LIDOCAINA NORIDEM

1. Denominazione del medicinale

Lidocaina Noridem 10 mg/ mL (1% p/v) soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 10,66 mg di lidocaina cloridrato monoidrato, equivalenti a 10 mg di lidocaina cloridrato (1% p/v). Il contenuto delle fiale è il seguente: Una fiala da 2 mL di soluzione iniettabile contiene 20 mg di lidocaina cloridrato Una fiala da 5 mL di soluzione iniettabile contiene 50 mg di lidocaina cloridrato Una fiala da 10 mL di soluzione iniettabile contiene 100 mg di lidocaina cloridrato Una fiala da 20 mL di soluzione iniettabile contiene 200 mg di lidocaina cloridrato Eccipienti con effetti noti: Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 0,117 - 0,12 mmol di sodio (equivalenti a 2,7 - 2,75 mg di sodio per mL) Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida e incolore. pH: 5,00 – 7,00 Osmolalità: 270 - 310 mOsm/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Anestesia locale e regionale: Lidocaina Noridem10 mg/mL (1% p/v) è indicato in adulti e bambini di età superiore a 2 anni. Nei bambini con meno di 2 anni sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Anestesia locale e regionale In linea di principio deve essere somministrata la dose più bassa possibile che produce l'anestesia adeguata. La dose deve essere regolata singolarmente in base alle caratteristiche di ciascun caso.

Adulti Quando viene iniettata in tessuti con un elevato assorbimento sistemico, senza combinazione con un vasocostrittore, una singola dose di lidocaina cloridrato monoidrato non deve superare 4,5 mg/kg di peso corporeo (o 300 mg). Se combinata con un vasocostrittore, non devono essere superati 7 mg/kg di peso corporeo (o 500 mg) di lidocaina cloridrato monoidrato per singola dose. Per gli usi clinici elencati di seguito, le raccomandazioni per le dosi singole e le concentrazioni delle soluzioni iniettabili da somministrare agli adulti con un peso corporeo medio (70 kg) sono le seguenti: Tipo di anestesia Concentrazione [%] Volume abituale [mL] Dose massima [mg] Infiltrazione 0,5 – 1 300 500 (con adrenalina) Blocco nervoso maggiore 1 – 2 30 – 50 500 (con adrenalina) Blocco nervoso minore 1 5 – 20 200 Epidurale 1 – 2 15 – 30* 500 (con adrenalina) Spinale 1,5 o 5 in 7,5 % glucosio 1 – 2 100 Anestesia regionale endovenosa (IVRA) - arto superiore - arto inferiore 0,5 0,25 40 50 – 100 *1,5 mL in media per segmento Per il prolungamento dell'anestesia, la lidocaina può essere combinata con un vasocostrittore, ad es. adrenalina. L'aggiunta di adrenalina ad una concentrazione di 1:100 000-1:200 000 è risultata utile. Popolazione pediatrica Per i bambini, le dosi sono calcolate singolarmente in base all’età, al peso corporeo dei pazienti e alla natura della procedura. Possono essere somministrati fino a 5 mg/kg di peso corporeo. Con l'aggiunta di adrenalina possono essere usati fino a 7 mg/kg. Nei bambini con elevato peso corporeo, è spesso necessaria una riduzione graduale del dosaggio basata sul peso corporeo ideale. Devono essere consultati i manualistandard per i fattori che influenzano le tecniche di blocco specifiche e per i bisogni individuali del paziente. Per l'anestesia nei bambini, deve essere usato solo un dosaggio basso (0,5% p/v) dell'anestetico locale. Per ottenere un blocco motorio completo, può essere necessario un dosaggio più alto (1% p/v). La lidocaina deve essere usata con cautela nei bambini di età inferiore a due anni in quanto al momento vi sono dati limitati a supporto della sicurezza e dell’efficacia di questo medicinale in questa popolazione di pazienti. Pazienti anziani Per i pazienti anziani, le dosi devono essere calcolate singolarmente in base all’età e al peso corporeo dei pazienti. Le dosi possono richiedere un adeguamento poiché la gittata cardiaca e il flusso di sangue epatico possono diminuire con l’invecchiamento, indicando una ridotta clearance della lidocaina (vedere paragrafo 5.2). Altre popolazioni special

Le dosi devono essere ridotte nei pazienti in condizioni generali scadute o in quelli con ridotta capacità di formazione di legami con le proteine (dovuta per es. a insufficienza renale, insufficienza epatica, tumore, gravidanza). Nei pazienti con insufficienza renale severa, può essere necessario un adattamento della dose a causa della ridotta clearance e della maggiore emivita della lidocaina (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con patologie epatiche mostrano una ridotta tolleranza agli anestetici locali amidici. Questo può essere dovuto al ridotto metabolismo epatico e alla diminuzione della sintesi proteica che determina un tasso di legame dell'anestetico locale alle proteine più basso. In tali casi è consigliata una riduzione della dose. Può essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca. Ciononostante, il blocco nervoso locale o regionale può essere il metodo anestetico elettivo in tali pazienti. Durante la gravidanza, può essere necessaria una riduzione della dose in base al tipo di anestesia. Durante il primo trimestre devono essere evitati i blocchi anestetici regionali in cui generalmente sono necessarie dosi elevate. Per l'utilizzo nei blocchi anestetici in cui vengono somministrate dosi inferiori, potrebbe essere necessario dover ridurre la dose a causa delle caratteristiche anatomiche e fisiologiche alterate negli stadi avanzati della gravidanza. Modo di somministrazione Anestesia locale e regionale Uso intradermico, intramuscolare, sottocutaneo o sottomucoso (infiltrazione), perineurale (iniezione intorno ai nervi periferici), epidurale o spinale. Uso endovenoso per l'anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier). Ogni procedura anestetica locale deve essere eseguita esclusivamente da personale adeguatamente formato nella corrispondente tecnica anestetica.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo lidocaina, agli anestetici locali di tipo ammidico o ad un qualunqueeccipiente elencato al paragrafo 6.1. Anestesia locale e regionale Devono anche essere osservate le controindicazioni specifiche per l'anestesia spinale ed epidurale: • ipovolemia non corretta, • coagulopatia (acquisita, indotta, genetica), • aumento della pressione intracranica, • emorragia intracranica o intraspinale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Generali In caso di allergia nota ad altri anestetici locali amidici, deve essere presa in considerazione l'allergia al gruppo a cui appartiene la lidocaina. Lidocaina deve essere usata con particolare cautela in pazienti con patologie epatiche o renali o con miastenia gravis, conduzione cardiaca compromessa (vedere anche paragrafo 4.3), insufficienza cardiaca, bradicardia, compromissione della funzione respiratoria e grave shock (vedere anche paragrafo 4.2).

In generale, prima dell'iniezione della lidocaina, deve essere assicurata l'immediata disponibilità di tutta la strumentazione per la rianimazione e dei medicinali di emergenza per il trattamento di reazioni tossiche. I pazienti con epilessia devono essere monitorati molto attentamente per la comparsa di sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Deve essere preso in considerazione un aumento della reattività convulsiva anche con dosi inferiori alla dose massima. Anestesia locale e regionale Si può verificare ipotensione arteriosa improvvisa come complicazione dell'anestesia spinale ed epidurale, in particolare in pazienti anziani. Occorre prestare particolare attenzione qualora l’anestetico locale debba essere iniettato nel tessuto infiammato (infetto) per via del maggiore assorbimento sistemico dovuto al maggiore flusso ematico e al ridotto effetto causato dal minore pH del tessuto infetto. Il rischio di cefalea post-spinale è associato all'anestesia spinale principalmente negli adolescenti e negli adulti fino a 30 anni di età. Il rischio di cefalea post-spinale può essere notevolmente ridotto scegliendo una cannula di iniezione sufficientemente sottile. Dopo aver rimosso il laccio emostatico dopo l'anestesia endovenosa regionale c'è un aumento del rischio di eventi avversi. Pertanto l'anestetico locale deve essere fatto defluire in varie parti. Durante le procedure anestetiche nelle regioni del collo e della testa, i pazienti sono a maggior rischio di effetti tossici del farmaco nel sistema nervoso centrale. Vedere anche paragrafo 4.8. Avvertenze speciali/precauzioni riguardanti gli eccipienti. Fiale da 2 mL e 5 mL: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è praticamente privo di sodio. Fiale da 10 mL e 20 mL: Questo medicinale contiene 26,8-27,4 mg di sodio per fiala da 10 mL e 53,6-54,9 mg di sodio per fiala da 20 mL, equivalenti rispettivamente a 1,34-1,37% e 2,68-2,74% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS pari a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Interazioni farmacodinamiche • Vasocostrittori: L’effetto anestetico locale viene prolungato dalla co-somministrazione con un vasocostrittore, per es. adrenalina. • Sedativi, ipnotici La lidocaina deve essere somministrata con le dovute precauzioni ai pazienti che ricevono una terapia con sedativi che influenzano anche la funzione del sistema nervoso centrale (SNC) e, pertanto, possono alterare la tossicità della lidocaina. Può verificarsi un effetto additivo tra l’effetto dell’anestetico locale e i sedativi o gli ipnotici. • Miorilassanti L’effetto dei miorilassanti è prolungato dalla lidocaina. • Co-somministrazione con altri anestetici local

La co-somministrazione di vari anestetici locali può comportare effetti additivi a livello cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale. • Anestetici volatili In caso di somministrazione concomitante di lidocaina e anestetici volatili, gli effetti depressivi di entrambi possono intensificarsi. • Medicinali che possono abbassare la soglia della crisi convulsiva Poiché la lidocaina stessa è in grado di ridurre la soglia della crisi convulsiva, la co-somministrazione con altri medicinali che riducono la soglia della crisi convulsiva (per es. tramadolo o bupropione) può aumentare il rischio di crisi convulsive. Interazioni farmacocinetiche • Medicinali che alterano il flusso di sangue epatico, la gittata cardiaca o la distribuzione periferica della lidocaina possono influenzare i livelli plasmatici della lidocaina. I beta-bloccanti (ad es. propranololo, metorpololo, vedere anche di seguito), cimetidina (vedere anche di seguito) e i vasocostrittori come la noradrenalina, riducono la gittata cardiaca e/o il flusso sanguigno epatico e pertanto riducono la clearance plasmatica di lidocaina, prolungandone l'emivita di eliminazione. Pertanto, deve essere presa in considerazione la possibilità di accumulo di lidocaina. • Poiché la lidocaina viene metabolizzata prevalentemente tramite gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 del citocromo P450, la somministrazione concomitante di principi attivi che sono substrati, inibitori o induttori degli enzimi epatici, dell’isoenzima CYP3A4 e CYP1A2, può influenzare la farmacocinetica della lidocaina e, di conseguenza, anche il suo effetto. Inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 La somministrazione concomitante di lidocaina con inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 può aumentare le concentrazioni plasmatiche della lidocaina. L’aumento dei livelli plasmatici è stato segnalato per es. con: eritromicina, fluvoxamina, amiodarone, cimetidina, inibitori della proteasi. Induttori di CYP3A4 e/o CYP1A2 Farmaci che inducono CYP3A4 e/o CYP1A2 come barbiturici (principalmente fenobarbital), carbamazepina, fenitoina o primidone, accelerano la clearance plasmatica della lidocaina, riducendone pertanto l’efficacia. Substrati di CYP3A4 e/o CYP1A2 La co-somministrazione con altri substrati di CYP3A4 e/o CYP1A2 può aumentare i livelli plasmatici di tali farmaci.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono o sono limitati i dati relativi all'uso di lidocaina in donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, la lidocaina attraversa rapidamente la placenta. Pertanto, alte concentrazioni plasmatiche di lidocaina nel plasma della madre possono causare depressione del sistema nervoso centrale, alterazione del tono vascolare periferico e della funzione cardiaca nel feto/neonato. La lidocaina deve essere somministrata in gravidanza solo in caso di indicazione obbligatoria. In tal caso le dosi devono essere le più basse possibili.

Anestesia locale e regionale L'uso di lidocaina per blocco epidurale, pudendo, caudale o paracervicale può causare vari livelli di tossicità fetale e neonatale (ad es. bradicardia, ipotonia o depressione respiratoria). Una iniezione sottocutanea accidentale di lidocaina nel feto durante il blocco paracervicale o perineale può provocare apnea, ipotensione e convulsioni e può pertanto mettere a rischio la vita del neonato. Allattamento I metaboliti della lidocaina vengono escreti nel latte materno in piccole quantità ma alle dosi terapeutiche di Lidocaina Noridem 10 mg/mL (1% p/v) non si prevedono effetti sui neonati/bambini allattati al seno. Fertilità Non ci sono dati disponibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

In generale, Lidocaina Noridem10 mg/mL (1% p/v) altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando l'anestesia ambulatoriale viene effettuata su aree del corpo coinvolte nella guida o nell'uso di macchinari, i pazienti devono essere avvisati di evitare queste attività fino a quando la normale funzione non sia completamente ripristinata. Pertanto quando si usa questo medicinale, il medico deve valutare in ciascun caso se un paziente sia in grado di guidare o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Generali La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati della lidocaina dipendono dalla dose, dal modo di somministrazione e dalla sensibilità individuale del paziente. Dopo la somministrazione di lidocaina possono manifestarsi sintomi di tossicità locale. Effetti avversi sistemici possono essere previsti a concentrazioni plasmatiche di lidocaina superiori a 510 mg/L. Si manifestano sotto forma di sintomi sia del SNC sia come sintomi cardiovascolari (vedere anche paragrafo 4.9). Gli effetti indesiderati sono elencati come segue in base alla frequenza: Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1 000, <1/100) Raro (1/10 000, <1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Anestesia locale e regionale Disturbi del sistema immunitari

Raro: reazioni anafilattiche che si manifestano come orticaria, edema, broncospasmo, distress respiratorio e sintomi circolatori fino a shock anafilattico. Patologie del sistema nervoso Comune: sintomi neurologici transitori soprattutto dopo anestesia spinale ed epidurale (fino a 5 giorni). Raro: complicazioni neurologiche in seguito a blocco nervoso centrale - principalmente anestesia spinale - come anestesia persistente, parestesia, paresi fino a paraplegia, sindrome della cauda equina (cioè debolezza bilaterale delle gambe fino a paraplegia, anestesia a sella, ritenzione di urina e incontinenza fecale), mal di testa accompagnato da tinnito e fotofobia Lesioni del nervo cranico, sordità neurosensoriale (se somministrata nelle regioni della testa e del collo). Non nota: sindrome di Horner associata ad anestesia epidurale o applicazioni regionali nella regione testa/collo. Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea, vomito Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Raro: trauma, irritazione radicolare transitoria dovuta ad anestesia spinale, compressione del midollo spinale dopo lo sviluppo di ematoma Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: brividi (dopo uso epidurale) Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quelle degli adulti. Pazienti anziani Nei pazienti anziani, l’incidenza degli effetti indesiderati può essere maggiore (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti tossici della lidocaina dipendono dal livello della concentrazione plasmatica; maggiore è la concentrazione plasmatica e più rapido è il suo incremento, più frequenti e più gravi sono le reazioni tossiche. In base alla sensibilità individuale, le reazioni tossiche si verificano a partire da una concentrazione di circa 5-9 mg di lidocaina per litro nel sangue venoso.

La concentrazione plasmatica letale per gli esseri umani è compresa nell’intervallo da 6 a 33 mg di lidocaina per litro. Sintomi Effetti sul SNC: Bassi sovradosaggi tossici di lidocaina determinano la stimolazione del SNC. Un forte sovradosaggio, che determina alte concentrazioni plasmatiche tossiche, induce depressione delle funzioni centrali. Si possono distinguere due fasi dell'intossicazione da lidocaina: Stimolazione All'inizio dell'intossicazione con lidocaina i pazienti mostrano principalmente sintomi di eccitazione: irrequietezza, vertigini, disturbi dell'udito e della vista, fastidio periorale, agitazione, allucinazioni, umore euforico, parestesia (ad es. parestesia periorale e intorpidimento della lingua), capogiro, tinnito, visione offuscata, nausea, vomito, disartria. Brividi e spasmi muscolari possono essere segni di imminenti attacchi di convulsioni generalizzate. Livelli plasmatici sub-convulsivi di lidocaina portano anche spesso a sonnolenza e sedazione. Tachicardia, ipertensione e vampate di calore possono verificarsi come un segno di stimolazione iniziale del sistema nervoso simpatico. Depressione Durante il progresso dell'intossicazione del SNC, compare una crescente compromissione delle funzioni del tronco encefalico sotto forma di depressione respiratorie e coma, fino al decesso. Effetti sulla circolazione cardiovascolare: Polso non percettibile, pallore, ipotensione, bradicardia, aritmie, collasso cardiovascolare, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco. L'ipotensione improvvisa è spesso il primo segno di tossicità cardiovascolare della lidocaina. L'ipotensione è principalmente causata da compromissione o blocco della conduzione dell'impulso cardiaco. Tuttavia questi effetti tossici sono meno rilevanti di quelli sul SNC. Trattamento • Il verificarsi di sintomi a carico del sistema nervoso centrale o cardiovascolare richiede il seguente trattamento di emergenza: Interrompere immediatamente la somministrazione. • Assicurare la pervietà delle vie aeree. • Fornire ossigeno. Se necessario, fornire ventilazione artificiale con ossigeno puro - assistita o controllata - inizialmente con maschera e sacca d'aria, successivamente intubare. La terapia con ossigeno deve essere continuata fino a quando tutte le funzioni vitali siano tornate normali. • Monitorare attentamente la pressione sanguigna, il polso e la dilatazione delle pupille attentamente. • Mantenere la circolazione mediante un apporto sufficiente di liquidi per via endovenosa. • Iniziare immediatamente la rianimazione cardio-polmonare, se necessario. Queste misure sono anche applicabili in caso di anestesia spinale totale accidentale, che si manifesta inizialmente come irrequietezza, voce bassa e sonnolenza. Quest'ultima può precedere la perdita di coscienza e l'arresto respiratorio. Ulteriori misure terapeutiche comprendono: L’ipotensione acuta potenzialmente fatale deve essere trattata con vasopressori per via endovenosa. Bradicardia provocata da un aumento del tono vagale deve essere trattata con atropina per vi

endovenosa. Le convulsioni che non reagiscono a ossigenazione sufficiente devono essere trattate con benzodiazepine o barbiturici ad azione ultra rapida per via endovenosa. È controindicato l’uso di analettici ad azione centrale. Non esiste un antidoto specifico. Lidocaina non può essere eliminata mediante emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici, locali, ammidi Codice ATC: N01B B02 Meccanismo d'azione La lidocaina è un agente anestetico locale di tipo ammidico. La lidocaina riduce la permeabilità delle membrane cellulari per i cationi, soprattutto ioni sodio e, a concentrazioni più alte, anche per gli ioni potassio. A seconda della concentrazione della lidocaina, questo riduce l’eccitabilità delle fibre nervose in quanto l’incremento della permeabilità al sodio che produce il potenziale d’azione risulta rallentato. Dall’interno della cellula, la molecola di lidocaina attraversa il canale del sodio aperto e lo blocca legandosi a un recettore specifico. Un effetto diretto dell’inserimento della lidocaina nella membrana cellulare è molto meno rilevante. Dal momento che la lidocaina, prima di raggiungere il suo sito d’azione, deve entrare nella cellula, il suo effetto dipende dalla sua costante di dissociazione (pKa) e dal pH ambientale, ovvero dalla percentuale di base libera che è la frazione prevalente che migra attraverso le membrane lipofiliche delle fibre nervose. Nel tessuto infiammato, l’effetto anestetico locale è ridotto per via del minore pH in tali regioni. Efficacia e sicurezza clinica Anestesia locale e regionale Lidocaina inibisce la funzione delle strutture eccitabili, quali le fibre nervose sensoriali, motorie e autonomiche, e il sistema di conduzione dell'impulso cardiaco. La lidocaina inibisce reversibilmente la conduzione nelle fibre nervose sensoriali nell'area di applicazione. L'ordine della perdita della funzione nervosa è il seguente: dolore, temperatura, tatto e pressione. L'effetto anestetico locale della lidocaina dura per circa 30 minuti - 3 ore in base al tipo di anestesia. Altri effetti farmacologici La lidocaina mostra una debole attività parasimpaticolitica. La lidocaina somministrata per via intradermica agisce a basse concentrazioni come lieve vasocostrittore e ad alte concentrazioni come vasodilatatore. Popolazione pediatrica Non vi sono dati che indicano che le proprietà farmacodinamiche della lidocaina nei bambini debbano essere diverse da quelle dimostrate per gli adulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento I livelli plasmatici dipendono dal sito e dal modo di somministrazione. Tuttavia, vi è una scarsa relazione tra la quantità di anestetico locale iniettato e il picco dei livelli plasmatici. In seguito a somministrazione endovenosa, la biodisponibilità è del 100%. Le concentrazioni massime vengono raggiunte entro e non oltre 30 minuti, nella maggior parte dei pazienti le concentrazioni massime si raggiungono entro 10-20 minuti. Dopo l’iniezione intramuscolare di 400 mg di lidocaina cloridrato monoidrato per blocco intercostale, è stata determinata una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 6,48 mg/L, ottenuta dopo 5-15 min (tmax). In seguito a somministrazione endovenosa l'inizio del l'effetto terapeutico della lidocaina è rapido. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche vengono raggiunte entro 1-2 min. L'effetto di un’iniezione in bolo dura per 10-20 minuti; al fine di mantenere l'effetto terapeutico della lidocaina, la sua somministrazione deve proseguire sotto forma di infusione endovenosa. Dopo l'infusione continua e quando non viene somministrata alcuna dose di carico, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario è stata raggiunta non prima di 5 ore (intervallo 510 ore) dall'inizio dell'infusione. Tuttavia le concentrazioni terapeutiche erano state raggiunte già dopo 30-60 min. Dopo la somministrazione sottocutanea, la Cmax ha raggiunto rispettivamente valori di 4,91 mg/L (iniezione vaginale) o 1,95 mg/L (iniezione addominale). In uno studio condotto su 5 volontari sani, dopo anestesia per infiltrazione mascellare-buccale con 36 mg di lidocaina, usando una soluzione al 2%, la Cmax ha raggiunto un valore di 0,31 mg/L. Dopo iniezione epidurale, le concentrazioni plasmatiche massime misurate non sembrano essere direttamente proporzionali alla dose applicata. La somministrazione di 400 mg ha portato a valori di Cmax di 3-4 mg/L. Non ci sono dati disponibili sulla farmacocinetica dopo somministrazione intratecale. Distribuzione La lidocaina segue una cinetica di eliminazione bifasica. Dopo somministrazione endovenosa, il principio attivo si distribuisce prima rapidamente dal compartimento centrale all’interno di tessuti e organi ampiamente perfusi (fase di distribuzione α). Questa fase è seguita dalla ridistribuzione nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo. Il tempo di emivita durante la fase di distribuzione α è di circa 4-8 minuti. La distribuzione nei tessuti periferici dovrebbe avvenire entro 15 minuti. Il tasso di legame con le proteine plasmatiche è di circa 60-80% negli adulti. Dipende dalla concentrazione del principio attivo, oltre che dalla concentrazione dell'α-1-glicoproteina acida (AAG). L’AAG è una proteina di fase acuta che si lega alla lidocaina libera e può aumentare per es. dopo un trauma, un intervento chirurgico o un’ustione, a seconda della condizione patofisiologica del paziente. Al contrario, era stato osservato che le concentrazioni di AAG sono basse nei neonati e nei pazienti affetti da insufficienza epatica, il che determina una notevole riduzione del legame della lidocaina con le proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione può essere alterato nei pazienti affetti da altre malattie, per es. insufficienza cardiaca, insufficienza epatica o insufficienza renale. Biotrasformazione Oltre alla distribuzione della lidocaina in altri compartimenti (ad es. liquido cerebrospinale), il farmaco viene rapidamente metabolizzato nel fegato dalle mono-ossigenasi prevalentemente mediante dealchilazione ossidativa, ossidrilazione a livello dell’anello aromatico e idrolisi del legame ammidico. I derivati ossidrilati vanno incontro a coniugazione. In totale, circa il 90% della lidocaina viene metabolizzato a 4-idrossi-2,6-xilidina, a 4-idrossi-2,6-xilidina glucoronide e, in misura minore,

ai metaboliti attivi monoetilglicinaxilide (MEGX) e glicinaxilide (GX). Questi ultimi due possono accumularsi durante infusioni di maggiore durata o in presenza di insufficienza renale severa per via del suo tempo di emivita più lungo rispetto alla lidocaina stessa. In presenza di malattie epatiche, il tasso metabolico può diminuire fino al 10-50% del normale. Risultati ottenuti con microsomi epatici umani e isoforme ricombinanti umane di CYP hanno dimostrato che gli enzimi CYP1A2 e CYP3A4 sono le principali isoforme di CYP coinvolte nella Ndeetilazione della lidocaina. Il flusso di sangue epatico sembra limitare il metabolismo della lidocaina. Di conseguenza la t1/2 plasmatica della lidocaina e dei suoi metaboliti può essere prolungata e si prevedono effetti significativi sulla farmacocinetica e i requisiti di dosaggio della lidocaina in pazienti con perfusione epatica compromessa, ad es. dopo infarto acuto del miocardio, in presenza di insufficienza cardiaca, patologia epatica o insufficienza cardiaca congestizia. Eliminazione Meno del 10% della lidocaina viene escreto in forma immutata nelle urine, mentre la rimanente percentuale sotto forma di metaboliti. L’emivita di eliminazione è di 1,5-2 ore negli adulti e circa 3 ore nei neonati. I tempi di emivita dei metaboliti attivi monoetilglicinaxilide (MEGX) e glicinaxilide (GX) sono rispettivamente 2-6 ore e 10 ore. Dal momento che le loro t1/2 plasmatiche sono maggiori di quella della lidocaina, durante un’infusione prolungata si può verificare un accumulo di metaboliti, soprattutto GX. Inoltre, il tasso di eliminazione dipende dal pH; può aumentare in caso di acidificazione delle urine. La clearance plasmatica è pari a circa 0,95 mL/min. Popolazione pediatrica Dopo l'anestesia epidurale della madre, l'emivita di eliminazione nel neonato era di circa 3 ore: dopo infiltrazione nel perineo e dopo blocco paracervicale, la lidocaina è stata trovata nelle urine del neonato nelle 48 ore successive all'anestesia. La t1/2 plasmatica è aumentata di 2-3 volte nei neonati, a causa del metabolismo più lento e in parte al volume di distribuzione più ampio. L'assorbimento e l'eliminazione possono essere più veloci nei bambini rispetto agli adulti, sebbene altri studi suggeriscano che le differenze nella farmacocinetica (tra bambini e adulti) diminuiscano correggendo per peso corporeo. Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari Compromissione renale In presenza di insufficienza renale il tempo di emivita plasmatica della lidocaina sembrava inalterato, tranne che per un certo accumulo di GX durante l’infusione di 12 ore o più. Questo accumulo sembrava essere associato alla somministrazione a lungo termine del medicinale. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale severa, la clearance della lidocaina risultava quasi dimezzata e il tempo di emivita della lidocaina era circa il doppio del valore osservato nei pazienti sani. Anziani L’emivita di eliminazione e il volume di distribuzione possono essere rispettivamente prolungata e aumentato negli anziani per via della ridotta gittata cardiaca e/o del minore flusso di sangue epatico. L’emivita di eliminazione e il volume di distribuzione sembrano rispettivamente prolungata e aumentato negli anziani per via della ridotta gittata cardiaca e/o del minore flusso di sangue epatico.

Gravidanza e allattamento La lidocaina attraversa la barriera placentare per diffusione semplice e raggiunge il feto nell’arco di pochi minuti dalla somministrazione. Dopo somministrazione epidurale, il rapporto tra concentrazione plasmatica fetale e materna è 0,5-0,7. Dopo infiltrazione del perineo e dopo blocco paracervicale, sono state trovate concentrazioni di lidocaina nettamente maggiori nel sangue ombelicale. Il feto è in grado di metabolizzare la lidocaina. I livelli nel sangue fetale sono all’incirca il 60% della concentrazione nel sangue materno. A causa di un minore legame con le proteine plasmatiche nel sangue fetale, la concentrazione della lidocaina libera farmacologicamente attiva è 1,4 volte la concentrazione materna. La lidocaina viene secreta nel latte materno solo in piccole quantità.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Tossicità dopo dose singola Sono stati svolti numerosi studi sulla tossicità acuta della lidocaina in varie specie animali. La tossicità si è manifestata sotto forma di sintomi del SNC. Questi comprendevano anche convulsioni con esito letale. Nell'uomo, le concentrazioni plasmatiche tossiche di lidocaina che hanno portato a sintomi a livello cardiovascolare o del sistema nervoso centrale erano nell'intervallo di 5-10 mcg/L. Potenziale mutageno e cancerogeno Gli studi di mutagenicità della lidocaina sono risultati negativi. Tuttavia alcuni risultati indicano che il metabolita della lidocaina,2,6-xilidina, che compare nei ratti e forse anche nell'uomo, può avere un effetto mutagenico. L'effetto mutagenico è stato dimostrato in test in vitro in cui sono state applicate dosi molto alte, vicino alle dosi tossiche del metabolita. Al momento non ci sono indicazioni dell'effetto mutagenico di lidocaina di per sé. In uno studio sul potenziale cancerogeno con esposizione transplacentare di ratti a 2,6-xilidina e il successivo trattamento con la stessa sostanza per 2 anni, è stato dimostrato un potenziale cancerogeno. Questo test altamente sensibile ha dimostrato l'incidenza di tumori benigni e maligni nella cavità nasale (etmoturbinali). L’importanza di questi risultati per l'uomo non può essere completamente esclusa in caso di somministrazione di alte dosi per lunghi periodi di tempo. Tuttavia, poiché la lidocaina non è generalmente usata per lunghi periodi, non si prevedono rischi se viene usata in base alle istruzioni specificate. Tossicità della riproduzione Studi sulla tossicità riproduttiva non hanno rivelato effetti embriotossici o teratogeni. È stata osservata soltanto una riduzione del peso fetale. Quando somministrata a ratti in stato di gravidanza a dosi quasi uguali alle dosi terapeutiche massime applicate all'uomo, sono state osservate deviazioni comportamentali neurologiche nella prole.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Sodio idrossido (per regolare il pH) Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

La lidocaina cloridrato è incompatibile con soluzioni contenenti bicarbonato di sodio, con preparazioni iniettabili di amfotericina B, metoesital sodico, fenitoina e altre soluzioni alcaline. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Prima dell'apertura: 3 anni Dopo la prima apertura: I contenitori non devono essere conservati per un uso successivo dopo essere stati aperti (vedere paragrafo 6.6). La soluzione iniettabile deve essere somministrata immediatamente dopo l'apertura del contenitore. Gettare via la parte non utilizzata. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente. Dopo la diluizione La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e 2-8°C se diluito in soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o in soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) in un intervallo finale di concentrazione di lidocaina da 2 mg/mL a 5 mg/mL. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Lidocaina Noridem 10 mg/mL (1% p/v) è fornito in fiale in polipropilene. Formato delle confezioni: Fiale da 2 mL in confezioni da 5, 10, 20, 50 o 100 Fiale da 5 mL in confezioni da 5, 10, 20, 50 o 100 Fiale da 10 mL in confezioni da 5, 10, 20, 50 o 100 Fiale da 20 mL in confezioni da 5, 10, 20, 50 o 100 È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Compatibilità Lidocaina Noridem 10 mg/mL (1% p/v) può essere diluito in una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o di glucosio 50 mg/mL (5%). Usare solo se la soluzione è limpida, incolore e praticamente priva di particelle e il contenitore e la chiusura non sono danneggiati. I contenitori sono esclusivamente monouso. Una volta aperto, gettare il contenitore e qualsiasi contenuto non utilizzato.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited Evagorou and Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, Nicosia 1065, Cipro

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ML 051678023 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 10 FIALE IN PP DA 2 ML 051678035 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 20 FIALE IN PP DA 2 ML 051678047 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 50 FIALE IN PP DA 2 ML 051678050 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 100 FIALE IN PP DA 2 ML 051678062 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN PP DA 5 ML 051678074 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 10 FIALE IN PP DA 5 ML 051678086 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 20 FIALE IN PP DA 5 ML 051678098 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 50 FIALE IN PP DA 5 ML 051678100 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 100 FIALE IN PP DA 5 ML 051678112 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN PP DA 10 ML 051678124 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 10 FIALE IN PP DA 10 ML 051678136 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 20 FIALE IN PP DA 10 ML 051678148 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 50 FIALE IN PP DA 10 051678151 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 100 FIALE IN PP DA 10 ML 051678163 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN PP DA 20 ML 051678175 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 10 FIALE IN PP DA 20 ML 051678187 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 20 FIALE IN PP DA 20 ML 051678199 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 50 FIALE IN PP DA 20 ML 051678201 - "10 MG/ML (1% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 100 FIALE IN PP DA 20 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di revisione del testo

1. Denominazione del medicinale

Lidocaina Noridem 20 mg / mL (1% p/v) soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 21,32 mg di lidocaina cloridrato monoidrato, equivalenti a 20 mg di lidocaina cloridrato (2% p/v). Il contenuto delle fiale è il seguente: • Una fiala da 2 mL di soluzione iniettabile contiene 40 mg di lidocaina cloridrato • Una fiala da 5 mL di soluzione iniettabile contiene 100 mg di lidocaina cloridrato • Una fiala da 10 mL di soluzione iniettabile contiene 200 mg di lidocaina cloridrato • Una fiala da 20 mL di soluzione iniettabile contiene 400 mg di lidocaina cloridrato Eccipienti con effetti noti: Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 0,083 - 0,0892 mmol di sodio (equivalenti a 1,9 - 2,05 mg di sodio per mL) Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile Soluzione limpida e incolore. pH: 5,00-7,00 Osmolalità: 270 - 310 mOsm/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Anestesia locale e regionale: Lidocaina Noridem 20 mg/mL (2% p/v) è indicato in adulti , adolescenti e bambini di età superiore a 2 anni. Nei bambini con meno di 2 anni sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 4.2). Tachicardia ventricolare sintomatica severa o tachiaritmia, se ritenuta potenzialmente fatale: Lidocaina Noridem 20 mg/mL (2% p/v) è indicato in adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 2 anni. Nei bambini con meno di 2 anni sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Anestesia locale e regionale In linea di principio deve essere somministrata la dose più bassa possibile che produce l'anestesia adeguata. La dose deve essere regolata singolarmente in base alle caratteristiche di ciascun caso.

Adulti Quando viene iniettata in tessuti con un elevato assorbimento sistemico, senza combinazione con un vasocostrittore, una singola dose di lidocaina cloridrato monoidrato non deve superare 4,5 mg/kg di peso corporeo (o 300 mg). Se combinata con un vasocostrittore, non devono essere superati 7 mg/kg di peso corporeo (o 500 mg) di lidocaina cloridrato monoidrato per singola dose. Per gli usi clinici elencati di seguito, le raccomandazioni per le dosi singole e le concentrazioni delle soluzioni iniettabili da somministrare agli adulti con un peso corporeo medio (70 kg) sono le seguenti: Tipo di anestesia Concentrazione [%] Volume abituale [mL] Dose massima [mg] Infiltrazione 0,5 – 1 300 500 (con adrenalina) Blocco nervoso maggiore 1 – 2 30–50 500 (con adrenalina) Blocco nervoso minore 1 5 – 20 200 Epidurale 1 – 2 15 – 30* 500 (con adrenalina) Spinale 1,5 o 5 in glucosio al 7,5% 1 – 2 100 Anestesia regionale endovenosa (IVRA) - arto superiore - arto inferiore 0,5 0,25 40 50–100 *1,5 mL in media per segmento Per il prolungamento dell'anestesia, la lidocaina può essere combinata con un vasocostrittore, ad es. adrenalina. L'aggiunta di adrenalina ad una concentrazione di 1:100 000-1:200 000 è risultata utile. Popolazione pediatrica Per i bambini, le dosi sono calcolate singolarmente in base all’età, al peso corporeo dei pazienti e alla natura della procedura. Possono essere somministrati fino a 5 mg/kg di peso corporeo. Con l'aggiunta di adrenalina possono essere usati fino a 7 mg/kg. Nei bambini con elevato peso corporeo, è spesso necessaria una riduzione graduale del dosaggio basata sul peso corporeo ideale. Devono essere consultati i manuali standard per i fattori che influenzano le tecniche di blocco specifiche e per i bisogni individuali del paziente. Per l'anestesia nei bambini, deve essere usato solo un dosaggio basso (0,5% p/v) dell'anestetico locale. Per ottenere un blocco motorio completo, può essere necessario un dosaggio più alto (1% p/v). La lidocaina deve essere usata con cautela nei bambini di età inferiore a due anni in quanto al momento vi sono dati limitati a supporto della sicurezza e dell’efficacia di questo medicinale in questa popolazione di pazienti. Pazienti anziani Per i pazienti anziani, le dosi devono essere calcolate singolarmente in base all’età e al peso corporeo dei pazienti. Le dosi possono richiedere un adeguamento poiché la gittata cardiaca e il flusso di sangue epatico possono diminuire con l’invecchiamento, indicando una ridotta clearance della lidocaina (vedere paragrafo 5.2). Altre popolazioni special

• Le dosi devono essere ridotte nei pazienti in condizioni generali scadute o in quelli con ridotta capacità di formazione di legami con le proteine (dovuta per es. a insufficienza renale, insufficienza epatica, tumore, gravidanza). • Nei pazienti con insufficienza renale severa, può essere necessario un adattamento della dose a causa della ridotta clearance e della maggiore emivita della lidocaina (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con patologie epatiche mostrano una ridotta tolleranza agli anestetici locali amidici. Questo può essere dovuto al ridotto metabolismo epatico e alla diminuzione della sintesi proteica che determina un tasso di legame dell'anestetico locale alle proteine più basso. In tali casi è consigliata una riduzione della dose. • Può essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca. Ciononostante, il blocco nervoso locale o regionale può essere il metodo anestetico elettivo in tali pazienti. • Durante la gravidanza, può essere necessaria una riduzione della dose in base al tipo di anestesia. Durante il primo trimestre devono essere evitati i blocchi anestetici regionali in cui generalmente sono necessarie dosi elevate. Per l'uso in blocchi anestetici in cui vengono somministrate dosi inferiori, potrebbe essere necessario dover ridurre la dose a causa delle caratteristiche anatomiche e fisiologiche alterate negli stadi avanzati della gravidanza. Terapia antiaritmica Adulti La dose deve essere modificata in base alle necessità individuali e all'effetto terapeutico. Bolo: Le dosi abituali di carico sono 50 - 100 mg o 1 - 1,5 mg/kg di peso corporeo di lidocaina cloridrato monoidrato come iniezione endovenosa diretta, corrispondenti approssimativamente a 2,5 - 5 mL o 0,05 - 0,075 mL/kg di peso corporeo di Lidocaina Noridem 20 mg/mL (2% p/v). La velocità di'iniezione non deve superare 25-50 mg/min, corrispondenti a circa 1,25-2,5 mL/min di Lidocaina Noridem 20 mg/mL (2% p/v). Se l'effetto terapeutico della prima dose non è sufficiente entro i primi 5 -10 minuti, la dose iniziale può essere ripetuta una o due volte fino alla dose massima di 200 -300 mg in 1 ora. Mantenimento: Per mantenere le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di lidocaina (1,5 -5 μg/mL), lidocaina cloridrato monoidrato viene infusa ad una velocità di 20 - 50 μg/kg di peso corporeo/min (circa 1 - 4 mg/min), corrispondenti a circa 0,001 - 0,0025 mL/kg perso corporeo/min. Le infusioni possono essere preparate aggiungendo 1 000 mg di lidocaina cloridrato monoidrato, corrispondenti a 50 mL di lidocaina cloridrato 20 mg/mL per iniezione BP, a 500 mL di soluzione di glucosio o soluzione fisiologica. L'infusione deve essere terminata non appena il ritmo cardiaco di base del paziente sembra essere stabile oppure ai primi segni di tossicità. La necessità di continuare l'infusione oltre 24 ore deve essere rara. Non appena possibile, il trattamento del paziente deve essere cambiato con un antiaritmico orale per la terapia di mantenimento. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia dell'uso di lidocaina nei bambini non è stata ancora stabilita in modo definitivo. La dose deve essere adattata al quadro clinico e alla natura della procedura.

Ai neonati e ai bambini può essere somministrato inizialmente un bolo endovenoso da 0,5 -1 mg/kg di peso corporeo. Questa dose può essere ripetuta in base alla risposta del paziente, ma la dose totale non deve superare 3 - 5 mg/kg di peso corporeo. Se richiesto, può essere somministrata una infusione endovenosa di mantenimento di 10 - 50 μg/kg di peso corporeo/min mediante una pompa di infusione. Per il supporto vitale cardiovascolare avanzato nei bambini, la dose raccomandata è di 1 mg/kg di peso corporeo tramite iniezione iniziale endovenosa rapida o iniezione intraossea (cioè in bolo) ,fino ad una dose massima iniziale di 100 mg. Se la tachicardia ventricolare o la fibrillazione ventricolare non viene corretta in seguito a defibrillazione (o cardioversione) e a una dose iniziale raccomandata di lidocaina, deve essere iniziata una infusione e.v. o intraossea ad una velocità di 20 - 50 μg/kg di peso corporeo al minuto. Pazienti anziani Per i pazienti anziani, le dosi sono calcolate individualmente, in base all'età e al peso corporeo del paziente. Le dosi possono richiedere un adeguamento poiché la gittata cardiaca e il flusso ematico epatico diminuiscono con l’avanzare dell’età, indicando una ridotta clearance della lidocaina (vedere paragrafo 5.2). Altre popolazioni speciali Insufficienza cardiaca, insufficienza epatica, farmaci concomitanti, gravidanza La dose deve essere ridotta in pazienti con insufficienza cardiaca, insufficienza epatica, in pazienti che ricevono farmaci che intensificano gli effetti della lidocaina (vedere paragrafo 4.5) e durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Vedere anche paragrafo 5.2. Insufficienza renale L'insufficienza renale di regola non richiede uno specifico aggiustamento della dose. Tuttavia, tali pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di effetti tossici causati da un accumulo di metaboliti attivi. In casi di insufficienza renale severa la dose può dover essere aggiustata (vedere anche paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Anestesia locale e regionale Uso intradermico, intramuscolare, sottocutaneo o sottomucoso (infiltrazione), iniezione intorno ai nervi periferici, uso epidurale o spinale. Uso endovenoso per l'anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier). Ogni procedura anestetica locale deve essere eseguita esclusivamente da personale adeguatamente formato nella corrispondente tecnica anestetica. Terapia antiaritmica Uso endovenoso Somministrare come iniezione endovenosa lenta o infusione endovenosa dopo la diluizione in una soluzione veicolo adatta. A causa della durata d'azione relativamente breve della lidocaina, l'iniezione deve essere seguita da infusione continua, se possibile usando una pompa di infusione.

4.3 Controindicazioni

Generali • Ipersensibilità al principio attivo, lidocaina, agli anestetici locali di tipo ammidico o ad un qualunque eccipiente elencato al paragrafo 6.1. Anestesia locale e regionale Devono anche essere osservate le controindicazioni specifiche per l'anestesia spinale ed epidurale, • ipovolemia non corretta, • coagulopatia (acquisita, indotta, genetica), • aumento della pressione intracranica, • emorragia intracranica o intraspinale. Terapia antiaritmica • Gravi disturbi di conduzione • Infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti • Marcata riduzione della gittata cardiaca, salvo presenza di aritmia cardiaca ventricolare potenzialmente fatale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Generali In caso di allergia nota ad altri anestetici locali amidici, deve essere presa in considerazione l'allergia al gruppo a cui appartiene lidocaina. Lidocaina deve essere usata con particolare cautela in pazienti con patologie epatiche o renali o con miastenia gravis, conduzione cardiaca compromessa (vedere anche paragrafo 4.3), insufficienza cardiaca, bradicardia, compromissione della funzione respiratoria e grave shock (vedere anche paragrafo 4.2). In generale, prima dell'iniezione della lidocaina, deve essere assicurata l'immediata disponibilità di tutta la strumentazione per la rianimazione e dei medicinali di emergenza per il trattamento di reazioni tossiche. I pazienti con epilessia devono essere monitorati molto attentamente per la comparsa di sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Deve essere preso in considerazione un aumento della reattività convulsiva anche con dosi inferiori alla dose massima. Anestesia locale e regionale Si può verificare ipotensione arteriosa improvvisa come complicazione dell'anestesia spinale ed epidurale, in particolare in pazienti anziani. Occorre prestare particolare attenzione qualora l’anestetico locale debba essere iniettato nel tessuto infiammato (infetto) per via del maggiore assorbimento sistemico dovuto al maggiore flusso ematico e al ridotto effetto causato dal minore pH del tessuto infetto. Il rischio di cefalea post-spinale è associato all'anestesia spinale principalmente negli adolescenti e negli adulti fino a 30 anni di età. Il rischio di cefalea post-spinale può essere notevolmente ridotto scegliendo una cannula di iniezione sufficientemente sottile. Dopo aver rimosso il laccio emostatico dopo l'anestesia endovenosa regionale c'è un aumento del rischio di eventi avversi. Pertanto l'anestetico locale deve essere fatto defluire in varie parti.

Durante le procedure anestetiche nelle regioni del collo e della testa, i pazienti sono a maggior rischio di effetti tossici del farmaco nel sistema nervoso centrale. Vedere anche paragrafo 4.8. Terapia antiaritmica Nell'acidosi, il legame della lidocaina alle proteine plasmatiche è ridotto e pertanto la concentrazione della lidocaina libera risulta aumentata. Perciò l'effetto della lidocaina può essere aumentato in caso di acidosi. Ipopotassiemia, ipossia e disturbi dell'equilibrio acido-base devono essere corretti prima che la lidocaina possa essere usata in pazienti che necessitano dosi elevate di agenti antiaritmici. Durante la terapia parenterale prolungata con lidocaina, devono essere monitorati regolarmente l'omeostasi dei fluidi, l'equilibrio degli elettroliti sierici e l’equilibrio acido-base del siero. La somministrazione di lidocaina deve essere accompagnata da un monitoraggio continuo dell'ECG, della pressione sanguigna, dello stato di conoscenza e della respirazione. Soprattutto l'aggiustamento della dose del farmaco antiaritmico richiede un attento monitoraggio cardiologico. Deve essere disponibile la strumentazione cardiologica di emergenza. Se uno o più parametri indicano un peggioramento della funzione cardiaca, è necessaria la rivalutazione della terapia, che può comportare l'interruzione della lidocaina. Nota: Nei pazienti narcotizzati i disturbi del sistema nervoso centrale possono non essere identificati e gli eventi avversi cardiaci possono verificarsi all'improvviso senza altri sintomi premonitori precedenti. Avvertenze speciali/precauzioni riguardanti gli eccipienti. Fiale da 2 mL, 5 mL e 10 mL: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è praticamente privo di sodio. Fiale da 20 mL: Questo medicinale contiene 38,1-41,0 mg di sodio per fiala da 20 mL, equivalenti rispettivamente a 1,90-2,05% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS pari a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Interazioni farmacodinamiche • Vasocostrittori: L’effetto anestetico locale viene prolungato dalla co-somministrazione con un vasocostrittore, per es. adrenalina. Se la lidocaina viene somministrata come agente antiaritmico, l'aggiunta di adrenalina e noradrenalina può portare ad un potenziamento degli effetti indesiderati cardiaci. • Sedativi, ipnotici La lidocaina deve essere somministrata con le dovute precauzioni ai pazienti che ricevono una terapia con sedativi che influenzano anche la funzione del sistema nervoso centrale (SNC) e, pertanto, possono alterare la tossicità della lidocaina. Può verificarsi un effetto additivo tra l’effetto dell’anestetico locale e i sedativi o gli ipnotici.

• Miorilassanti L’effetto dei miorilassanti è prolungato dalla lidocaina. • Co-somministrazione con altri anestetici locali La co-somministrazione di vari anestetici locali può comportare effetti additivi a livello cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale. • Anestetici volatili In caso di somministrazione concomitante di lidocaina e anestetici volatili, gli effetti depressivi di entrambi possono intensificarsi. • Antiaritmici di classe I La somministrazione contemporanea di lidocaina e altri antiaritmici di classe I deve essere evitata a causa del rischio di eventi avversi cardiaci gravi. • Altri antiaritmici Se la lidocaina è combinata con altri agenti antiaritmici come i beta-bloccanti o i calcio-antagonisti, l'effetto inibitorio sulla conduzione atrioventricolare e intraventricolare e sulla contrattilità può essere aumentato. • Medicinali che possono abbassare la soglia della crisi convulsiva Poiché la lidocaina stessa è in grado di ridurre la soglia della crisi convulsiva, la co-somministrazione con altri medicinali che riducono la soglia della crisi convulsiva (per es. tramadolo o bupropione) può aumentare il rischio di crisi convulsive. Interazioni farmacocinetiche • Medicinali che alterano il flusso di sangue epatico, la gittata cardiaca o la distribuzione periferica della lidocaina possono influenzare i livelli plasmatici della lidocaina. • Beta-bloccanti, vasocostrittori, cimetidina. I beta-bloccanti (ad es. propranololo, metoprololo, vedere anche di seguito), cimetidina (vedere anche di seguito) e i vasocostrittori come la noradrenalina, riducono la gittata cardiaca e/o il flusso sanguigno epatico e pertanto riducono la clearance plasmatica di lidocaina, prolungandone l'emivita di eliminazione. Pertanto, deve essere presa in considerazione la possibilità di accumulo di lidocaina. • Poiché la lidocaina viene metabolizzata prevalentemente tramite gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 del citocromo P450, la somministrazione concomitante di principi attivi che sono substrati, inibitori o induttori degli enzimi epatici, dell’isoenzima CYP3A4 e CYP1A2, può influenzare la farmacocinetica della lidocaina e, di conseguenza, anche il suo effetto. Inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 La somministrazione concomitante di lidocaina con inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 può aumentare le concentrazioni plasmatiche della lidocaina. L’aumento dei livelli plasmatici è stato segnalato per es. con: eritromicina, fluvoxamina, amiodarone, cimetidina, inibitori della proteasi. Induttori di CYP3A4 e/o CYP1A2 Farmaci che inducono CYP3A4 e/o CYP1A2 come barbiturici (principalmente fenobarbital), carbamazepina, fenitoina o primidone, accelerano la clearance plasmatica della lidocaina, riducendone pertanto l’efficacia. Substrati di CYP3A4 e/o CYP1A2

La co-somministrazione con altri substrati di CYP3A4 e/o CYP1A2 può aumentare i livelli plasmatici di tali farmaci.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono o sono limitati i dati relativi all'uso di lidocaina in donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, la lidocaina attraversa rapidamente la placenta. Pertanto, alte concentrazioni plasmatiche di lidocaina nel plasma della madre possono causare depressione del sistema nervoso centrale, alterazione del tono vascolare periferico e della funzione cardiaca nel feto/neonato. La lidocaina deve essere somministrata in gravidanza solo in caso di indicazione obbligatoria. In tal caso le dosi devono essere le più basse possibili. Anestesia locale e regionale L'uso di lidocaina per blocco epidurale, pudendo, caudale o paracervicale può causare vari livelli di tossicità fetale e neonatale (ad es. bradicardia, ipotonia o depressione respiratoria). Una iniezione sottocutanea accidentale di lidocaina nel feto durante il blocco paracervicale o perineale può provocare apnea, ipotensione e convulsioni e può pertanto mettere a rischio la vita del neonato. In generale durante la gravidanza è preferibile la lidocaina ad un dosaggio di 10 mg/mL. Allattamento I metaboliti della lidocaina vengono escreti nel latte materno in piccole quantità ma alle dosi terapeutiche di Lidocaina Noridem 20 mg/mL (2% p/v) non si prevedono effetti sui neonati/bambini allattati al seno. Fertilità Non ci sono dati disponibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

In generale, Lidocaina Noridem 20 mg/mL (2% p/v) altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando l'anestesia ambulatoriale viene effettuata su aree del corpo coinvolte nella guida o nell'uso di macchinari, i pazienti devono essere avvisati di evitare queste attività fino a quando la normale funzione non sia completamente ripristinata. Pertanto quando si usa questo medicinale, il medico deve valutare in ciascun caso se un paziente sia in grado di guidare o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Generali La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati della lidocaina dipendono dalla dose, dal modo di somministrazione e dalla sensibilità individuale del paziente. Dopo la somministrazione di lidocaina possono manifestarsi sintomi di tossicità locale. Effetti avversi sistemici possono essere previsti a concentrazioni plasmatiche di lidocaina superiori a 510 mg/L. Si manifestano sotto forma di sintomi sia del SNC sia come sintomi cardiovascolari (vedere anche paragrafo 4.9).

Considerando la modalità di somministrazione sistemica, gli effetti indesiderati sono associati più frequentemente all'uso di lidocaina come antiaritmico. I possibili effetti indesiderati dopo somministrazione di lidocaina come anestetico locale sono in larga scala gli stessi di quelli prodotti da altri anestetici di tipo amidico. Gli effetti indesiderati sono elencati come segue in base alla frequenza: Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1 000, <1/100) Raro (1/10 000, <1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Anestesia locale e regionale Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni anafilattiche che si manifestano come orticaria, edema, broncospasmo, distress respiratorio e sintomi circolatori fino a shock anafilattico. Patologie del sistema nervoso Comune: sintomi neurologici transitori soprattutto dopo anestesia spinale ed epidurale (fino a 5 giorni). Raro: complicazioni neurologiche in seguito a blocco nervoso centrale - principalmente anestesia spinale - come anestesia persistente, parestesia, paresi fino a paraplegia, sindrome della cauda equina (cioè debolezza bilaterale delle gambe fino a paraplegia, anestesia a sella, ritenzione di urina e incontinenza fecale) mal di testa accompagnato da tinnito e fotofobia Lesioni del nervo cranico, sordità neurosensoriale (se somministrata nelle regioni della testa e del collo). Non nota: sindrome di Horner associata ad anestesia epidurale o applicazioni regionali nella regione testa/collo. Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea, vomito Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Raro: trauma, irritazione radicolare transitoria dovuta ad anestesia spinale, compressione del midollo spinale dopo lo sviluppo di ematoma Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: brividi (dopo uso epidurale) Terapia antiaritmica Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente dopo somministrazione di lidocaina come antiaritmico sono quelli a carico del sistema nervoso. Inoltre, possono essere compromesse la funzione cardiaca e la circolazione. La maggior parte delle reazioni osservate sono associate ad un'alta velocità di iniezione o di infusione. Disturbi del sistema immunitari

Raro: reazioni anafilattiche che si manifestano come orticaria, edema, broncospasmo, distress respiratorio e sintomi circolatori fino a shock anafilattico. Disturbi psichiatrici Comune: stato confusionale, irrequietezza, irritabilità, umore euforico, allucinazioni e depressione. Molto comune: disforia Patologie del sistema nervoso Comune: sonnolenza, capogiro, vertigini, disartria, tinnito, tremore, parestesia e parestesia (pelle), visione offuscata Raro: contrazioni muscolari, fino a convulsioni generalizzate, livello di conoscenza diminuito fino al coma. Patologie cardiache Raro: bradicardia, blocco atrioventricolare fino ad arresto cardiaco Molto raro: tachicardia sopraventricolare Patologie vascolari Raro: ipotensione Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea, vomito, disfagia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: depressione o anche arresto respiratorio Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quelle degli adulti. Pazienti anziani Nei pazienti anziani, l’incidenza degli effetti indesiderati può essere maggiore (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti tossici della lidocaina dipendono dal livello della concentrazione plasmatica; maggiore è la concentrazione plasmatica e più rapido è il suo incremento, più frequenti e più gravi sono le reazioni tossiche. In base alla sensibilità individuale, le reazioni tossiche si verificano a partire da una concentrazione di circa 5-9 mg di lidocaina per litro, nel sangue venoso. La concentrazione plasmatica letale per gli esseri umani è compresa nell’intervallo da 6 a 33 mg di lidocaina per litro. Sintom

Effetti sul SNC: Bassi sovradosaggi tossici di lidocaina determinano la stimolazione del SNC. Un sovradosaggio importante, che determina alte concentrazioni plasmatiche tossiche, induce depressione delle funzioni centrali. Si possono distinguere due fasi dell'intossicazione da lidocaina: Stimolazione All'inizio dell'intossicazione con lidocaina i pazienti mostrano principalmente sintomi di eccitazione: irrequietezza, vertigini, disturbi dell'udito e della vista, fastidio periorale, agitazione, allucinazioni, umore euforico, parestesia (ad es. parestesia periorale e intorpidimento della lingua), capogiro, tinnito, visione offuscata, nausea, vomito, disartria. Brividi e spasmi muscolari possono essere segni di imminenti attacchi di convulsioni generalizzate. Livelli plasmatici sub-convulsivi di lidocaina portano anche spesso a sonnolenza e sedazione. Tachicardia, ipertensione e vampate di calore possono verificarsi come segni di stimolazione iniziale del sistema nervoso simpatico. Depressione Durante il progresso dell'intossicazione del SNC, compare una crescente compromissione delle funzioni del tronco encefalico sotto forma di depressione respiratorie e coma, fino al decesso. Effetti sulla circolazione cardiovascolare: Polso non percettibile, pallore, ipotensione, bradicardia, aritmie, collasso cardiovascolare, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco. L'ipotensione improvvisa è spesso il primo segno di tossicità cardiovascolare della lidocaina. L'ipotensione è principalmente causata da compromissione o blocco della conduzione dell'impulso cardiaco. Tuttavia questi effetti tossici sono meno rilevanti di quelli sul SNC. Trattamento Il verificarsi di sintomi a carico del sistema nervoso centrale o cardiovascolare richiede il seguente trattamento di emergenza: • Interrompere immediatamente la somministrazione. • Assicurare la pervietà delle vie aeree. • Fornire ossigeno. Se necessario, fornire ventilazione artificiale con ossigeno puro - assistita o controllata - inizialmente con maschera e sacca d'aria, successivamente intubare. La terapia con ossigeno deve essere continuata fino a quando tutte le funzioni vitali siano tornate normali. • Monitorare attentamente la pressione sanguigna, il polso e la dilatazione delle pupille. • Mantenere la circolazione mediante un apporto sufficiente di liquidi per via endovenosa. • Iniziare immediatamente la rianimazione cardio-polmonare, se necessario. Queste misure sono anche applicabili in caso di anestesia spinale totale accidentale, che si manifesta inizialmente come irrequietezza, voce bassa e sonnolenza. Quest'ultima può precedere la perdita di coscienza e l'arresto respiratorio. Ulteriori misure terapeutiche comprendono: L’ipotensione acuta potenzialmente fatale deve essere trattata con vasopressori per via endovenosa. Bradicardia provocata da un aumento del tono vagale deve essere trattata con atropina per via endovenosa. Le convulsioni che non reagiscono a ossigenazione sufficiente devono essere trattate con benzodiazepine o barbiturici ad azione ultra rapida per via endovenosa. È controindicato l’uso di analettici ad azione centrale.

Non esiste un antidoto specifico. Lidocaina non può essere eliminata mediante emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica Anestetici, locali, ammidi: codice ATC: N01B B02 Antiaritmici di classe Ib: Codice ATC: C01BB01 Meccanismo d'azione Anestesia locale e regionale La lidocaina è un agente anestetico locale di tipo ammidico. La lidocaina riduce la permeabilità delle membrane cellulari per i cationi, soprattutto ioni sodio e, a concentrazioni più alte, anche per gli ioni potassio. A seconda della concentrazione della lidocaina, questo riduce l’eccitabilità delle fibre nervose in quanto l’incremento della permeabilità al sodio che produce il potenziale d’azione risulta rallentato. Dall’interno della cellula, la molecola di lidocaina attraversa il canale del sodio aperto e lo blocca legandosi a un recettore specifico. Un effetto diretto dell’inserimento della lidocaina nella membrana cellulare è molto meno rilevante. Dal momento che la lidocaina, prima di raggiungere il suo sito d’azione, deve entrare nella cellula, il suo effetto dipende dalla sua costante di dissociazione (pKa) e dal pH ambientale, ovvero dalla percentuale di base libera che è la frazione prevalente che migra attraverso le membrane lipofiliche delle fibre nervose. Nel tessuto infiammato, l’effetto anestetico locale è ridotto per via del minore pH in tali regioni. Terapia antiaritmica Nelle membrane delle fibre del miocardio la lidocaina inibisce l'elevato aumento transitorio della permeabilità della membrana per i canali dei sodio durante il plateau del potenziale d'azione e aumenta l'efflusso di potassio durante il periodo di ripolarizzazione. Nelle fibre di Purkinye la durata dei potenziali d'azione e del loro effettivo tempo refrattario sono diminuiti mentre la conduzione dell'impulso è rallentata. La conduzione dell'impulso nel nodo sinusale e nelle regioni sopraventricolari rimane inalterata. Efficacia e sicurezza clinica Anestesia locale e regionale Lidocaina inibisce la funzione delle strutture eccitabili, quali le fibre nervose sensoriali, motorie e autonomiche, e il sistema di conduzione dell'impulso cardiaco. La lidocaina inibisce in modo reversibile la conduzione nelle fibre nervose sensoriali nell'area di applicazione. L'ordine della perdita della funzione nervosa è il seguente: dolore, temperatura, tatto e pressione. L'effetto anestetico locale della lidocaina dura per circa 30 minuti – 3 ore in base al tipo di anestesia. Terapia antiaritmica Nel miocardio le soglie di eccitazione e fibrillazione sono aumentate.

La lidocaina sopprime i pacemaker ectopici e i potenziali d'azione che originano da potenziali ritardati e tachiaritmie provocate dal ritmo da rientro. I canali del sodio legano più avidamente la lidocaina quando la membrana è depolarizzata. Pertanto l'effetto antiaritmico della lidocaina è particolarmente marcato in casi di aumentata frequenza di eccitazione. L'effetto della lidocaina è aumentato se il potenziale a riposo è meno negativo, ad es. nell'iperkaliemia e/o nell’ischemia miocardica. In situazioni di iperpolarizzazione, ad es. a causa di ipokaliemia, l'effetto della lidocaina è ridotto. È stato dimostrato che la lidocaina elimina le aritmie ventricolari da rientro nella fase miocardica tardiva mediante ulteriore depressione e blocco della conduzione nel percorso rientrante. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche devono essere tra 1,5 e 5 mg/L. Oltre 5 mg/L, sono previsti effetti tossici sul SNC e sul sistema cardiovascolare. Altri effetti farmacologici La lidocaina mostra una debole attività parasimpaticolitica. La lidocaina somministrata per via intradermica agisce a basse concentrazioni come lieve vasocostrittore e ad alte concentrazioni come vasodilatatore. Terapia antiaritmica Gli effetti della lidocaina sulla contrattilità miocardica, sulla pressione sanguigna, sulla gittata cardiaca e sulla frequenza cardiaca sono molto limitati. Tuttavia, i pazienti con funzione compromessa del nodo sinusale, possono rispondere in modo particolarmente marcato all'effetto di soppressione della conduzione da parte della lidocaina. Nel periodo immediatamente successivo all'infarto del miocardio, il flusso di sangue coronarico può risultare aumentato dalla lidocaina. Popolazione pediatrica Non vi sono dati che indicano che le proprietà farmacodinamiche della lidocaina nei bambini debbano essere diverse da quelle dimostrate per gli adulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento I livelli plasmatici dipendono dal sito e dal modo di somministrazione. Tuttavia, vi è una scarsa relazione tra la quantità di anestetico locale iniettato e il picco dei livelli plasmatici. In seguito a somministrazione endovenosa, la biodisponibilità è del 100%. Le concentrazioni massime vengono raggiunte entro e non oltre 30 minuti, nella maggior parte dei pazienti le concentrazioni massime si raggiungono entro 10-20 minuti. Dopo l’iniezione intramuscolare di 400 mg di lidocaina cloridrato monoidrato per blocco intercostale, è stata determinata una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 6,48 mg/L, ottenuta dopo 5-15 min (tmax). In seguito a somministrazione endovenosa l'inizio del l'effetto terapeutico della lidocaina è rapido. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche vengono raggiunte entro 1-2 min. L'effetto di un’iniezione in bolo dura per 10-20 minuti; al fine di mantenere l'effetto terapeutico della lidocaina, la sua somministrazione deve proseguire sotto forma di infusione endovenosa.

Dopo l'infusione continua e quando non viene somministrata alcuna dose di carico, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario è stata raggiunta non prima di 5 ore (intervallo 510 ore) dall'inizio dell'infusione. Tuttavia le concentrazioni terapeutiche erano state raggiunte già dopo 30-60 min. Dopo la somministrazione sottocutanea, la Cmax ha raggiunto rispettivamente valori di 4,91 mg/L (iniezione vaginale) o 1,95 mg/L (iniezione addominale). In uno studio condotto su 5 volontari sani, dopo anestesia per infiltrazione mascellare-buccale con 36 mg di lidocaina, usando una soluzione al 2%, la Cmax ha raggiunto un valore di 0,31 mg/L. Dopo iniezione epidurale, le concentrazioni plasmatiche massime misurate non sembrano essere direttamente proporzionali alla dose applicata. La somministrazione di 400 mg ha portato a valori di Cmax di 3-4 mg/L. Non ci sono dati disponibili sulla farmacocinetica dopo somministrazione intratecale. Distribuzione La lidocaina segue una cinetica di eliminazione bifasica. Dopo somministrazione endovenosa, il principio attivo si distribuisce prima rapidamente dal compartimento centrale all’interno di tessuti e organi ampiamente perfusi (fase di distribuzione α). Questa fase è seguita dalla ridistribuzione nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo. Il tempo di emivita durante la fase di distribuzione α è di circa 4-8 minuti. La distribuzione nei tessuti periferici dovrebbe avvenire entro 15 minuti. Il tasso di legame con le proteine plasmatiche è di circa 60-80% negli adulti. Dipende dalla concentrazione del principio attivo, oltre che dalla concentrazione dell'α-1-glicoproteina acida (AAG). L’AAG è una proteina di fase acuta che si lega alla lidocaina libera e può aumentare per es. dopo un trauma, un intervento chirurgico o un’ustione, a seconda della condizione patofisiologica del paziente. Al contrario, era stato osservato che le concentrazioni di AAG sono basse nei neonati e nei pazienti affetti da insufficienza epatica, il che determina una notevole riduzione del legame della lidocaina con le proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione può essere alterato nei pazienti affetti da altre malattie, per es. insufficienza cardiaca, insufficienza epatica o insufficienza renale. Biotrasformazione Oltre alla distribuzione della lidocaina in altri compartimenti (ad es. liquido cerebrospinale), il farmaco viene rapidamente metabolizzato nel fegato dalle mono-ossigenasi prevalentemente mediante dealchilazione ossidativa, ossidrilazione a livello dell’anello aromatico e idrolisi del legame ammidico. I derivati ossidrilati vanno incontro a coniugazione. In totale, circa il 90% della lidocaina viene metabolizzato a 4-idrossi-2,6-xilidina, a 4-idrossi-2,6-xilidina glucoronide e, in misura minore, ai metaboliti attivi monoetilglicinaxilide (MEGX) e glicinaxilide (GX). Quest'ultimo può accumularsi durante infusioni di maggiore durata o in presenza di insufficienza renale severa per via del suo tempo di emivita più lungo rispetto alla lidocaina stessa. In presenza di malattie epatiche, il tasso metabolico può essere ridotto al 10 - 50 % del normale. Risultati ottenuti con microsomi epatici umani e isoforme ricombinanti umane di CYP hanno dimostrato che gli enzimi CYP1A2 e CYP3A4 sono le principali isoforme di CYP coinvolte nella Ndeetilazione della lidocaina. Il flusso di sangue epatico sembra limitare il metabolismo della lidocaina. Di conseguenza la t1/2 plasmatica della lidocaina e dei suoi metaboliti può essere prolungata e si prevedono effetti significativi sulla farmacocinetica e i requisiti di dosaggio della lidocaina in pazienti con perfusione epatica compromessa, ad es. dopo infarto acuto del miocardio, in presenza di insufficienza cardiaca, patologia epatica o insufficienza cardiaca congestizia.

Eliminazione Meno del 10% della lidocaina viene escreto in forma immutata nelle urine, mentre la rimanente percentuale sotto forma di metaboliti. L’emivita di eliminazione è di 1,5-2 ore negli adulti e circa 3 ore nei neonati. I tempi di emivita dei metaboliti attivi monoetilglicinaxilide (MEGX) e glicinaxilide (GX) sono rispettivamente 2-6 ore e 10 ore. Dal momento che le loro t1/2 plasmatiche sono maggiori di quella della lidocaina, durante un’infusione prolungata si può verificare un accumulo di metaboliti, soprattutto GX. Inoltre, il tasso di eliminazione dipende dal pH; può aumentare in caso di acidificazione delle urine. La clearance plasmatica è pari a circa 0,95 mL/min. Popolazione pediatrica Dopo l'anestesia epidurale della madre, l'emivita di eliminazione nel neonato era di circa 3 ore: dopo infiltrazione nel perineo e dopo blocco paracervicale, la lidocaina è stata trovata nelle urine del neonato nelle 48 ore successive all'anestesia. La t1/2 plasmatica è aumentata di 2-3 volte nei neonati, a causa del metabolismo più lento e in parte al volume di distribuzione più ampio. L'assorbimento e l'eliminazione possono essere più veloci nei bambini rispetto agli adulti, sebbene altri studi suggeriscano che le differenze nella farmacocinetica (tra bambini e adulti) diminuiscano correggendo per peso corporeo. Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari •In presenza di insufficienza renale il tempo di emivita plasmatica della lidocaina sembrava inalterato, tranne che per un certo accumulo di GX durante l’infusione di 12 ore o più. Questo accumulo sembrava essere associato alla somministrazione a lungo termine del medicinale. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale severa, la clearance della lidocaina risultava quasi dimezzata e il tempo di emivita della lidocaina era circa il doppio del valore osservato nei pazienti sani. L’emivita di eliminazione e il volume di distribuzione possono essere rispettivamente prolungata e aumentato negli anziani per via della ridotta gittata cardiaca e/o del minore flusso di sangue epatico. Gravidanza e allattamento La lidocaina attraversa la barriera placentare per diffusione semplice e raggiunge il feto nell’arco di pochi minuti dalla somministrazione. Dopo somministrazione epidurale, il rapporto tra concentrazione plasmatica fetale e materna è 0,5-0,7. Dopo infiltrazione del perineo e dopo blocco paracervicale, sono state trovate concentrazioni di lidocaina nettamente maggiori nel sangue ombelicale. Il feto è in grado di metabolizzare la lidocaina. I livelli nel sangue fetale sono all’incirca il 60% delle concentrazioni nel sangue materno. A causa di un minore legame con le proteine plasmatiche nel sangue fetale, la concentrazione della lidocaina libera farmacologicamente attiva è 1,4 volte la concentrazione materna. La lidocaina è secreta nel latte materno solo in piccole quantità.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Tossicità dopo dose singol

Sono stati svolti numerosi studi sulla tossicità acuta della lidocaina in varie specie animali. La tossicità si è manifestata sotto forma di sintomi del SNC. Questi comprendevano anche convulsioni con esito letale. Nell'uomo, le concentrazioni plasmatiche tossiche di lidocaina che hanno portato a sintomi a livello cardiovascolare o del sistema nervoso centrale erano nell'intervallo di 5-10 mcg/L. Potenziale mutageno e cancerogeno Gli studi di mutagenicità della lidocaina sono risultati negativi. Tuttavia alcuni risultati indicano che il metabolita della lidocaina, 2,6-xilidina, che compare nei ratti e forse anche nell'uomo, può avere un effetto mutagenico. L'effetto mutagenico è stato dimostrato in test in vitro in cui sono state applicate dosi molto alte, vicine alle dosi tossiche del metabolita. Al momento non ci sono indicazioni dell'effetto mutagenico di lidocaina di per sé. In uno studio sul potenziale cancerogeno con esposizione transplacentare di ratti a 2,6-xilidina e il successivo trattamento con la stessa sostanza per 2 anni, è stato dimostrato un potenziale cancerogeno. Questo test altamente sensibile ha dimostrato l'incidenza di tumori benigni e maligni nella cavità nasale (etmoturbinali). L’importanza di questi risultati per l'uomo non può essere completamente esclusa in caso di somministrazione di alte dosi per lunghi periodi di tempo. Tuttavia, poiché la lidocaina non è generalmente usata per lunghi periodi, non si prevedono rischi se viene usata in base alle istruzioni specificate. Tossicità della riproduzione Studi sulla tossicità riproduttiva non hanno rivelato effetti embriotossici o teratogeni. È stata osservata soltanto una riduzione del peso fetale. Quando somministrata a ratti in stato di gravidanza a dosi quasi uguali alle dosi terapeutiche massime applicate all'uomo, sono state osservate deviazioni comportamentali neurologiche nella prole.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH) Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

La lidocaina cloridrato è incompatibile con soluzioni contenenti bicarbonato di sodio, con preparazioni iniettabili di amfotericina B, metoesital sodico, fenitoina e altre soluzioni alcaline. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Prima dell'apertura: 3 anni Dopo la prima apertura:

I contenitori non devono essere conservati per un uso successivo dopo essere stati aperti (vedere paragrafo 6.6). La soluzione iniettabile deve essere somministrata immediatamente dopo l'apertura del contenitore. Gettare via la parte non utilizzata. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente. Dopo la diluizione La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore sia a 25°C che 2-8°C se diluito in soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o in soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) in un intervallo finale di concentrazione di lidocaina da 2 mg/mL a 5 mg/mL. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Lidocaina Noridem 20 mg/mL (2% p/v) è fornito in fiale in polipropilene. Formato delle confezioni: Fiale da 2 mL in confezioni da 5, 10, 20, 50 o 100 Fiale da 5 mL in confezioni da 5, 10, 20, 50 o 100 Fiale da 10 mL in confezioni da 5, 10, 20, 50 o 100 Fiale da 20 mL in confezioni da 5, 10, 20, 50 o 100 È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Compatibilità Lidocaina Noridem 20 mg/mL (2% p/v) può essere diluito in una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o di glucosio 50 mg/mL (5%). Usare solo se la soluzione è limpida, incolore e praticamente priva di particelle e il contenitore e la chiusura non sono danneggiati. I contenitori sono esclusivamente monouso. Una volta aperto, gettare il contenitore e qualsiasi contenuto non utilizzato.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited.

Evagorou and Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, Nicosia 1065, Cipro

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ML 051678225 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 10 FIALE IN PP DA 2 ML 051678237 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 20 FIALE IN PP DA 2 ML 051678249 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 50 FIALE IN PP DA 2 ML 051678252 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 100 FIALE IN PP DA 2 ML 051678264 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN PP DA 5 ML 051678276 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 10 FIALE IN PP DA 5 ML 051678288 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 20 FIALE IN PP DA 5 ML 051678290 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 50 FIALE IN PP DA 5 ML 051678302 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 100 FIALE IN PP DA 5 ML 051678314 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN PP DA 10 ML 051678326 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 10 FIALE IN PP DA 10 ML 051678338 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 20 FIALE IN PP DA 10 ML 051678340 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 50 FIALE IN PP DA 10 ML 051678353 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 100 FIALE IN PP DA 10 ML 051678365 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN PP DA 20 ML 051678377 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 10 FIALE IN PP DA 20 ML 051678389 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 20 FIALE IN PP DA 20 ML 051678391 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 50 FIALE IN PP DA 20 ML 051678403 - "20 MG/ML (2% W/V) SOLUZIONE INIETTABILE" 100 FIALE IN PP DA 20 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di revisione del testo