi può determinare un aumento dell’escrezione di potassio e un peggioramento dell’ipokaliemia.

Interazioni farmacocinetiche Citocromo P450 Inibitori di CYP3A4 Si prevede che il trattamento concomitante con inibitori di CYP3A, inclusi prodotti contenenti cobicistat, aumenti il rischio di effetti indesiderati sistemici. L’associazione deve essere evitata a meno che il beneficio non superi il maggior rischio di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per l’eventuale comparsa di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi. La somministrazione concomitante di 200 mg di ketoconazolo p.o. una volta al giorno ha fatto aumentare le concentrazioni plasmatiche di budesonide (dose singola da 3 mg) di circa 6 volte. Un aumento delle concentrazioni di circa 3 volte è stato rilevato in caso di somministrazione di ketoconazolo 12 ore dopo budesonide. Poiché non si dispone di dati sufficienti per fornire raccomandazioni sulla dose, questa combinazione deve essere evitata. È probabile che anche altri potenti inibitori di CYP3A4 come il ritonavir, l’itraconazolo, la claritromicina e il succo di pompelmo determinino un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche di budesonide. Pertanto, deve essere evitata l’assunzione contemporanea di budesonide. Induttori di CYP3A4 I composti o i medicinali quali la carbamazepina e la rifampicina, che inducono CYP3A4, possono ridurre l’esposizione sistemica, ma anche quella locale, a budesonide nella mucosa intestinale. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose di budesonide. Substrati di CYP3A4 I composti o i medicinali metabolizzati da CYP3A4 possono competere con budesonide. Ciò può causare un incremento della concentrazione plasmatica di budesonide se la sostanza in competizione ha una maggiore affinità per il CYP3A4 oppure, se budesonide si lega più strettamente al CYP3A4, la sostanza in competizione può aumentare nel plasma e può rendersi necessario un aggiustamento/una riduzione della dose di questo medicinale. Elevate concentrazioni plasmatiche ed effetti potenziati dei glucocorticosteroidi sono stati rilevati in pazienti di sesso femminile che assumevano estrogeni o contraccettivi orali, ma ciò non è stato osservato con i contraccettivi combinati orali a basse dosi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La somministrazione durante la gravidanza deve essere evitata, a meno che non esistano convincenti ragioni per l’uso di Intesticortproct 4 mg supposte. Sono disponibili pochi dati sull’esito di gravidanze avvenute dopo la somministrazione orale di budesonide negli esseri umani. Sebbene i dati sull’uso di budesonide per inalazione in un ampio numero di gravidanze esposte indichino l’assenza di effetti avversi, si prevede che la concentrazione massima di budesonide nel plasma sia superiore in caso di trattamento con Intesticortproct 4 mg supposte rispetto a budesonide per inalazione. Negli animali in gravidanza budesonide, al pari di altri glucocorticosteroidi, ha causato alterazioni dello sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di tale dato per gli esseri umani non è stata stabilita. Allattamento Budesonide è escreta nel latte materno (sono disponibili dati sull’escrezione dopo l’uso inalatorio). Si prevede, tuttavia, che gli effetti sul bambino allattato con latte materno dopo la somministrazione di Intesticortproct 4 mg supposte nell’intervallo terapeutico siano minimi. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con budesonide, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di budesonide sulla fertilità umana. La fertilità non è stata compromessa dal trattamento con budesonide negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Intesticortproct 4 mg supposte non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le frequenze sono definite come molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1 000, < 1/100), raro ( 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Negli studi clinici sono state osservate le seguenti reazioni avverse a Intesticortproct 4 mg supposte: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Non comune Patologie endocrine Insufficienza surrenalica Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie vascolari Rossore Patologie gastrointestinali Dolore addominale, flatulenza, pancreatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disturbo mestruale, mestruazione irregolare Esami diagnostici Cortisolo diminuito In caso di assunzione di Intesticortproct 4 mg supposte possono verificarsi anche le seguenti reazioni avverse note per la classe terapeutica (corticosteroidi, budesonide) (frequenza non nota): Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Maggior rischio di infezioni Patologie endocrine Sindrome di Cushing Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Disturbi psichiatrici Depressione, irritabilità, euforia, iperattività psicomotoria, ansia, aggressione Patologie dell’occhio Glaucoma, cataratta, visione offuscata (vedere anche paragrafo 4.4) Patologie vascolari Maggior rischio di trombosi, vasculite, ipertensione Patologie gastrointestinali Dispepsia, ulcere gastriche e duodenali, stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esantema allergico, petecchie, guarigione ritardata di ferita, dermatite da contatto, ecchimosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia, debolezza muscolare, contrazione muscolare, osteoporosi, osteonecrosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Malessere, stanchezza Queste reazioni avverse sono tipiche dei glucocorticosteroidi sistemici. La loro comparsa dipende dal dosaggio, dalla durata del trattamento, dal trattamento concomitante o precedente con altri glucocorticosteroidi e dalla sensibilità individuale.

Per via della sua azione locale, il rischio di reazioni avverse sistemiche dovute a Intesticortproct 4 mg supposte è generalmente minore rispetto al rischio legato ai glucocorticosteroidi ad azione sistemica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio a breve termine, non è richiesto alcun trattamento medico di emergenza. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento successivo deve essere sintomatico e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antidiarroici, agenti antinfiammatori/antinfettivi intestinali, corticosteroidi ad azione locale, codice ATC: A07EA06 Meccanismo d’azione L’esatto meccanismo d’azione di budesonide nel trattamento della colite/proctite ulcerosa non è interamente compreso. I dati forniti da studi di farmacologia clinica e da studi clinici controllati indicano decisamente che il meccanismo d’azione di budesonide è basato fondamentalmente su un’azione locale nell’intestino. La budesonide è un glucocorticosteroide ad elevato effetto antinfiammatorio locale. Efficacia clinica Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, double dummy, di fase III (BUS-4/UCA) ha confrontato il trattamento rettale con Intesticortproct 4 mg supposte (gruppo BUS) con Intesticortproct 2 mg schiuma rettale (gruppo BUF) in pazienti con proctite ulcerosa da lievemente a moderatamente attiva. 577 pazienti adulti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 ed è stata loro somministrata budesonide 4 mg una volta al giorno (OD) come supposta o budesonide 2 mg OD come schiuma rettale per otto settimane. Gli endpoint co-primari di efficacia sono stati remissione clinica (definita come sottopunteggi UC-DAI per la frequenza di evacuazione = 0 o 1 e per il sanguinamento rettale = 0) e guarigione della mucosa (definita come sottopunteggio UC-DAI modificato per l’aspetto della mucosa = 0 o 1). Nell’analisi secondo il protocollo (PPS), 197 pazienti su 250 (78,8%) che assumevano BUS e 194 pazienti su 261 (74,3%) che assumevano BUF hanno raggiunto la remissione clinica (set di analisi completo (FAS): 211 pazienti su 281 (75,1%) nel gruppo BUS e 204 pazienti su 290 (70,3%) nel gruppo BUF). La percentuale di pazienti con guarigione della mucosa nel gruppo BUS è stata dell’81,2% (PPS; 203 pazienti su 250) rispetto all’81,2% (PPS; 212 pazienti su 261) nel gruppo BUF (FAS: 214 pazienti su 281 (76,2%) nel gruppo BUS rispetto a 220 pazienti su 290 (75,9%) nel gruppo BUF). Rispetto al basale, i livelli mattutini di cortisolo alla fine del trattamento erano ridotti in maniera statisticamente significativa in entrambi i gruppi di trattamento dello studio BUS-4/UCA con una riduzione più pronunciata nel gruppo BUS 4 mg che nel gruppo BUF 2 mg. La rilevanza clinica di questi risultati non è stata stabilita. Dal confronto fra la somministrazione mattutina e serale della supposta è emersa una differenza significativa a favore della somministrazione serale (p = 0,03), con una differenza in termini di tasso di responder per la guarigione della mucosa pari a 10,7%.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione rettale di Intesticortproct 4 mg supposte a soggetti sani, budesonide ha mostrato un tempo di latenza mediano di 0 h e un tempo alla concentrazione plasmatica di picco di 3,50 h. La concentrazione plasmatica di picco media (Cmax) è stata di 2,39 ng/mL e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC0-∞) è stata di 17,0 h*ng/mL. La somministrazione ripetuta di Intesticortproct 4 mg supposte una volta al giorno per 6 giorni a soggetti sani non ha portato ad accumulo; la Cmax è stata di 2,65 ng/mL e l’AUC nell’intervallo di somministrazione di 24 h (AUC0-τ) è stata di 15,4 h*ng/mL. Distribuzione Budesonide ha un alto volume di distribuzione (circa 3 L/kg). Il legame con le proteine plasmatiche è in media dell’85-90%. Biotrasformazione Budesonide subisce un’ampia biotrasformazione nella mucosa intestinale e nel fegato in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6-idrossibudesonide e 16-idrossiprednisolone, è inferiore all’1% dell’attività di budesonide. Eliminazione L’emivita mediana di eliminazione dopo somministrazione rettale di budesonide è di 3,97 ore nei soggetti sani. Budesonide ha un’elevata velocità di clearance, pari a circa 80 L/h. Meno dell’1% della dose somministrata viene eliminata per via renale come budesonide intatta. Dopo somministrazione rettale di budesonide è stata osservata una riduzione della velocità di eliminazione, correlata all’età. Compromissione epatica Una percentuale rilevante di budesonide è metabolizzata nel fegato tramite CYP3A4. L’esposizione sistemica a budesonide è considerevolmente aumentata nei pazienti con funzione epatica gravemente compromessa. Non sono stati condotti studi con Intesticortproct 4 mg supposte in pazienti con compromissione della funzione epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti in studi tossicologici acuti, subcronici e cronici condotti con budesonide hanno evidenziato atrofia del timo e della corteccia surrenale e una riduzione in particolare dei linfociti. Budesonide non ha mostrato effetti mutageni in una serie di test condotti in vitro e in vivo. Un numero leggermente maggiore di focolai epatici basofili è stato osservato in studi cronici condotti con budesonide nel ratto, e in studi di cancerogenicità è stata osservata una maggiore incidenza di neoplasie epatocellulari primitive, astrocitomi (nei ratti di sesso maschile) e tumori mammari (nei ratti di sesso femminile). Questi tumori sono dovuti probabilmente all’azione specifica sul recettore degli steroidi, al maggiore carico metabolico e a effetti anabolici sul fegato, effetti conosciuti anche per altri glucocorticosteroidi e rilevati in studi condotti nel ratto, che perciò rappresentano un effetto di classe. Budesonide non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei ratti. Negli animali in gravidanza budesonide, al pari di altri glucocorticosteroidi, ha causato morte fetale e anomalie dello sviluppo fetale (dimensione inferiore della cucciolata, ritardo della crescita intrauterina dei feti e anomalie scheletriche). Alcuni glucocorticoidi hanno causato palatoschisi negli animali, ma la rilevanza di questi dati per gli esseri umani non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.6).

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Ascorbil palmitato E 304(i) Gliceridi solidi

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Strip bianchi, apribili, in PVC/LDPE o PVC/PVdC/LDPE. Confezioni da 12, 30, 55 o 60 supposte. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5 D-79108 Freiburg Germania E-mail: [email protected] Concessionario: DR. FALK PHARMA S.r.l., via Roberto Lepetit 8 – 20124, Milano, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050389016 - "4 Mg Supposte" 12 Supposte In Strip Pvc/Ldpe 050389028 - "4 Mg Supposte" 30 Supposte In Strip Pvc/Ldpe 050389030 - "4 Mg Supposte" 60 Supposte In Strip Pvc/Ldpe 050389042 - "4 Mg Supposte" 12 Supposte In Strip Pvc/Pvdc/Ldpe 050389055 - "4 Mg Supposte" 30 Supposte In Strip Pvc/Pvdc/Ldpe 050389067 - "4 Mg Supposte" 60 Supposte In Strip Pvc/Pvdc/Ldpe 050389079 - "4 Mg Supposte" 55 Supposte In Strip Pvc/Ldp

9 050389081 - "4 Mg Supposte" 55 Supposte In Strip Pvc/Pvdc/Ldpe

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 Gennaio 2023

10. Data di revisione del testo