JORVEZA

1. Denominazione del medicinale

Jorveza 0,5 mg compresse orodispersibili Jorveza 1 mg compresse orodispersibili

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Jorveza 0,5 mg compresse orodispersibili Ogni compressa orodispersibile contiene 0,5 mg di budesonide. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa orodispersibile da 0,5 mg contiene 26 mg di sodio. Jorveza 1 mg compresse orodispersibili Ogni compressa orodispersibile contiene 1 mg di budesonide. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa orodispersibile da 1 mg contiene 26 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa orodispersibile Jorveza 0,5 mg compresse orodispersibili Compresse orodispersibili bianche, rotonde, bipiane, del diametro di 7,1 mm e altezza di 2,2 mm. Sono contrassegnate con “0.5” su un lato. Jorveza 1 mg compresse orodispersibili Compresse orodispersibili bianche, rotonde, bipiane, del diametro di 7,1 mm e altezza di 2,2 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Jorveza è indicato per il trattamento dell’esofagite eosinofila (EE) negli adulti (età superiore a 18 anni). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con questo medicinale deve essere iniziato da un gastroenterologo o da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell’esofagite eosinofila. Posologia Induzione della remissione La dose giornaliera raccomandata è di 2 mg di budesonide sotto forma di una compressa da 1 mg al mattino e una compressa da 1 mg alla sera.

La durata abituale del trattamento di induzione è di 6 settimane. Nei pazienti che non rispondono in modo adeguato nell’arco di 6 settimane, il trattamento può essere prolungato fino a 12 settimane. Mantenimento della remissione La dose giornaliera raccomandata è di 1 mg di budesonide, sotto forma di una compressa da 0,5 mg al mattino e una compressa da 0,5 mg alla sera, o di 2 mg di budesonide, sotto forma di una compressa da 1 mg al mattino e una compressa da 1 mg alla sera, a seconda delle esigenze cliniche individuali del paziente. La dose di mantenimento di 1 mg di budesonide due volte al giorno è raccomandata nei pazienti con anamnesi di malattia di lunga durata e/o infiammazione dell’esofago particolarmente rilevante nella fase acuta della malattia, vedere anche paragrafo 5.1. La durata della terapia di mantenimento è stabilita dal medico curante. Popolazioni speciali Compromissione renale Attualmente non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione renale. Poiché budesonide non è escreta per via renale, i pazienti con compromissione da lieve a moderata possono essere trattati con cautela con le stesse dosi utilizzate nei pazienti senza compromissione renale. La budesonide non è raccomandata per l’uso nei pazienti con compromissione renale severa. Compromissione epatica Durante il trattamento di pazienti affetti da compromissione epatica con altri prodotti medicinali contenenti budesonide, i livelli di budesonide sono aumentati. Non è tuttavia disponibile alcuno studio sistematico che abbia indagato diversi livelli di compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica non devono essere trattati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Jorveza nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. La compressa orodispersibile deve essere assunta immediatamente dopo essere stata estratta dal blister. La compressa orodispersibile deve essere assunta dopo un pasto. Essa va posta sulla punta della lingua e premuta delicatamente contro il palato, dove si disintegra in un tempo che va da un minimo di 2 minuti fino a un massimo di 20 minuti. Il processo di effervescenza della compressa si attiva quando Jorveza entra in contatto con la saliva, stimolando la produzione di altra saliva. La saliva carica di budesonide va deglutita poco per volta, mentre la compressa orodispersibile si disintegra. La compressa orodispersibile non deve essere assunta con bevande o cibi. Attendere almeno 30 minuti prima di mangiare o bere o prima dell’igiene orale. Non si devono usare soluzioni orali, spray o compresse masticabili per almeno 30 minuti prima o dopo la somministrazione di Jorveza. La compressa orodispersibile non deve essere masticata o deglutita prima che si dissolva. Queste misure garantiscono un’esposizione ottimale della mucosa esofagea al principio attivo sfruttando le proprietà adesive delle mucine contenute nella saliva.

4 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Infezioni La soppressione della risposta infiammatoria e della funzione immunitaria aumenta la suscettibilità alle infezioni e la loro severità. I sintomi delle infezioni possono essere atipici o mascherati. Negli studi clinici condotti con Jorveza sono state osservate infezioni orali, orofaringee ed esofagee da candida con un’elevata frequenza (vedere paragrafo 4.8). Se indicato, la candidiasi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con una terapia antimicotica topica o sistemica proseguendo il trattamento con Jorveza. Varicella, herpes zoster e morbillo possono avere un decorso più grave nei pazienti trattati con glucocorticosteroidi. Nei pazienti che non hanno mai contratto queste malattie occorre controllare lo stato vaccinale e prestare particolare attenzione per evitare l’esposizione. Vaccini Evitare la co-somministrazione di vaccini vivi e glucocorticosteroidi, poiché è probabile che ciò riduca la risposta immunitaria ai vaccini. La risposta anticorpale ad altri vaccini può essere ridotta. Popolazioni particolari I pazienti affetti da tubercolosi, ipertensione, diabete mellito, osteoporosi, ulcera peptica, glaucoma, cataratta, anamnesi familiare di diabete o di glaucoma possono presentare un rischio maggiore di manifestare reazioni avverse sistemiche dei glucocorticosteroidi (vedere di seguito e paragrafo 4.8) e devono quindi essere monitorati per la comparsa di questi effetti. La funzionalità epatica ridotta può alterare l’eliminazione di budesonide, con conseguente aumento dell’esposizione sistemica. Il rischio di reazioni avverse (effetti sistemici dei glucocorticosteroidi) sarà aumentato. Non sono tuttavia disponibili dati sistematici. Pertanto, i pazienti affetti da compromissione epatica non devono essere trattati. Effetti sistemici dei glucocorticosteroidi Possono manifestarsi effetti sistemici dei glucocorticosteroidi (ad es. sindrome di Cushing, soppressione surrenale, ritardo della crescita, cataratta, glaucoma, ridotta densità minerale ossea e un ampio spettro di effetti psichiatrici (vedere anche paragrafo 4.8). Tali reazioni avverse dipendono dalla durata del trattamento, da un trattamento concomitante e pregresso con glucocorticosteroidi e dalla sensibilità individuale. Angioedema Con l’uso di Jorveza è stato segnalato angioedema, prevalentemente nel quadro di reazioni allergiche che includevano eruzione cutanea e prurito. Qualora si osservino segni di angioedema, il trattamento deve essere interrotto. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucom

5 malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (central serous chorioretinopathy, CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Altri I glucocorticosteroidi possono causare la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA) e ridurre la risposta allo stress. Nel caso in cui i pazienti siano soggetti ad interventi chirurgici o ad altri tipi di stress, si raccomanda pertanto un trattamento supplementare con glucocorticosteroidi sistemici. Va evitato il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri inibitori di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Interferenza con gli esami sierologici Siccome la funzione surrenalica può risultare soppressa in seguito al trattamento con budesonide, il test di stimolazione con ACTH per la diagnosi di insufficienza pituitaria potrebbe dar luogo a risultati falsati (valori bassi). Contenuto di sodio Le compresse orodispersibili di Jorveza 0,5 mg e 1 mg contengono 52 mg di sodio per dose giornaliera, equivalente al 2,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Inibitori di CYP3A4 Si ritiene che il trattamento concomitante con potenti inibitori di CYP3A, come ketoconazolo, ritonavir, itraconazolo, claritromicina, cobicistat e succo di pompelmo possa determinare un marcato aumento della concentrazione plasmatica di budesonide e aumentare il rischio di reazioni avverse sistemiche. L’uso concomitante di questi medicinali, quindi, deve essere evitato a meno che il beneficio non superi l’aumentato rischio di reazioni avverse sistemiche dovute ai corticosteroidi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti in merito a tali reazioni avverse. La co-somministrazione per via orale di 200 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha fatto registrare un aumento della concentrazione plasmatica di budesonide (dose singola da 3 mg) all’incirca di sei volte. In caso di somministrazione di ketoconazolo approssimativamente 12 ore dopo budesonide, è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica di budesonide di circa tre volte. Estrogeni, contraccettivi orali Sono state segnalate elevate concentrazioni plasmatiche ed effetti potenziati dei glucocorticosteroidi nelle pazienti di sesso femminile che assumevano anche estrogeni o contraccettivi orali. Questo effetto non è stato osservato con budesonide in caso di assunzione concomitante di contraccettivi orali di associazione a dosi ridotte. Glicosidi cardiaci L’azione dei glicosidi può essere potenziata dalla carenza di potassio, che è una reazione avversa potenziale e nota dei glucocorticoidi. Saluretici L’uso concomitante di glucocorticoidi può provocare un aumento dell’escrezione di potassio e peggiorare l’ipokaliemia.

6 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Va evitata la somministrazione durante la gravidanza, a meno che non vi siano ragioni che esigono la terapia con Jorveza. Sono disponibili pochi dati sugli esiti di gravidanza dopo somministrazione orale di budesonide nella donna. Sebbene i dati sull’uso di budesonide per via inalatoria in un ampio numero di gravidanze esposte non indichino effetti avversi, la concentrazione massima di budesonide nel plasma si prevede superiore nel trattamento con Jorveza rispetto alla budesonide per via inalatoria. Test su animali in stato di gravidanza hanno dimostrato che budesonide, al pari di altri glucocorticosteroidi, è causa di alterazioni dello sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3). Non è stata stabilita la rilevanza di tale dato per gli esseri umani. Allattamento La budesonide è escreta nel latte materno (sono disponibili dati sull’escrezione dopo l’uso inalatorio). Tuttavia, si prevedono solo effetti minori sul bambino allattato al seno dopo l’uso orale di Jorveza nell’intervallo terapeutico. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Jorveza tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati riguardanti l’effetto di budesonide sulla fertilità negli esseri umani. La fertilità non è risultata alterata dopo la terapia con budesonide in studi su animali (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Jorveza non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate più frequentemente negli studi clinici con Jorveza sono state le infezioni micotiche nella bocca, nella faringe e nell’esofago. Negli studi clinici BUL-1/EEA e BUL-2/EER, 44 pazienti in totale su 268 (16,4%) esposti a Jorveza hanno presentato infezioni micotiche sospette associate a sintomi clinici, tutti di intensità lieve o moderata. Il numero totale di infezioni (incluse quelle diagnosticate mediante esame endoscopico e istologico senza sintomi) è stato di 92, verificatesi in 72 pazienti su 268 (26,9%). Il trattamento a lungo termine con Jorveza fino a un massimo di 3 anni (48 settimane nello studio BUL-2/EER, seguite da un trattamento in aperto della durata di 96 settimane) non ha aumentato il tasso di effetti indesiderati, inclusa candidiasi locale.

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con Jorveza sono riportate nella tabella in basso in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Infezioni ed infestazioni Candidiasi esofagea, candidiasi orale e/o orofaringea Rinofaringite, faringite Disturbi del sistema immunitario Angioedema Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno Ansia, agitazione Patologie del sistema nervoso Cefalea, disgeusia Vertigini Patologie dell’occhio Secchezza oculare Patologie vascolari Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse, secchezza della gola, dolore orofaringeo Patologie gastrointestinali Malattia da reflusso gastroesofageo, nausea, parestesia orale, dispepsia, dolore addominale superiore, secchezza della bocca, glossodinia, disturbi della lingua, herpes orale Dolore addominale, distensione addominale, disfagia, gastrite erosiva, ulcera gastrica, edema labiale, dolore gengivale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, orticaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Sensazione di corpo estraneo Esami diagnostici Riduzione del cortisolo ematico Riduzione dell’osteocalcina, incremento ponderale Le seguenti reazioni avverse note della classe terapeutica (corticosteroidi, budesonide) potrebbero manifestarsi anche con Jorveza (frequenza = non nota). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Aumentato rischio di infezioni Patologie endocrine Sindrome di Cushing, soppressione surrenalica, ridotta crescita nei bambini Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Disturbi psichiatrici Depressione, irritabilità, euforia, iperattività psicomotoria, aggressività Patologie del sistema nervoso Pseudotumor cerebri, incluso il papilledema negli adolescent

Patologie dell'occhio Glaucoma, cataratta (inclusa cataratta subcapsulare), visione offuscata, corioretinopatia sierosa centrale (CSCR) (vedere anche paragrafo 4.4) Patologie vascolari Aumento del rischio di trombosi, vasculite (sindrome da sospensione dopo una terapia a lungo termine) Patologie gastrointestinali Ulcera duodenale, pancreatite, stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esantema allergico, petecchie, ritardo nella guarigione di ferite, dermatite da contatto, ecchimosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolori muscolari e articolari, debolezza muscolare e contratture, osteoporosi, osteonecrosi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Malessere Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. 4.9. Sovradosaggio In caso di sovradosaggio a breve termine non è necessario alcun trattamento medico di emergenza. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento successivo deve essere sintomatico e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antidiarroici, antinfiammatori/antinfettivi intestinali, corticosteroidi ad azione locale, codice ATC: A07EA06 Meccanismo d’azione Budesonide è un glucocorticosteroide non alogenato che esplica un effetto prevalentemente antinfiammatorio attraverso il legame al recettore dei glucocorticoidi. Nel trattamento della EE con Jorveza, budesonide inibisce la secrezione stimolata dall’antigene di molte molecole di segnalazione pro-infiammatorie, come la linfopoietina timica stromale, l’interleuchina 13 e l’eotassina 3 nell’epitelio esofageo, determinando una riduzione significativa dell’infiltrato infiammatorio eosinofilo nell’esofago. Efficacia e sicurezza clinica In uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, di fase III (BUL1/EEA), comprendente 88 pazienti adulti con EE attiva (randomizzazione 2:1), 1 mg di budesonide somministrato due volte al giorno sotto forma di compressa orodispersibile per 6 settimane ha indotto la remissione clinico-patologica (definita come un picco <16 eosinofili/mm2 di campo ad alto ingrandimento nella biopsia esofagea e sintomi assenti o minimi di disfagia o dolore durante la deglutizione) in 34 pazienti su 59 (57,6%) rispetto a 0/29 pazienti (0%) del gruppo placebo. L’estensione del trattamento in aperto con 1 mg di budesonide sotto forma di compressa orodispersibile due volte al giorno per altre 6 settimane nei pazienti senza remissione nella fase in doppio cieco ha innalzato la percentuale di pazienti con remissione clinico-patologica all’84,7%.

In uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, di fase III (BUL-2/EER) comprendente 204 pazienti adulti affetti da EE in remissione clinico patologica, i pazienti sono stati randomizzati per il trattamento con 0,5 mg di budesonide due volte al giorno, 1 mg di budesonide due volte al giorno o placebo, sotto forma di compresse orodispersibili, per 48 settimane. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti senza fallimento terapeutico, inteso come recidiva clinica (gravità della disfagia o dolore durante la deglutizione ≥4 punti su una scala di valutazione numerica da 0 a 10 rispettivamente) e/o recidiva istologica (picco ≥ 48 eosinofili/mm2 per campo ad alto ingrandimento), e/o impatto di bolo alimentare con necessità di intervento endoscopico e/o dilatazione endoscopica, e/o prematura interruzione per qualsisi motivo. Alla settimana 48, l’assenza di fallimento terapeutico è stata riscontrata in un numero significativamente maggiore di pazienti nei gruppi trattati con una dose da 0,5 mg (73,5%) e 1 mg (75%) due volte al giorno rispetto al gruppo trattato con placcebo (4,4%). L'endpoint secondario “remissione profonda della malattia”, o remissione clinica, endoscopica e istologica profonda, più stringente ha dimostrato un’efficacia clinica significativamente maggiore nel gruppo trattato con una dose da 1 mg (52,9%) due volte al giorno rispetto a quello trattato con una dose da 0,5 mg (39,7%) due volte al giorno, indicando che una dose maggiore di budesonide è efficace per ottenere e mantenere una remissione profonda della malattia. Il periodo in doppio cieco è stato seguito da un periodo facoltativo di trattamento in aperto della durata di 96 settimane con una dose raccomandata di 0,5 mg di budesonide due volte al giorno o fino a 1 mg di budesonide due volte al giorno. Oltre l’80% dei pazienti ha mantenuto una remissione clinica (definita come punteggio settimanale dell’indice di attività dell’esofagite eosinofila riferito dal paziente [Eosinophilic Esophagitis Activity Index-Pro] ≤20) nel corso delle 96 settimane, mentre i pazienti con impatto di bolo alimentare sono stati solo 2 su 166 (1,2%). Inoltre, 40 pazienti su 49 (81,6%) hanno mantenuto una remissione istologica profonda (0 eosinofili/mm2 di campo ad alto ingrandimento in tutte le biopsie) dal basale dello studio BUL-2/EER fino al termine delle 96 settimane del periodo di trattamento in aperto. Non è stata osservata alcuna perdita di efficacia in un arco di tempo massimo di 3 anni (vale a dire, 96 settimane di trattamento in aperto con Jorveza in seguito a 48 settimane di trattamento di mantenimento in doppio cieco con Jorveza). Per informazioni sulle reazioni avverse osservate, vedere paragrafo 4.8. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo somministrazione di Jorveza, la budesonide è rapidamente assorbita. I dati farmacocinetici dopo somministrazione di singole dosi di 1 mg di budesonide in soggetti sani a digiuno in due diversi studi mostrano un tempo di latenza mediano di 0,17 ore (intervallo 0,00 - 0,52 ore) e un tempo mediano al picco di concentrazione plasmatica di 1,00 - 1,22 ore (intervallo 0,50 - 2,00 ore). Il picco medio di concentrazione plasmatica (± deviazione standard) era di 0,44 - 0,49 ng/mL (intervallo 0,18 - 1,05 ng/mL) e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica–tempo (AUC0-00) era di 1,50 ± 2,23 hr*ng/mL (intervallo 0,81 – 5,14 hr*ng/mL). Per la dose da 4 mg di budesonide sono disponibili dati farmacocinetici per dose singola in pazienti a digiuno affetti da EE: il tempo di latenza mediano era di 0,00 ore (intervallo 0,00 – 0,17), il tempo mediano al picco di concentrazione plasmatica era di 1,00 ora (intervallo 0,67 – 2,00 ore); il picco di concentrazione plasmatica era di 2,56 ± 1,36 ng/mL e l’AUC0-12 era di 8,96 ± 4,21 hr*ng/mL. Nei pazienti è stato osservato un aumento del 35% del picco di concentrazione plasmatica e un aumento del 60% dell’AUC0-12 in confronto ai soggetti sani. È stata dimostrata la proporzionalità della dose dell’esposizione sistemica (Cmax e AUC) dalle compresse orodispersibili da 0,5 mg a quelle da 1 mg. Distribuzion

Il volume apparente di distribuzione era di 35,52 ± 14,94 L/kg dopo somministrazione orale di 1 mg di budesonide in soggetti sani e di 42,46 ± 23,90 L/kg dopo somministrazione di 4 mg di budesonide in pazienti con EE. Il legame alle proteine plasmatiche è pari in media all’85-90%. Biotrasformazione Il metabolismo di budesonide nei pazienti con EE è ridotto in confronto ai soggetti sani e, di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di budesonide sono aumentate. La budesonide subisce un’ampia biotrasformazione tramite CYP3A4 nella mucosa dell’intestino tenue e nel fegato in metaboliti dotati di bassa attività glucocorticosteroidea. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti maggiori, 6β-idrossibudesonide e 16α-idrossiprednisolone, è pari a meno dell’1% di quella della budesonide. CYP3A5 non contribuisce in misura significativa al metabolismo della budesonide. Eliminazione L’emivita di eliminazione mediana è di 2-3 ore nei soggetti sani (che ricevono 1 mg di budesonide) e di 4-5 ore nei pazienti con EE (che ricevono 4 mg di budesonide). La clearance della budesonide è di circa 13-15 L/ora/kg nei soggetti sani e di 6,54 ± 4,4 L/ora/kg nei pazienti con EE. La budesonide viene eliminata dal rene in quantità trascurabili. Nelle urine sono stati riscontrati soltanto i metaboliti della budesonide, ma non la budesonide stessa. Compromissione epatica Una rilevante quota di budesonide viene metabolizzata nel fegato dal CYP3A4. L’esposizione sistemica a budesonide è considerevolmente aumentata nei pazienti con compromissione epatica severa. Non sono stati condotti studi con Jorveza su pazienti con compromissione epatica. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici in studi tossicologici acuti, subcronici e cronici condotti con budesonide hanno fatto registrare atrofia del timo e della corteccia surrenale ed una riduzione in particolare dei linfociti. La budesonide non ha presentato effetti mutageni in una serie di test in vitro e in vivo. Un numero leggermente accresciuto di focolai epatici basofili è stato osservato in studi cronici condotti con budesonide sul ratto ed in studi di cancerogenicità è stata osservata una maggiore incidenza di neoplasie epatocellulari primitive, di astrocitomi (nei ratti di sesso maschile) e di tumori mammari (nei ratti di sesso femminile). Questi tumori sono dovuti probabilmente all’azione sul recettore specifico degli steroidi, all’aumentato carico metabolico e a effetti anabolici sul fegato, effetti conosciuti anche per altri glucocorticosteroidi e rilevati in studi condotti sul ratto, che perciò rappresentano un effetto di classe in questa specie. La budesonide non ha avuto effetti sulla fertilità nel ratto. Negli animali in gestazione, la budesonide, come altri glucocorticosteroidi, ha dimostrato di causare morte fetale e anomalie dello sviluppo fetale (dimensioni minori dei cuccioli, ritardo di crescita intrauterina del feto e anomalie scheletriche). È stato riportato che alcuni glucocorticoidi producono palatoschisi negli animali. La rilevanza clinica di questi dati nell’uomo non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.6.).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Jorveza 0,5 mg e 1 mg compresse orodispersibil

Disodio idrogeno citrato Docusato sodico Macrogol (6000) Magnesio stearato Mannitolo (E 421) Citrato monosodico anidro Povidone (K25) Sodio idrogeno carbonato Sucralosio 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister alu/alu. Jorveza 0,5 mg compresse orodispersibili Confezioni da 20, 60, 90, 100 o 200 compresse orodispersibili. Jorveza 1 mg compresse orodispersibili Confezioni da 20, 30, 60, 90, 100 o 200 compresse orodispersibili. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Germania Tel.: +49 (0)761 1514-0 Fax: +49 (0)761 1514-321 E-mail: [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Jorveza 1 mg compresse orodispersibili EU/1/17/1254/001 EU/1/17/1254/002 EU/1/17/1254/003 EU/1/17/1254/004 EU/1/17/1254/005 EU/1/17/1254/006 Jorveza 0,5 mg compresse orodispersibili EU/1/17/1254/007 EU/1/17/1254/008 EU/1/17/1254/009 EU/1/17/1254/010 EU/1/17/1254/011

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 gennaio 2018 Data del rinnovo più recente: 27 settembre 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstrasse 5 79108 Freiburg Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).