LIDOCAINA AGUETTANT

1. Denominazione del medicinale

Lidocaina Aguettant 10 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Lidocaina Aguettant 20 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Lidocaina Aguettant 10 mg/ml Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 10 mg di lidocaina cloridrato (come lidocaina cloridrato monoidrato). Ogni siringa preriempita da 10 ml contiene 100 mg di lidocaina cloridrato (come lidocaina cloridrato monoidrato). Lidocaina Aguettant 20 mg/ml Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 20 mg di lidocaina cloridrato (come lidocaina cloridrato monoidrato). Ogni siringa preriempita da 10 ml contiene 200 mg di lidocaina cloridrato (come lidocaina cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetti noti: Lidocaina Aguettant 10 mg/ml Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 3,2 mg equivalente a 0,14 mmol di sodio. Ogni siringa preriempita da 10 ml contiene 32 mg equivalente a 1,4 mmol di sodio. Lidocaina Aguettant 20 mg/ml Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 2,3 mg equivalente a 0,10 mmol di sodio. Ogni siringa preriempita da 10 ml contiene 23 mg equivalente a 1,0 mmol di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione) Soluzione limpida e incolore pH: da 5,0 a 6,5 Osmolalità: 270-330 mOsm/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Lidocaina Aguettant è indicato nell’anestesia per infiltrazione e nell’anestesia con blocco nervoso periferico. Lidocaina Aguettant 10 mg/ml è indicato negli adulti e nei bambini di età superiore a 2 anni. Lidocaina Aguettant 20 mg/ml è indicato negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Lidocaina Aguettant deve essere usato solo da o sotto la supervisione di medici con esperienza in anestesia regionale e competenze di rianimazione. La somministrazione di anestetici locali richiede la disponibilità di attrezzature per la rianimazione. Posologia Devono essere somministrate la concentrazione più bassa e la dose più piccola che producono l’effetto richiesto. Adulti La dose deve essere regolata in base alla risposta del paziente, al sito di somministrazione e alla durata prevista della procedura chirurgica. Occorre tenere conto del fatto che la normale dose totale di lidocaina è 3-5 mg/kg, corrispondente a volumi di 2-20 ml (a 10 mg/ml) e 1-10 ml (a 20 mg/ml). La dose massima totale generalmente raccomandata di lidocaina non deve superare 200 mg negli adulti nell’anestesia per infiltrazione e con blocco nervoso periferico; tuttavia, a seconda della procedura e delle caratteristiche del paziente, possono essere necessarie dosi massime più alte. Il volume della soluzione impiegata gioca un ruolo nelle dimensioni dell’area di diffusione dell’anestesia. Popolazioni speciali Anziani Per i pazienti anziani, le dosi vengono calcolate singolarmente in base all’età e al peso corporeo dei pazienti. Le dosi possono richiedere un adeguamento man mano che la gittata cardiaca e il flusso di sangue epatico diminuiscono con l’invecchiamento, indicando una ridotta clearance della lidocaina (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con danno renale I pazienti devono essere monitorati in quanto il danno renale può causare effetti tossici per via dell’accumulo di metaboliti attivi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La dose può dover essere regolata per via della ridotta clearance e della maggiore emivita della lidocaina. Pazienti con compromissione epatica La dose può dover essere ridotta fino a metà nei pazienti con insufficienza cardiaca o epatica (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza cardiaca La dose può dover essere ridotta fino a metà nei pazienti con insufficienza cardiaca o epatica (vedere paragrafo 4.4). Altre popolazioni speciali Le dosi possono dover essere ridotte nei pazienti con scarse condizioni generali o in quelli con ridotta capacità di legame proteico (dovuta per es. a insufficienza renale, insufficienza epatica, tumore, gravidanza).

Popolazione pediatrica La lidocaina non deve essere usata nei bambini di età inferiore a 2 anni in quanto al momento vi sono dati limitati a supporto della sicurezza e dell’efficacia di questo medicinale in questa popolazione di pazienti. Occorre prestare particolare attenzione nel trattamento di bambini di età compresa tra 2 e 4 anni. Deve essere usata solo la concentrazione bassa (10 mg/ml). Le dosi sono calcolate singolarmente in base all’età e al peso corporeo dei pazienti e alla natura della procedura. Il dosaggio usuale per bambini (di età superiore a 2 anni) è 3-4 mg/kg di peso corporeo di una soluzione 10 mg/ml. Per il calcolo, nei bambini in sovrappeso deve essere considerato il peso medio per l’età. Per i bambini piccoli, la dose somministrata può rappresentare un volume pari a meno di metà siringa. Nei bambini piccoli, deve essere calcolata la dose richiesta non superiore a 3-4 mg/kg e la dose in eccesso deve essere svuotata dalla siringa prima di somministrare l’iniezione al bambino. Per la dose rimanente nella siringa, si raccomandano lente iniezioni incrementali. Modo di somministrazione Iniezione per infiltrazione (uso intradermico, sottocutaneo o sottomucosale) in prossimità di nervi periferici. Lidocaina Aguettant è una siringa preriempita pronta all’uso che non è stata concepita per la somministrazione con una pompa a siringa elettronica (per infusione continua o somministrazione epidurale ripetuta di bolo controllata dal paziente).

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ad anestetici locali di tipo ammidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La lidocaina deve essere usata con cautela nei pazienti con:  epilessia: i pazienti con disturbi cerebrali caratterizzati da crisi convulsive devono essere monitorati molto attentamente per la comparsa di sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Anche basse dosi di lidocaina possono causare un aumento della reattività convulsiva.  insufficienza renale o epatica;  miastenia grave;  blocco del sistema di conduzione cardiaca dovuto al fatto che gli anestetici locali possono inibire la conduzione atrio-ventricolare;  pazienti con ridotta funzionalità cardiovascolare;  bradicardia;  depressione respiratoria;  pazienti anziani e generalmente debilitati;  coagulopatia o trattamento con anticoagulanti (es. eparina), farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o sostituti plasmatici in quanto una lesione accidentale dei vasi sanguigni può provocare gravi emorragie.

Episodi involontari di somministrazione intravascolare o sovradosaggio possono far aumentare le concentrazioni ematiche della lidocaina, con conseguente comparsa di sintomi tossici acuti a livello nervoso centrale e cardiovascolare. Iniezioni intravascolari accidentali nelle aree della testa e del collo possono causare sintomi cerebrali anche a basse dosi. Occorre prestare attenzione qualora l’anestetico locale debba essere iniettato nel tessuto infiammato (infetto) per via del maggiore assorbimento sistemico dovuto al maggiore flusso ematico e al ridotto effetto causato dal minore pH del tessuto infetto. Sono stati segnalati casi post-commercializzazione di condrolisi in pazienti sottoposti a infusione intra-articolare continua di anestetici locali in fase post-operatoria. Nella maggior parte dei casi segnalati, la condrolisi interessava l’articolazione della spalla. Per via dei numerosi fattori contribuenti e delle incongruenze nella letteratura scientifica inerente il meccanismo d’azione, la causalità non è stata stabilita. Il blocco paracervicale può talvolta causare bradicardia o tachicardia fetale ed è necessario un attento monitoraggio del battito cardiaco fetale (vedere paragrafo 4.6). Questo medicinale contiene sodio Lidocaina Aguettant 10 mg/ml Questo medicinale contiene 1,4 mmol (32 mg) di sodio per siringa, equivalente all’1,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Lidocaina Aguettant 20 mg/ml Questo medicinale contiene 1,0 mmol (23 mg) di sodio per siringa, equivalente all’1,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche Antiaritmici di classe I La somministrazione simultanea di lidocaina e altri antiaritmici di classe I deve essere evitata per via del rischio della possibile comparsa di effetti avversi cardiaci gravi. Altri antiaritmici Qualora la lidocaina venga somministrata con altri medicinali antiaritmici come i bloccanti dei recettori beta o i bloccanti dei canali del calcio, l’effetto inibitorio sulla conduzione atrioventricolare e intraventricolare e sulla contrattilità può risultare aumentato. Co-somministrazione con altri anestetici locali La co-somministrazione di vari anestetici locali può comportare effetti additivi a livello cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale. Rilassanti muscolari L’effetto dei rilassanti muscolari (per es. suxametonio) è prolungato dalla lidocaina. Sedativi, ipnotic

La lidocaina deve essere somministrata con le dovute precauzioni ai pazienti che ricevono una terapia con sedativi, i quali influenzano anche la funzione del sistema nervoso centrale (SNC) e, pertanto, possono alterare la tossicità della lidocaina. Può verificarsi un effetto additivo tra l’effetto dell’anestetico locale e i sedativi o gli ipnotici. Anestetici volatili In caso di somministrazione concomitante di lidocaina e anestetici volatili, gli effetti depressivi di entrambi possono intensificarsi. Medicinali che possono abbassare la soglia della crisi convulsiva Poiché la lidocaina stessa è in grado di ridurre la soglia della crisi convulsiva, la somministrazione concomitante con altri medicinali che riducono la soglia della crisi convulsiva (per es. tramadolo o bupropione) può aumentare il rischio di crisi convulsive. Medicinali che possono aumentare la soglia della crisi convulsiva La somministrazione concomitante con diazepam aumenta la soglia necessaria alla lidocaina per provocare convulsioni. Questo aspetto deve essere preso in considerazione durante il monitoraggio dei pazienti per ricercare eventuali segni di tossicità dovuta alla lidocaina. Vasocostrittori: L’effetto anestetico locale viene prolungato dalla co-somministrazione con un vasocostrittore, per es. l’epinefrina. Qualora la lidocaina venga somministrata come agente antiaritmico, la terapia aggiuntiva con epinefrina o norepinefrina può potenziare gli effetti indesiderati a livello cardiaco. Interazioni farmacocinetiche La lidocaina viene metabolizzata prevalentemente tramite gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante con principi attivi che sono substrati, inibitori o induttori degli enzimi epatici, dell’isoenzima CYP3A4 e CYP1A2, può influenzare la farmacocinetica della lidocaina e, di conseguenza, anche il relativo effetto. Inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 La somministrazione concomitante di lidocaina con inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 può aumentare le concentrazioni plasmatiche della lidocaina. L’aumento dei livelli plasmatici è stato segnalato per es. con:  Amiodarone (inibitore di CYP3A4): l’amiodarone riduce il metabolismo epatico della lidocaina, comportando pertanto il rischio di un aumento dei livelli di lidocaina, con successivo aumento della tossicità neurologica e cardiovascolare. Occorre eseguire un monitoraggio clinico, un elettrocardiogramma (ECG) ed eventualmente un controllo della concentrazione plasmatica della lidocaina. Se necessario, il dosaggio della lidocaina deve essere monitorato durante e dopo la terapia con amiodarone.  Cimetidina (inibitore di CYP3A4 e CYP1A2): la cimetidina usata a dosi uguali o superiori a 800 mg/giorno determina un aumento della concentrazione plasmatica di lidocaina con successivo aumento della tossicità neurologica e cardiovascolare. Occorre eseguire un monitoraggio clinico, un ECG ed eventualmente un controllo della concentrazione plasmatica della lidocaina. Se necessario, il dosaggio della lidocaina deve essere monitorato durante e dopo la terapia con cimetidina.  Fluvoxamina (inibitore di CYP3A4 e CYP1A2): aumenta i livelli di lidocaina, con conseguente aumento del rischio di tossicità neurologica e cardiovascolare. Occorre eseguire un monitoraggio clinico, un ECG ed eventualmente un controllo dell

concentrazione plasmatica della lidocaina. Se necessario, il dosaggio della lidocaina deve essere monitorato durante e dopo l’associazione.  Beta-bloccanti (eccetto esmololo): lidocaina endovenosa: aumento dei livelli di lidocaina, con successivo aumento della tossicità neurologica e cardiovascolare. Occorre eseguire un monitoraggio clinico, un ECG ed eventualmente un controllo della concentrazione plasmatica della lidocaina. Se necessario, il dosaggio della lidocaina deve essere monitorato durante e dopo la terapia con beta-bloccanti.  Altri inibitori noti di CYP3A4: inibitori proteasici (per es. ritonavir), antibiotici macrolidi (per es. eritromicina), antifungini (per es. ketoconazolo, itraconazolo).  Altri inibitori noti di CYP1A2: ciprofloxacina. Induttori di CYP3A4 e/o CYP1A2 Principi attivi che inducono CYP3A4 e/o CYP1A2 come barbiturici (principalmente fenobarbital), carbamazepina, fenitoina o primidone, accelerano la clearance plasmatica della lidocaina, riducendone pertanto l’efficacia. Altre interazioni farmacocinetiche Medicinali che alterano il metabolismo, il flusso di sangue epatico, la gittata cardiaca o la distribuzione periferica della lidocaina possono influenzare i livelli plasmatici della lidocaina. Medicinali che causano ipokaliemia Gli effetti elettrofisiologici della lidocaina dipendono fortemente dalla concentrazione extracellulare di potassio e possono essere quasi del tutto bloccati dall’ipokaliemia. L’uso concomitante di medicinali che causano grave ipokaliemia (per es. acetazolamide, diuretici dell’ansa e tiazidi) deve essere pertanto evitato o praticato sotto un attento monitoraggio della concentrazione sierica di potassio.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati sufficienti sull’uso della lidocaina nelle donne incinte. La lidocaina attraversa la placenta (vedere paragrafo 5.2). È ragionevole presumere che un ampio numero di donne incinte e donne in età fertile abbia assunto lidocaina. A oggi non è stato segnalato alcun disturbo specifico nel processo riproduttivo, per es. nessun aumento dell’incidenza di malformazioni o effetto diretto o indiretto sul feto. Tuttavia, i rischi per gli esseri umani non sono stati del tutto valutati. Studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Nell’uso a breve termine durante la gravidanza e al momento del parto, i benefici devono essere ponderati rispetto ai rischi. Il blocco paracervicale o il blocco del nervo pudendo con lidocaina aumenta il rischio di reazioni quali bradicardia/tachicardia nel feto. La frequenza cardiaca del feto deve essere pertanto monitorata attentamente. Allattamento La lidocaina viene escreta nel latte materno in piccole quantità. L’uso della lidocaina alle dosi raccomandate non dovrebbe avere effetti sul neonato allattato al seno. L’allattamento al seno può essere pertanto continuato durante il trattamento con lidocaina.

Fertilità Non ci sono dati disponibili circa l’effetto della lidocaina sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lidocaina Aguettant può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo l’iniezione di anestetici locali, può verificarsi una temporanea perdita dei sensi e/o un temporaneo blocco motorio. Fino al ridursi degli effetti, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati della lidocaina dipendono dalla dose, dal modo di somministrazione e dalla sensibilità individuale del paziente. Gli effetti indesiderati correlati agli anestetici locali sono rari in assenza di un sovradosaggio, di un rapido assorbimento sistemico anomalo o di un’iniezione intravascolare accidentale; in tali casi, possono essere particolarmente gravi, soprattutto in termini di funzione cardiaca e neurologica. Le reazioni avverse causate dalla lidocaina possono essere difficili da distinguere dagli effetti fisiologici del blocco nervoso (per es. ipotensione, bradicardia), dagli eventi causati direttamente (per es. lesioni neurologiche) o indirettamente dalla puntura d’ago. Dopo la somministrazione di lidocaina possono manifestarsi sintomi di tossicità locale. Effetti avversi sistemici possono verificarsi a concentrazioni plasmatiche di lidocaina superiori a 510 mg/l. Si manifestano sotto forma di sintomi sia del SNC sia come sintomi cardiovascolari. I possibili effetti indesiderati dopo la somministrazione di lidocaina come anestetico locale sono essenzialmente gli stessi di quelli prodotti da altri anestetici locali di tipo ammidico. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate in questo paragrafo rientrano nelle seguenti categorie di frequenza: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100); rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rari (<1/10.000); non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La tabella che segue riporta le reazioni avverse associate all’uso di lidocaina come anestetico.

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comuni Comuni Non comuni Rari Molto rari Frequenz a non nota Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica*, reazioni anafilattoidi , broncospas mo e, nei casi gravi, shock anafilattico Patologie del sistema nervoso Parestesia , perdita di coscienza. Sintomi neurologic i transitori. Neuropatia, convulsioni (sovradosag gio), anestesia persistente, paresi, mal di testa accompagn ato da tinnito e fotofobia. Lesioni del nervo cranico, sordità neurosenso riale. Applicazioni regionali nella regione toracica o della testa/del collo possono indurre un blocco simpatico con conseguenti sintomi transitori quali sindrome di Horner, sindrome di Harlequin.

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comuni Comuni Non comuni Rari Molto rari Frequenz a non nota Patologie cardiache Bradicardi a Aritmia, depressione miocardica o possibile arresto cardiaco (sovradosag gio o iniezione intravascola re accidentale) Patologie dell’ occhio visione doppia Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e Depression e respiratoria Patologie vascolari Ipotensio ne, ipertensio ne Patologie gastrointesti nali Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, orticaria, edema * Il test cutaneo per l’allergia alla lidocaina non è considerato affidabile Popolazione pediatrica Frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse dovrebbero essere le stesse degli adulti. Altre popolazioni speciali Nei pazienti anziani, l’incidenza di effetti indesiderati può essere maggiore. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avvers

4.9 Sovradosaggio

In base alla sensibilità individuale, le reazioni tossiche si verificano a partire da una concentrazione di circa 5-10 mg di lidocaina per litro e oltre, nel sangue venoso. La concentrazione plasmatica letale per gli esseri umani è compresa nell’intervallo da 6 a 33 mg di lidocaina per litro. Un sovradosaggio o l’iniezione intravascolare accidentale può determinare concentrazioni plasmatiche di lidocaina eccessive; questo determina segni di tossicità acuta, che possono causare effetti indesiderati molto gravi. Gli effetti tossici della lidocaina dipendono dal livello della concentrazione plasmatica; maggiore è la concentrazione plasmatica e più rapido è il relativo aumento, più frequenti e più gravi saranno le reazioni tossiche. Tali reazioni tossiche interessano il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Sintomi Bassi sovradosaggi tossici di lidocaina determinano la stimolazione del SNC. Un forte sovradosaggio, che determina alte concentrazioni plasmatiche tossiche, provoca un calo delle funzioni centrali. La tossicità a carico del sistema nervoso centrale è una risposta modulata con sintomi e segni di gravità crescente. Inizialmente, si osservano sintomi quali: capogiri, vertigini, agitazione, allucinazioni, euforia, apprensione, sbadigli, logorrea, mal di testa, nausea, vomito, parestesia labiale, intorpidimento della lingua, tinnito e disartria, compromissione dell’udito e della vista. Altri sintomi soggettivi a carico del sistema nervoso centrale includono: disorientamento, sensazione occasionale di sonnolenza. Sono state segnalate anche tachicardia, ipertensione e vampate di calore. Questi segni di allarme necessitano di un’attenta sorveglianza: spasmi muscolari, tremori, brividi e crisi convulsive generalizzate. La somministrazione concomitante con diazepam aumenta la soglia necessaria alla lidocaina per provocare convulsioni. Questo aspetto deve essere preso in considerazione durante il monitoraggio dei pazienti per ricercare eventuali segni di tossicità dovuta alla lidocaina. In caso di somministrazione di dosi molto alte: depressione generalizzata del sistema nervoso centrale, depressione respiratoria, coma e arresto respiratorio. In casi gravi si osserva una tossicità cardiovascolare: disturbi del ritmo cardiaco come extrasistole ventricolare, fibrillazione ventricolare, polso impalpabile, pallore, bradicardia maggiore, disturbi della conduzione atrio-ventricolare, riduzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e arresto cardiaco. Trattamento Qualora si manifestino segni di tossicità acuta durante la somministrazione dell’anestetico locale, questa deve essere immediatamente interrotta. Occorre somministrare liquidi endovenosi al fine di prevenire ipossia e acidosi, che potenziano la tossicità sistemica da anestetico locale (LAST) e acutizzano la progressione verso il collasso cardiovascolare e le crisi convulsive.

In caso di convulsioni, occorre mantenere l’ossigenazione e facilitare la circolazione. Se necessario, deve essere somministrato un anticonvulsivante. Valutare eventualmente l’impiego di un’emulsione di lipidi per via endovenosa. Qualora la depressione cardiovascolare sia evidente (ipotensione, bradicardia), occorre prendere in considerazione un trattamento con liquidi intravascolari sostitutivi, medicinali vasopressori, cronotropi e/o inotropi. In caso di arresto circolatorio, è necessario avviare immediatamente la rianimazione cardiopolmonare. Per un esito favorevole, possono essere necessari sforzi rianimativi prolungati. I pazienti che hanno manifestato segni di tossicità sistemica da anestetico locale (LAST) devono essere monitorati per almeno 12 ore, dal momento che la depressione cardiovascolare può persistere o ripresentarsi dopo il trattamento. È controindicato l’uso di analettici ad azione centrale. Non esiste un antidoto specifico. La lidocaina non può essere eliminata mediante emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici, locali, ammidi, codice ATC: N01B B02 La lidocaina è un agente anestetico locale di tipo ammidico. La lidocaina riduce la permeabilità delle membrane cellulari per i cationi, soprattutto ioni sodio, e, a concentrazioni più alte, anche per gli ioni potassio. A seconda della concentrazione della lidocaina, questo riduce l’eccitabilità delle fibre nervose in quanto l’incremento della permeabilità al sodio che produce il potenziale d’azione risulta rallentato. Dall’interno della cellula, la molecola di lidocaina attraversa il canale del sodio aperto e lo blocca legandosi a un recettore specifico. Un effetto diretto dell’inserimento della lidocaina nella membrana cellulare è molto meno rilevante. Dal momento che la lidocaina, prima di raggiungere il suo sito d’azione, deve entrare nella cellula, il suo effetto dipende dalla sua costante di dissociazione (pKa) e dal pH ambientale, ovvero dalla percentuale di base libera che è la frazione prevalente che migra attraverso le membrane lipofiliche delle fibre nervose. Nel tessuto infiammato, l’effetto anestetico locale è ridotto per via del minore pH in tali regioni.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento I livelli plasmatici dipendono dal sito e dal modo di somministrazione. Tuttavia, vi è una scarsa relazione tra la quantità di anestetico locale iniettato e i livelli plasmatici di picco.

Le concentrazioni massime vengono raggiunte entro e non oltre 30 minuti, nella maggior parte dei pazienti le concentrazioni massime si raggiungono entro 10-20 minuti. Dopo l’iniezione intramuscolare di 400 mg di lidocaina cloridrato monoidrato per blocco intercostale, è stata determinata una concentrazione plasmatica massima (Cmax)di 6,48 mg/l, ottenuta dopo 5-15 min (tmax). Dopo la somministrazione sottocutanea, la Cmax ha raggiunto rispettivamente valori di 4,91 mg/l (iniezione vaginale) o 1,95 mg/l (iniezione addominale). In uno studio condotto su 5 volontari sani, dopo anestesia per infiltrazione mascellare-buccale con 36 mg di lidocaina, usando una soluzione al 2%, la Cmax ha raggiunto un valore di 0,31 mg/l. Distribuzione La lidocaina segue una cinetica di eliminazione bifasica. Dopo somministrazione endovenosa, il principio attivo si distribuisce dapprima rapidamente dal compartimento centrale all’interno di tessuti e organi ampiamente perfusi (fase di distribuzione alfa). Questa fase è seguita dalla ridistribuzione nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo. Il tempo di emivita durante la fase di distribuzione alfa è di circa 4-8 minuti. La distribuzione nei tessuti periferici dovrebbe avvenire entro 15 minuti. Il tasso di legame con le proteine plasmatiche è di circa 60-80% negli adulti. Dipende dalla concentrazione del principio attivo, oltre che dalla concentrazione dell’AAG (alfa-1glicoproteina acida). L’AAG è una proteina di fase acuta che si lega alla lidocaina libera e il suo livello può aumentare per es. dopo un trauma, un intervento chirurgico o un’ustione, a seconda della condizione patofisiologica del paziente. Al contrario, era stato osservato che le concentrazioni di AAG sono basse nei neonati e nei pazienti affetti da insufficienza epatica, il che determina una notevole riduzione del legame con le proteine plasmatiche da parte della lidocaina. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 91 litri. Il volume di distribuzione può essere alterato nei pazienti affetti da altre malattie, per es. insufficienza cardiaca, insufficienza epatica o insufficienza renale. Biotrasformazione La lidocaina viene rapidamente metabolizzata nel fegato dalle mono-ossigenasi prevalentemente mediante N-dealchilazione ossidativa, ossidrilazione a livello dell’anello aromatico e idrolisi del legame ammidico. I derivati ossidrilati vanno incontro a coniugazione. In totale, circa il 90% della lidocaina viene metabolizzato a 4-idrossi-2,6-xilidina, a 4-idrossi2,6-xilidina glucoronide e, in misura minore, ai metaboliti attivi monoetilglicinaxilide (MEGX) e glicinaxilide (GX). Quest’ultima può accumularsi durante infusioni di maggiore durata o in presenza di grave insufficienza renale per via del suo tempo di emivita più lungo rispetto alla lidocaina stessa. In presenza di malattie epatiche, il tasso metabolico può diminuire fino al 10-50% del normale.

Risultati ottenuti con microsomi epatici umani e isoforme ricombinanti umane di CYP hanno dimostrato che gli enzimi CYP1A2 e CYP3A4 sono le principali isoforme di CYP coinvolte nella N-deetilazione della lidocaina. Eliminazione Meno del 10% della lidocaina viene escreto in forma immutata nelle urine, mentre la rimanente percentuale sotto forma di metaboliti. L’emivita di eliminazione è di 1,5-2 ore negli adulti e circa 3 ore nei neonati. L’emivita di eliminazione può aumentare in caso di grave insufficienza cardiaca (fino a 4-12 ore) o epatopatia cronica (fino a 4,5-6 ore). I tempi di emivita dei metaboliti attivi monoetilglicinaxilide (MEGX) e glicinaxilide (GX) sono rispettivamente 2-6 ore e 10 ore. Dal momento che le loro emivite plasmatiche sono maggiori di quella della lidocaina, durante un’infusione prolungata si può verificare un accumulo di metaboliti, soprattutto GX. Inoltre, il tasso di eliminazione dipende dal pH; può aumentare in caso di acidificazione delle urine. La clearance plasmatica è pari a circa 0,95 ml/min. Il flusso di sangue epatico sembra limitare la velocità del metabolismo della lidocaina. Popolazioni speciali Pazienti con danno renale Il tempo di emivita plasmatica della lidocaina sembrava inalterato, tranne che per un certo accumulo di GX durante l’infusione di 12 ore o più. Questo accumulo sembrava essere associato alla somministrazione a lungo termine del medicinale. Tuttavia, nei pazienti con grave insufficienza renale, la clearance della lidocaina risultava quasi dimezzata e il tempo di emivita della lidocaina era circa il doppio del valore osservato nei pazienti sani. Pazienti con compromissione epatica L’emivita plasmatica della lidocaina e dei suoi metaboliti può risultare aumentata e nei pazienti con compromissione della perfusione epatica possono verificarsi effetti significativi sulla farmacocinetica e sulla posologia della lidocaina, per es. dopo infarto miocardico acuto, in presenza di insufficienza cardiaca, malattia epatica o insufficienza cardiaca congestizia. Anziani L’emivita di eliminazione e il volume di distribuzione possono sembrare rispettivamente prolungata e aumentato negli anziani per via della ridotta gittata cardiaca e/o del minore flusso di sangue epatico. Donne in gravidanza o in fase di allattamento al seno La lidocaina attraversa la barriera placentare per semplice diffusione e raggiunge il feto nell’arco di pochi minuti dalla somministrazione. Dopo un blocco paracervicale, nel sangue ombelicale sono state riscontrate concentrazioni di lidocaina significativamente più alte. Il feto è in grado di metabolizzare la lidocaina. I livelli nel sangue fetale sono all’incirca il 60% delle concentrazioni nel sangue materno. A causa di un minore legame con le proteine plasmatiche nel sangue fetale, la concentrazione della lidocaina libera farmacologicamente attiva è 1,4 volte la concentrazione materna. La lidocaina viene escreta nel latte materno solo in piccole quantità.

Popolazione pediatrica Nei neonati, i livelli di α1-glicoproteina acida sono bassi e il legame proteico può essere ridotto. Dal momento che la frazione libera può essere maggiore, l’uso della lidocaina nei neonati è sconsigliato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sugli animali, la tossicità riportata dopo la somministrazione di alte dosi di lidocaina determinava effetti sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiovascolare. La lidocaina non ha mostrato alcun potenziale genotossico nei test di genotossicità in vitro e in vivo. Tuttavia, la 2,6-xilidina, un metabolita della lidocaina, ha mostrato segni di attività genotossica. Non sono stati condotti studi oncologici con lidocaina. È stato osservato che la 2,6-xilidina possiede un potenziale carcinogenico nel corso di studi tossicologici preclinici volti a valutare l’esposizione cronica. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. In studi sulla tossicità riproduttiva, effetti embriotossici o fetotossici della lidocaina sono stati rilevati a dosi di 25 mg/kg somministrate per via sottocutanea nel coniglio. A dosi inferiori all’intervallo tossico per le madri di ratto, la lidocaina non ha alcun effetto sullo sviluppo post-natale della progenie. Non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità di maschi e femmine di ratto da parte della lidocaina. La lidocaina attraversa la barriera placentare mediante diffusione semplice (vedere paragrafo 5.2).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

cloruro di sodio; idrossido di sodio (per l’aggiustamento pH); acido cloridrico concentrato (per l’aggiustamento pH); acqua per preparazioni inettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo l’apertura il medicinale deve essere usato immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere la siringa preriempita nel rispettivo blister sigillato fino al momento dell’utilizzo. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita in polipropilene da 10 ml, confezionata singolarmente in un blister. Scatola di cartone da 1 e 10 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso: Preparare la siringa preriempita con attenzione come segue La siringa preriempita è solo per un singolo paziente. Gettare la siringa preriempita dopo l’uso. NON RIUTILIZZARE. Il contenuto di un blister non aperto e non danneggiato è sterile e deve essere aperto solo al momento dell’utilizzo. Ispezionare visivamente il medicinale per l’eventuale presenza di particelle e di cambiamenti di colore prima della somministrazione. Utilizzare solo soluzione limpida e incolore senza particelle o precipitati. Il medicinale non deve essere utilizzato se il sigillo antimanomissione sulla siringa è rotto. La superficie esterna della siringa preriempita è sterile finché il blister non viene aperto. Se manipolato in condizioni asettiche, questo medicinale può essere utilizzato in ambiente sterile. 1) Estrarre la siringa preriempita dal blister sterile. 2) Spingere lo stantuffo della siringa per liberare il tappo di gomma. Il processo di sterilizzazione può aver causato l’adesione del tappo al corpo della siringa preriempita. 3) Ruotare il cappuccio terminale per rompere il sigillo. Non toccare la connessione luer esposta, al fine di evitarne la contaminazione. 4) Controllare che il sigillo sull’estremità della siringa preriempita sia stato completamente rimosso. In caso contrario, rimettere il cappuccio e ruotare ancora.

5) Espellere l’aria premendo delicatamente lo stantuffo. 6) Connettere la siringa preriempita al dispositivo di accesso o all’ago. Premere lo stantuffo lentamente per iniettare il volume richiesto. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Laboratoire Aguettant 1 rue Alexander Fleming 69007 Lione Francia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Preriempita In PP Da 10 MI Preriempite In PP Da 10 MI Preriempita In PP Da 10 MI Preriempite In PP Da 10 MI

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo