LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ZENTIVA

1. Denominazionedel medicinale

Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva20mg + 12,5 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressacontiene lisinoprildiidratocorrispondentea20 mg di lisinoprile 12,5 mg di idroclorotiazide. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Compressa di colore bianco, rotonda, biconvessa, con linea di incisione (diametro di 8 mm). Con impresso LH da unlato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e nonperdividerlain due dosi uguali.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriataunaterapiadi associazione.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

L’associazione adose fissanonè adatta all’iniziodellaterapia. È raccomandata una titolazione individuale della dose dei componenti. Quando clinicamente appropriato, puòessere consideratounpassaggiodirettodallamonoterapiaallaassociazionefissa. Posologia Ipertensioneessenziale Adulti La dose abituale è di 1 compressa,unavoltaal giorno. Come per tutti gli altri medicinali assunti una volta al giorno, Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva deve essere assuntoapprossimativamente allastessaoraogni giorno. In generale, se l’effetto terapeutico desiderato non viene raggiunto entro 2-4 settimane, il dosaggio può essere aumentatoa2 compresse somministrate inunasingoladose giornaliera.

2 - Popolazionispeciali Dosaggio nella compromissionerenale I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderataograve). Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva non deve essere somministrato come terapia iniziale in pazienti con insufficienzarenale. Nei pazienti con clearance della creatinina >30 e < 80 ml/min, Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva può essere usato masolodopotitolazione dei singolicomponenti. Quando impiegato da solo, la dose iniziale raccomandata di lisinopril nell’insufficienza renale lieve è di 5-10 mg. Terapia diuretica precedente Dopo la dose iniziale di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva può verificarsi ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che accada nei pazienti che hanno subito una perdita di volume e/o sale in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa per 2 - 3 giorni prima dell’inizio della terapia con Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziatoconlisinopril dasolo,alladose di 5mg. Popolazionepediatrica Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva nei bambini e negli adolescenti. Anziani Nonè richiestounaggiustamentodi dosaggioneglianziani. Negli studi clinici l’efficacia e la tollerabilità di lisinopril e idroclorotiazide, somministrati in concomitanza, eranosimili sianegli anziani che nei pazienti ipertesi piùgiovani. Lisinopril, entro un range di dosaggio giornaliero di 20-80 mg, è stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni o più) e in quelli non anziani. In pazienti ipertesi anziani, la monoterapia con lisinopril è stata efficace nel ridurre la pressione arteriosa diastolica come la monoterapia con idroclorotiazide oatenololo.Negli studiclinici,l'etànonhainfluenzatolatollerabilitàdi lisinopril. Modo di somministrazione Uso orale Le compresse devonoessere assunte conunasufficiente quantitàdi liquido(ades.unbicchiere d’acqua).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad un qualsiasi altro inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o ad altri medicinaliderivatidallesulfonamidi. - Anamnesi di angioedema correlato a trattamento precedente con ACE inibitori (inibitori dell'enzimadi conversionedell'angiotensina). - Angioedemaereditariooidiopatico. - Secondoe terzotrimestre di gravidanza(vedere paragrafi 4.4e 4.6). - Grave compromissione renale (clearance dellacreatinina<30 ml/min). - Anuria. - Grave compromissione epatica.

3 - - Uso concomitante di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulareGFR< 60 ml/min/1,73m2 ) (vedereparagrafi 4.5e 5.1) - uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan(vedere paragrafi 4.4e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipotensionesintomatica Come con tutte le terapie antipertensive,inalcuni pazienti puòverificarsi ipotensione sintomatica. Nei pazienti con ipertensione non complicata si osserva raramente ipotensione sintomatica, mentre è più probabile che questa si verifichi nel paziente che ha subito una perdita di volume per es. attraverso una terapia diuretica, per restrizione di sali nella dieta, per dialisi, per diarrea o vomito, o con una grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In tali pazienti deve essere condotta ad intervalliappropriati unarilevazioneregolare degli elettroliti sierici. Nei pazienti ad aumentato rischio di ipotensione sintomatica, devono essere tenuti sotto stretto controllo clinico l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose. Particolare considerazione si applica ai pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare perché una eccessiva diminuzione della pressione sanguignapuòcausare un infartodel miocardiooun accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione adosi ulteriori di farmaco. Dopo il ripristino del volume sanguigno e della pressione è possibile reintrodurre la terapia a dosaggio ridotto;o altrimenti è possibile usare singolarmentel'unool'altrocomponente dell'associazione. In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione sanguigna normale o bassa, si può verificare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa con lisinopril. Questo effetto è atteso e non è solitamente ragione di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può essere necessariaunariduzione delladose ol’interruzionedell’uso dell’associazione lisinopril/idroclorotiazide. Stenosidella valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica Come altri ACE-inibitori, lisinopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione del flusso in uscita dal ventricolo sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatiaipertrofica Compromissionedella funzionalitàrenale I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienzarenale moderataograve). Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostratolanecessitàdei dosaggi presenti nellacompressadell'associazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione che segue l’inizio della terapia con ACE-inibitori può portare ad un'ulteriore compromissione della funzionalità renale. In questa situazione è stata riportata insufficienzarenale acuta,di solitoreversibile.

4 - In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati, con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), incrementi dell'azotemia e della creatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Questo è vero soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Qualora sia presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischiodi insorgenzadi grave ipotensionee di insufficienzarenale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi e dopo adeguata titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretico può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra, la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con lisinopril/idroclorotiazide. Alcuni pazienti ipertesi senza apparenti patologie renali pre-esistenti di tipo vascolare hanno sviluppato aumenti solitamente lievi e transitori dell’azotemia e della creatininemia quando lisinopril è stato somministratoinconcomitanzaadundiuretico. Ciò è più probabile che accada in pazienti con pre-esistente compromissione renale. Può essere necessario ridurre il dosaggioe/osospendere il diureticoe/olisinopril. In pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzionalità renale può dipendere dal sistema reninaangiotensina-aldosterone, il trattamento con ACE-inibitori può essere associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, ad insufficienza renale acuta e/o morte. In questi pazienti, il trattamento con ACE-inibitori deveessere introdottoconparticolare cautela. Epatopatia I tiazidici devonoessere usati con cautela in pazienti con funzionalitàepatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare in coma epatico (vedere paragrafo 4.3). Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome nonè noto. I pazienti trattati con l’associazione lisinopril/idroclorotiazide che sviluppino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere il trattamento con l’associazione lisinopril/idroclorotiazide ed essere sottoposti aunadeguatofollow-upmedico Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone(RAAS) Esiste l’evidenzache l'usoconcomitante di ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensinaIIo aliskirenaumentail rischiodi ipotensione,iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale(inclusa l’insufficienzarenale acuta). Il duplice bloccodel RAASattraversol'usocombinatodi ACE-inibitori,antagonistidel recettore dell'angiotensinaIIo aliskirennonè pertantoraccomandato(vedere paragrafi 4.5e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,ciòdeve avvenire solosottola supervisione di unospecialistae conuno strettoe frequente monitoraggiodellafunzionalitàrenale,degli elettroliti e dellapressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti delrecettoredell'angiotensinaIInondevonoessereusati contemporaneamenteinpazienticonnefropatiadiabetica. Chirurgia/Anestesia In pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, lisinopril puòbloccare laformazione dell’angiotensinaIIsecondariaal rilasciocompensatoriodi renina. Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione dellavolemia. Ipersensibilità/Angioedema Nei pazienti trattati con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso lisinopril sono stati segnalati non comunemente, angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/odellalaringe.

5 - Ciòpuò verificarsi inqualsiasi momentonelcorsodellaterapia. In tali casi, lisinopril deve essere interrotto prontamente e devono essere istituiti un trattamento e un monitoraggio appropriati per assicurare una completa remissione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi in cui è coinvolto il gonfiore unicamente della lingua, senza disturbi respiratori, i pazienti devono essere osservati per un periodo prolungato perché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe nonessere sufficiente. Molto raramente, sono stati riportati casi fatali a causa di angioedema associato ad edema della laringe o della lingua. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, possono avere esperienza di ostruzione alle vie aeree, specialmente soggetti con precedenti di interventi chirurgici alle vie aeree. In questi casi deve essere subito somministrata una terapia d’emergenza. Ciò può includere la somministrazionedi adrenalinae/o misure di mantenimentodellapervietàdellevie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta supervisione medica fino a che si sia verificata la completa e prolungatarisoluzione dei sintomi. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) causano una frequenza più alta di angioedemanei pazientineri rispettoai pazientinonneri. In pazienti in terapia con tiazidici con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. Con l’uso di tiazidici è stato riportato aggravamento o attivazione del lupus eritematososistemico. L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva. Il trattamento con Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno36 ore dall’ultimadose di sacubitril/valsartan(vedere paragrafi 4.3e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (ad es., rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR(come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptinin unpaziente che stagiàassumendounACE-inibitore. Effetti metabolicied endocrini Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devonoessere tenuti sotto attento controllo medico nel primo mese di trattamento con un ACE-inibitore. La terapia tiazidica può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici,inclusal’insulina. Aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi possono essere associati ad una terapia diuretica con tiazidici. In alcuni pazienti la terapia con tiazidici può peggiorare l’iperuricemia e/ o la gotta. Tuttavia, lisinopril può aumentare l’acidouriconelleurine e quindipuòattenuare l’effettoiperuricemicodell’idroclorotiazide. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventual

6 - lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo4.8). Desensibilizzazione I pazienti che assumono gli ACE-inibitori durante il trattamento di desensibilizzazione (ad es. veleno degli imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE-inibitori venivano temporaneamente sospesi ma sono ricomparse quando il trattamentoè stato inavvertitamenteripreso. Reazionianafilattoidinei pazientiin emodialisi L’uso dell’associazione lisinopril/ idroclorotiazide non è indicato in pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti sottoposti ad alcune procedure di emodialisi (come con le membrane ad alto flusso (AN69) e in corso di aferesi delle lipoproteine a bassa densità(LDL) con destranosolfato) e trattati contemporaneamente conunACE-inibitore. In questi pazienti deve essere preso in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrane da dialisi o di una classe differentedi agenti antiipertensivi. Reazionianafilattoididuranteaferesidelle lipoproteinea bassa densità (LDL) In rare occasioni, i pazienti trattati con ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destranosolfatohannomanifestatoreazioni anafilattichearischioperlavita. Questi sintomi possono essere evitati attraverso la sospensione temporanea del trattamento con ACEinibitori primadi ogni aferesi. Etnia Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina causano una frequenza più elevata di angioedema nei pazienti neri rispettoaquelli nonneri. Come con altri ACE-inibitori, lisinopril può essere meno efficace nel diminuire la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati con ridotti livelli di reninanellapopolazione neraipertesa. Tosse Con l’uso di ACE-inibitori è stata segnalata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte delladiagnosi differenziale di tosse. Neutropenia/Agranulocitosi In pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza altri fattori di complicazione, raramente si verifica neutropenia. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili dopo interruzione dell’ACE-inibitore. Lisinopril deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti con malattia vascolare del collagene (collagenopatia), in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori di complicazione, in particolar modo se c’è una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti sviluppano gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se lisinopril è usato in questi pazienti, è raccomandato un monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devonoessere avvertiti di segnalare qualsiasi episodiodi infezione. Gravidanz

7 - La terapiaconACE-inibitori nondeve essere iniziatadurante lagravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziataunaterapiaalternativa(vedereparagrafi 4.3e 4.6). Terapia diuretica precedente La terapia diuretica deve essere interrotta 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con l’associazione lisinopril/ idroclorotiazide. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alladose di 5 mg. Pazientisottopostia trapianto renale Poichè manca esperienza in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale l’associazione lisinopril/idroclorotiazidenondeve essere usata. Squilibrio elettrolitico Come per qualsiasi paziente in terapia diuretica, deve essere eseguito un controllo periodico degli elettroliti sierici adintervalliappropriati. I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare uno squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segni di avvertimento dello squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare,ipotensione,oliguria,tachicardia,e disturbigastrointestinali come nauseae vomito. Con climi caldi,i pazienti edematosi possonosviluppareiponatriemia dadiluizione. Il deficitdi cloruroè generalmentelieve e solitamente nonnecessitadi trattamento. É stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che potrebbe causare ipomagnesiemia. I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcioe possono causare un innalzamento intermittente e lieve dei livelli sierici di calcio. Un'ipercalcemia marcata può essere la prova di un iperparatiroidismo nascosto.I tiazidici devonoesseresospesi primadi effettuaregli esami di funzionalitàparatiroidea. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzionalità renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con diabete mellito, una funzionalità renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, eparina e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devonocontestualmente monitorare il potassiosiericoe lafunzionalitàrenale (vedere paragrafo4.5). Pazientidiabetici Nei pazienti diabetici trattati con agenti orali antidiabetici o con insulina, devono essere attentamente monitorati i livelli di glicemia durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).

8 - Effusionecoroidale,miopia acutae glaucoma secondario ad angolo chiuso I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica, che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono rapida diminuzione dell’acutezza visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestano entro ore fino a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un’anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattori di rischioperlosviluppodel glaucomaadangoloacuto(vedere paragrafo4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che inprecedenzahannomanifestatoARDSinseguitoall’assunzione di idroclorotiazide. Litio Generalmentenonè raccomandatal’associazione ACE-inibitori e litio(vedere paragrafo4.5). Test antidoping L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può produrre un risultato positivo alle analisi dei test antidoping. Eccipiente Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone(RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistemaRAAS(vedereparagrafi 4.3,4.4 e 5.1). Controllare attentamente la pressione arteriosa, la funzionalità renale e gli elettroliti in pazienti trattati con lisinopril e altri agenti che influenzano il RAAS. Non somministrare aliskiren con lisinopril nei pazienti con diabete. Evitare l'uso di aliskiren conlisinopril in pazienti con compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1.73m2 ) (vedereparagrafo4.3). Diuretici risparmiatoridi potassio, iIntegratoridipotassio o sostitutidelsale contenentipotassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con lisinopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (per esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari di potassio, o i sostituti del sale contenenti potassio possonodeterminareaumentisignificativi del potassiosierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim o cotrimoxazol

9 - (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassiosierico(vedereparagrafo4.4). Litio Durante il trattamento concomitante di litio e ACE-inibitori, sono stati segnalati aumenti reversibili della concentrazione siericae dellatossicitàdel litio. I diuretici e gli ACE-inibitori riduconolaclearance renaledel litio causandone unrischioelevatodi tossicità. L’associazione di lisinopril e idroclorotiazide con litio non è perciò raccomandata, ma se l’associazione si dimostra necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio (vedere paragrafo 4.4). Primadi usare prodotti contenentilitio,consultare i relativiRiassuntidelle Caratteristiche delProdotto Oro Sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione inclusi vampate, nausea, capogiri e ipotensione che possono essere molto gravi) più frequentemente in pazienti in trattamento con ACEinibitori in seguitoa somministrazione di oroiniettabile (peresempiosodioaurotiomalato). Medicinali che inducono torsionidipunta A causa del rischio di ipopotassiemia, quando vi è una somministrazione concomitante di idroclorotiazide e medicinali che i ndu co no torsioni di punta, per es. alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri medicinalinoti perindurre torsionidi punta,deve essereusatacautela. Antidepressivitriciclici/Antipsicotici/Anestetici L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE inibitori puòcausare unaulteriore riduzione dellapressionesanguigna(vedere paragrafo4.4). Farmaciantinfiammatorinon steroidei(FANS)incluso l’acido acetilsalicilico La somministrazione cronica di FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloosigenasi-2, acido acetilsalicilico ˃ 3g/die e FANS non selettivi) può ridurre gli effetti antiipertensivi di un ACE-inibitore e diureticitiazidici. La somministrazione di FANS e ACE-inibitori può avere un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e può portare ad un peggioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono solitamente reversibili. Raramente, si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessacome gli anziani oi pazientidisidratati. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio dellafunzionalitàrenale all’iniziodellaterapiaconcomitante. Simpaticomimetici I simpaticomimetici possonoridurre gli effettiantiipertensivi degli ACE-inibitori. Farmaciantidiabetici Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumentato effetto di diminuzione di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra si verifichi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione della funzionalitàrenale. Puòessere richiestounaggiustamentodel dosaggiodei farmaci antidiabetici. Amfotericina B (per via parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti L'idroclorotiazidepuòintensificare losquilibrioelettrolitico,inparticolarmodol'ipopotassiemia.

10 - Sali di calcio Se somministrati in associazione a diuretici tiazidici, può verificarsi un aumento dei livelli sierici di calcio conseguente allalorodiminuitaescrezione. Glicosidi cardiaci Rischioaumentatodi tossicitàdadigitalici associatoa ipopotassiemiaindottadatiazidi. Colestiramina e colestipolo Possono ridurre o ritardare l’assorbimento di idroclorotiazide. Perciò, i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno1ora prima o da 4 a 6 ore dopo l’assunzione di questimedicinali. Altri antiipertensivi L’uso concomitante di questi agenti può incrementare l’effetto ipotensivo dell’associazione lisinopril/ idroclorotiazide. L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente lapressione sanguigna(vedere paragrafi 4.3e 4.4). Miorilassantinon depolarizzanti(ad es.tubocurarina cloruro) L’effettodi questi agentipuòessere potenziatodall’idroclorotiazide. Sotalolo L’ipopotassiemia indottadatiazidici puòaumentare il rischiodi aritmiaindottadasotalolo. Allopurinolo La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e può condurre ad un aumentatorischiodi leucopenia. Lovastatina La somministrazione concomitante di ACE-inibitori conlovastatinaaumentail rischiodi iperkaliemia. Citostatici,immunosoppressori,procainammide La somministrazione concomitante di ACE-inibitori aumentail rischiodi leucopenia(vedere paragrafo4.4). Diuretici Quando si aggiunge un diuretico alla terapia di un paziente che assume Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva l’effettoantiipertensivoè di solitoadditivo. I pazienti che sono già in terapia con diuretici e specialmente quelli con terapia diuretica iniziata recentemente, possono occasionalmente essere soggetti ad un’eccessiva riduzione della pressione sanguigna quando si aggiunge Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva. La possibilità di ipotensione sintomatica con Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva può essere minimizzata dalla interruzione del diuretico prima dell’iniziodel trattamentocon Lisinoprile IdroclorotiazideZentiva(vedereparagrafo4.4 e paragrafo 4.2). Aminepressorie (ad es.adrenalina) La somministrazione concomitante può portare ad una diminuita risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso. Medicinali che aumentano ilrischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva (vedere paragrafi 4.3e 4.5).

11 - L’uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptinpuòdeterminareunaumentodel rischiodi angioedema(vedereparagrafo4.4). Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggiodel potassiosierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggiodel potassiosierico. Inibitori della neprilisina (NEP) Uun aumento del rischio di angioedema è stato segnalato con l’uso concomitante di ACE-inibitori e NEP inibitori (come racecadotril). Interazionifarmacologichepotenziali Quando somministrati insieme, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool - Barbiturici - Narcotici:puòverificarsi unpotenziamentodel calopressorioinortostatismo. Altri farmaci L'indometacina può diminuire l'efficacia antipertensiva di lisinopril e idroclorotiazide somministrati contemporaneamente. Alcol Quando assunta con alcol, l’associazione lisinopril/idroclorotiazide può avere un effetto da lieve a moderatosullacapacitàdi guidare veicoli e sull’usodi macchinari (vedereparagrafo4.7).

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza ACEinibitori L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumentodel rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimentodellaterapiaconunACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrottoe,se appropriato,si deve iniziare unaterapiaalternativa. È noto che l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienzarenale,ipotensione, iperpotassiemia)(vedereparagrafo5.3).

12 - Si è verificata oligodramniosi materna, che presumibilmente rappresenta una diminuita funzionalità renale a carico del feto e che può dare luogo a contrattura degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo polmonare ipoplastico. Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controlloecograficodellafunzionalitàrenalee del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguardal’ipotensione(vedereparagrafi 4.3e 4.4). In quei rari casi in cui l’uso durante la gravidanza sia ritenuto essenziale, qualora fosse avvenuta un’esposizione all’associazione lisinopril/idroclorotiazide durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza devono essere effettuate delle ecografie seriali per verificare le condizioni intra-amniotiche. Nel caso in cui si riscontri oligodramniosi, lisinopril deve essere sospeso a meno che non venga considerato salvavitaperlamadre. Medici e pazienti debbono essere consci tuttavia che l’oligodramniosi può anche risultare evidente solo dopoche si è instauratoundannoirreversibileperil feto. I neonati le cui madri hanno assunto lisinopril, devono essere strettamente monitorati per ciò che riguardaipotensione,oliguriaed iperpotassiemia. Lisinopril, che attraversa la placenta, è stato rimosso dal circolo neonatale per mezzo di dialisi intraperitonealeconqualche beneficioclinicoe teoricamente puòessererimossotramiteplasmaferesi. Queste reazioni avverse per l’embrione ed il feto non sembrano aver luogo da esposizione agli ACE-inibitori limitata al primo trimestre. Uno studio epidemiologico retrospettivo ha suggerito che l’esposizione materna agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina durante il primo trimestre di gravidanza, può portare ad un aumento del rischio di malformazioni, particolarmente sul sistema cardiovascolare e nervoso centrale. Se lisinopril viene usato durante il primo trimestre di gravidanza, le pazienti devonoessereinformatedei potenzialirischi peril feto. Idroclorotiazide C’è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sonoinsufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero,alterazioni delbilancioelettroliticoe trombocitopenia. L’uso continuativo di diuretici in donne gravide sane non è raccomandato ed espone la madre ed il feto ad un rischio non necessario tra cui ittero neonatale, trombocitopenia ed inoltre sono possibili anche altre reazioni avverse che sonostate riscontrate negliadulti. Non vi è esperienza di rimozione dell’idroclorotiazide, che attraversa la placenta, dalla circolazione neonatale. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senzauneffettobeneficosul decorsodellamalattia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione essenziale in donne in gravidanzaeccettoche inrare situazioni dove nessunaltrotrattamentopotrebbeessere usato. Allattamento ACE-inibitori Non è noto se lisinopril venga escreto nel latte materno poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di ACE-inibitori durante l’allattamento, Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva non è raccomandato per l’uso durante l’allattamento e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza specialmente incasodi allattamentodi neonati oprematuri.

13 - Idroclorotiazide Idroclortiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva viene assunto durante l’allattamento,le dosi devonoessere mantenuteai livellipiùbassi possibili. A causa delle possibili gravi reazioni provocate da idroclorotiazide nei bimbi allattati al seno, si deve decidere se sia più opportuno sospendere l’allattamento o l’associazione lisinopril/idroclorotiazide, tenendoinconsiderazionel’importanzadel farmacoperlamadre.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Come altri antiipertensivi, l’associazione lisinopril/ idroclorotiazide può avere un effetto da lieve a moderatosullacapacitàdi guidare e di usare macchinari. Questo avviene particolarmente all’inizio del trattamento o quando viene modificato il dosaggio e anche quandoviene assuntocontemporaneamente alcool,magli effettidipendonodalla sensibilitàindividuale. Nel guidare veicoli o nell’usare macchinari occorre tenere in considerazione che occasionalmente possono manifestarsi capogiri ostanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con lisinopril e/o idroclorotiazide con le seguenti frequenze: molto comune (≥10%), comune (≥1%, <10%), non comune (≥0,1%, <1%), raro (≥0,01%, <0,1%), molto raro (<0,01%), non nota (la frequenza non può essere definita sullabase dei dati disponibili). Le reazioni avverse (ADRs) più comunemente riportate sono tosse, capogiri, cefalea, e ipotensione che possono verificarsi nel 1-10% dei pazienti trattati. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati di solitolievi e transitori,e nellamaggiorparte dei casi nonè statonecessariointerrompere laterapia. Le reazioni avverse meno comuni sono stati: diarrea, nausea, vomito, secchezza della bocca, eruzione cutanea, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienzarenale acutae sincope.

14 - Lisinopril MedDRA, Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Riduzione dell’emoglobina,riduzione dell’ematocrito Molto raro Depressione midollare,anemia, trombocitopenia,leucopenia, neutropenia,agranulocitosi (vedere paragrafo4.4),anemia emolitica,linfadenopatia,malattia autoimmune Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Molto raro Ipoglicemia Patologie del sistema nervosoe disturbi psichiatrici Comune Capogiri,cefalea,sincope Noncomune Parestesia, vertigini, disturbo del gusto, disturbi del sonno, alterazioni dell’umore Raro Confusione mentale,disturbi olfattivi Nonnota Sintomi depressivi Patologie cardiache e vascolari Comune Effetti ortostatici (inclusa ipotensione ortostatica) Noncomune Infartodel miocardio o accidente cerebrovascolare, forse conseguente ad eccessivaipotensione inpazienti ad altorischio (vedere paragrafo 4.4), palpitazioni,tachicardia, sindrome di Raynaud Frequenzanonnota Rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse (vedere paragrafo4.4) Noncomune Rinite Molto raro Broncospasmo,sinusite, alveoliteallergica/polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali Comune Diarrea,vomito Noncomune Nausea, dolore addominale, indigestione Raro Bocca secca Molto raro Pancreatite,angioedemaintestinale Patologie epatobiliari Noncomune Enzimi epatici e bilirubinaelevati Molto raro Epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero, insufficienza epatica(vedere paragrafo4.4)*

15 - Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Noncomune Eruzione cutanea,prurito Raro Ipersensibilità/edema angioneurotico:edema angioneuroticodel viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, dellaglottide e/odella laringe (vedereparagrafo4.4), orticaria,alopecia,psoriasi Molto raro Diaforesi,pemfigo,necrolisi epidermicatossica,sindrome di Stevens-Johnson,eritema multiforme,pseudolinfoma cutaneo** Patologie renali e urinarie Comune Disfunzionerenale Raro Uremia, insufficienzarenale acuta Molto raro Oliguria/anuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Noncomune Impotenza Raro Ginecomastia Patologie endocrine Raro Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Noncomune Astenia, stanchezza Esami diagnostici Noncomune Aumento dell’uremia, aumento della creatinina sierica, iperpotassiemia Raro Iponatriemia * Molto raramente è stato riportato in alcuni pazienti lo sviluppo indesiderato di epatite che è progredito fino all’insufficienza epatica. I pazienti che ricevendo l’ associazione lisinopril-idroclorotiazide manifestano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici devonointerrompere l’associazione lisinopril-idroclorotiazide e ricevere appropriate cure mediche. ** É stato segnalato un complesso di sintomi che possono includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi anti-nucleo positivi (ANA),innalzamento dei livelli di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Idroclorotiazide MedDRA, Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni e infestazioni Nonnota Scialoadenite Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia,anemiaaplastica, anemiaemolitica,depressione midollare Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota Cancro cutaneononmelanoma (carcinomabasocellulare e carcinomaa cellule squamose) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Anoressia, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrioelettrolitico (comprese iponatriemia,

16 - ipopotassiemia,alcalosi ipocloremicae ipomagnesiemia),aumentodi colesteroloe trigliceridi,gotta Disturbi psichiatrici Nonnota Irrequietezza, depressione, disturbi del sonno Patologie del sistemanervoso Nonnota Perdita dell’appetito, parestesia, stordimentomentale Patologie dell’occhio Nonnota Xantopsia, transitorio offuscamento della vista, miopatia acuta, effusione coroidale e glaucoma secondario acuto ad angolochiuso Patologie dell’orecchio e del labirinto Nonnota Vertigini Patologie cardiache Nonnota Ipotensioneposturale Patologie vascolari Nonnota Angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Nonnota Sofferenza respiratoria (inclusi polmonite ededemapolmonare) Molto raro Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo4.4) Patologie gastrointestinali Nonnota Irritazione gastrica, diarrea, costipazione,pancreatite Patologie epatobiliari Nonnota Ittero(itterointraepaticocolestatico) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Nonnota Reazioni di fotosensibilizzazione, eruzione cutanea, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo,orticaria,reazioni anafilattiche,necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Nonnota Spasmi muscolari,debolezzamuscolare Patologie renali e urinarie Nonnota Disfunzionerenale,nefrite interstiziale Patologie sistemiche Nonnota Febbre,debolezza Come con altri ACE-inibitori sonostate riscontrate allucinazioni visivee/o uditive. Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

17 - Sonodisponibili dati limitatirelativamenteal sovradosaggionegli esseri umani. Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono comprendere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansiae tosse. Sintomi addizionali del sovradosaggio da idroclorotiazide sono aumento della diuresi, depressione della coscienza(inclusocoma),convulsioni,paresi,aritmie cardiache e insufficienza renale. La bradicardiaole reazioni vagali estensive devonoessere trattate consomministrazione di atropina. Se è stata somministrataanche digitale,l’ipopotassiemia puòaccentuare le aritmie cardiache. Gestione Il trattamentoraccomandatodel sovradosaggioè l’infusione endovenosadi soluzione fisiologica. Se si verificaipotensione,il paziente deve essere postoinposizione supina. Se disponibile, si può considerare un trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per endovena. Se l’ingestione è recente, vanno prese misure per eliminare il lisinopril (es. emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato). Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione generale peremodialisi(vedere paragrafo 4.4). Se la bradicardiaè resistente allaterapiaè indicatounpacemaker. É necessario monitorare frequentemente i segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni della creatinina. Evitare l'impiegodi membranedadialisi inpoliacrilonitrileadaltoflusso.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici,codice ATC:C09 BA 03 Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva è una associazione a dose fissa di lisinopril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Entrambi i componenti hanno una modalitàd’azione complementare,edesercitanouneffettoantiipertensivoadditivo. Quando associati ad altri antiipertensivi, potrebbe verificarsi un ulteriore diminuzione della pressione sanguigna. Lisinopril Lisinopril è un inibitore della peptidildipeptidasi. Esso inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), che catalizza la conversione dell’angiotensina I al peptide vasocostrittore, angiotensina II. L’angiotensinaIIstimolaanche lasecrezionedell’aldosterone nellacortecciasurrenale. L’inibizione dell’ACE causa diminuzione delle concentrazioni di angiotensina II nel plasma la quale porta a minore attività vasocostrittrice e una ridotta secrezione di aldosterone che può portare ad aumento della concentrazione del potassiosierico. Sebbene si pensi che il meccanismo attraverso il quale il lisinopril abbassi la pressione sanguigna sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, si è dimostrato che il lisinopril ha anche un effetto antiipertensivo nei pazienti con ipertensione da bassa renina. L’ACE è identico alla chininasi II,unenzimache degradalabradichinina. Rimane ancora da chiarire se un aumento dei livelli di briadichinina, un potente vasodilatatore, abbia un ruolonegli effetti terapeutici di lisinopri

18 - Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensinaII. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato unostudiocondottoinpazienti condiabete mellitotipo2e nefropatiadiabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/oipotensione rispettoallamonoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensinaII,date le lorosimili proprietàfarmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamenteinpazienticonnefropatiadiabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppoaliskirenrispettoal gruppoplacebo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide è un agente diuretico ed antipertensivo. Esercita la sua azione antipertensiva sul meccanismo di riassorbimento elettrolitico del tubulo renale distale ed aumenta in misura approssimativamente equivalente, l’escrezione di cloruri e di sodio. La natriuresi può essere accompagnata da perdita di potassio e di bicarbonati. Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo dei tiazidici non è noto. I tiazidici di solito non influenzano la pressione arteriosa normale. La somministrazione concomitante di altri farmaci antiipertensivi dàluogoaduna riduzione pressoriaadditiva. Cancro cutaneo non melanoma Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia peril BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massimadose cumulativaassunta(~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha effetti scarsi o nulli sulla biodisponibilità di entrambi i farmaci. L’associazione precostituita è bioequivalente ai due farmaci somministrati contemporaneamente.

19 - Lisinopril Assorbimento A seguito della somministrazione orale di lisinopril, si ottengono le concentrazioni sieriche massime entro circa 7 ore, sebbene nei pazienti con infarto del miocardio acuto ci sia stata una tendenza ad un piccolo ritardo del tempo necessario a raggiungere le concentrazioni sieriche massime. In base al recupero urinario, l’assorbimento medio del lisinopril è approssimativamente del 25% con una variabilità tra i pazienti (del 660%) nell’intervallo di dosi studiato (5-80 mg). Nei pazienti con insufficienza cardiaca la biodisponibilità assoluta è ridotta approssimativamente del 16%. L’assorbimento del lisinopril non è influenzato dalla presenzadi cibo. Distribuzione Il lisinopril sembra non essere legato alle proteine sieriche tranne che all’enzima di conversione dell’angiotensina circolante (ACE). Studi nei ratti indicano che il lisinopril passa scarsamente attraverso la barrieraematoencefalica. Eliminazione Lisinopril non è sottoposto al metabolismo ed è escreto interamente immodificato nelle urine. A dosi multiple, lisinopril mostra un’emivita effettiva di accumulo di 12,6 ore. La clearance del lisinopril nei soggetti sani è approssimativamente di 50 ml/min. La diminuzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata, che non contribuisce all’accumulo di principio attivo. Questa fase terminale probabilmente rappresentaunlegame saturabilecongli ACEe nonè proporzionalealladose. Compromissioneepatica La compromissione della funzionalità epatica in pazienti con cirrosi ha causato una diminuzione nell’assorbimento del lisinopril (circa del 30% come determinato dal recupero urinario) ma un aumento nella esposizione (approssimativamente del 50%) rispetto a soggetti sani dovuta ad una diminuzione della clearance. Compromissionerenale La compromissione della funzionalità renale diminuisce l’eliminazione del lisinopril, che è escreto attraverso i reni, ma questa diminuzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulareè al di sotto dei 30 ml/min. Parametri farmacocinetici di lisinopril in relazione alla funzionalità renale nei differenti gruppi di pazienti dopo somministrazionediun multiplo della doseda 5 mg. Con una clearance della creatinina di 30-80 ml/min, l’AUC media aumentava solo del 13%, mentre si osservavaunaumentodi 4-5 volte dell’AUCmediaconclearance dellacreatinina5-30 ml/min. Il lisinopril può essere rimosso attraverso la dialisi. Durante 4 ore di emodialisi, le concentrazioni di lisinopril nel plasmadiminuisconoinmediadel 60%conuna clearance dialiticatra40 e 55 ml/min. Insufficienza cardiaca Funzionalità renale Misurata con clearance della creatinina N Cmax (ng/ml) Tmax (ore) AUC (0-24 ore) (ng/ora/ml) t1/2 (ore) > 80 ml/min 6 40,3 6 492+/-172 6,0+/-1,1 30-80 ml/min 6 36,6 8 555+/-364 11,8+/-1,9 5-30 ml/min 6 106,7 8 2228+/-938 19,5+/-5,2

20 - Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con insufficienza cardiaca hanno una esposizione maggiore al lisinopril (un aumento dell’AUC in media del 125%), ma sulla base del recupero urinario del lisinopril, c’è un assorbimentoridottoapprossimativamente del 16% rispettoai soggetti sani. Anziani Rispetto ai soggetti giovani,i pazienti anziani mostrano concentrazioni ematiche più alte nel plasma e valori piùalti dell’AUC(aumentati di circail 60%). Idroclorotiazide Se si monitorano i livelli del plasma per almeno 24 ore, si osserva la variazione dell’emivita tra 5,6 e 14,8 ore.Almenoil 61% delladose orale somministrataè eliminataimmodificataentro24 ore. Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide l’effetto diuretico inizia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore. L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Lisinopril La sicurezza del lisinopril è stata studiata esaurientemente negli animali da laboratorio. La DL50 orale di lisinopril erasuperiore ai 20 g/kgin topi e ratti. Sembra che la tossicità del lisinopril in ratti e cani sia correlata principalmente ad una esasperazione degli effetti farmacologici. C'era un ampio divario fra la dose terapeutica per l'uomo e le dosi tossiche per gli animali. Il rapporto della dose non tossica per i cani (5 mg/kg/die) rispetto a quella raccomandata per l'uomo di 40 mg/die era,inquestaspecie sensibile,6volte maggiore. Nell'uomo, con una dose di 40 mg/die, si raggiungeva una concentrazione plasmatica massima di 468 ng/ml, notevolmente inferiore agli 11.370 ng/ml del livello plasmatico determinato da una dose nefrotossicanei cani. I principali segni di tossicità nei cani erano correlati alle alterazioni della funzionalità renale (concentrazioni elevate di azotemia e creatininemia), talvolta associate a degenerazione dei tubuli renali. Quest'ultima non è stata osservata nei ratti, anche se sono stati rilevati aumenti dell'azotemia. Queste modificazioni della funzionalità renale rappresentano probabilmente variazioni pre-renali dell'azotemia farmacoindotta correlataall'attività farmacologica del lisinopril. Un apporto salino supplementare migliora o previene la tossicità del lisinopril nei ratti così come nei cani, ad ulteriore sostegnodell'ipotesi di unatossicitàbasatasul meccanismodi azione Carcinogenesi,mutagenesie studi sullafertilità Non sono stati evidenziati effetti oncogenici quando lisinopril è stato somministrato per 105 settimane a ratti maschi e femmine a dosaggi fino a 90 mg/kg/die (circa 110 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo). Lisinopril è stato anche somministrato per 92 settimane a topi (maschi e femmine) a dosi fino a 135 mg/kg/die (circa 170 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) e non ha mostrato alcun segno di carcinogenicità. Lisinopril non ha mostrato proprietà mutagene nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. È risultato negativo in un'analisi di mutazione precoce che utilizza cellule di polmone di criceto cinese. Lisinopril non ha prodotto rotture del filamento singolo del DNA in un'analisi in vitro di eluzione alcalina in epatociti di ratto. Il lisinopril non ha prodotto, inoltre, aumento delle aberrazioni cromosomiche in un test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese e in uno studio in vivo sul midollo osseo di topo. Non si sono verificati effetti avversi sulla capacità riproduttiva in maschi e femmine di ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die. Teratogenes

21 - Lisinopril non si è dimostrato teratogeno nel topo trattato con dosi fino a 1.000 mg/kg/die (1250 volte la dose massimagiornalieraraccomandataperl'uomo) dal 6° al 15° giornodi gestazione. Non si è verificato un aumento di riassorbimenti fetali con dosi inferiori a 100 mg/kg; a dosi di 1.000 mg/kg ciò è stato prevenuto da un apporto supplementare di sale. Non si è verificata fetotossicità o teratogenicità in ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die (375 volte la dose massima raccomandata) dal 6° al 17° giornodi gestazione. In ratti che avevano ricevuto lisinopril dal 15° giorno di gestazione fino ad oltre il 21° giorno post-partum, si è verificato un aumento dell'incidenza delle morti dei nati fra il 2° e il 7° giorno post-partum. Inoltre, il 21° giorno post-partum il peso medio corporeo dei nati risultò inferiore. Con un apporto supplementare di sale alla madre non si è verificato nè l'aumento delle morti nè una diminuzione ponderale nei nati. Nei conigli, lisinopril non ha mostrato teratogenicità quando somministrato durante l'intero periodo organogeneticoadosaggi finoa1 mg/kg/die inpresenzadi unapportosupplementare di sale. Quest'ultimo è stato usato per eliminare gli effetti tossici nella madre e consentire una valutazione del potenziale teratogenoal piùaltolivellodi dosaggiopossibile. Si è osservato che il coniglio è estremamente sensibile agli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina (captopril ed enalapril) mostrando effetti materno e feto-tossici a livelli di dosaggio uguali o inferiori aquelliterapeutici raccomandati perl'uomo. Nei conigli la fetotossicità si è verificata con un aumento di incidenza di riassorbimento fetale a dosi di 1 mg/kg/die di lisinopril e con un aumento di incidenza di ossificazione incompleta alla più bassa dose testata(0,1 mg/kg/die). Una singola dose di 15 mg/kg/die di lisinopril somministrata per via endovenosa a femmine gravide di conigliodurante il 16°,21° e 26° giornodi gestazione provocòdall'88al 100% di morti fetali. Idroclorotiazide In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi è stata maggiore di 10 g/kg in sospensione peros. I cani tollerarono almeno 2 g/kg per os senza segni di tossicità. L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanzapositivo.Nessunodi questi studi hamostratoeffetti teratogeni dell'idroclorotiazide. La prole cresciuta fino allo svezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento. Carcinogenesi,mutagenesie studi sullafertilità. L'idroclorotiazide è attualmente in studio nell'US Carcinogenesis Testing Program. L'idroclorotiazide non ha mostrato proprietà mutagene in vitro, nel test mutageno microbico di Ames a concentrazioni massime di 5 mg/piastra utilizzando ceppi TA98 e TA100. Campioni di urine di pazienti trattati con idroclorotiazide non hanno mostrato attività mutagena nel test di Ames. É stata misurata sull'Aspergillus nidulans la capacità di alcuni farmaci di indurre la non-disgiunzione e il crossingover. Un elevato numero di farmaci, tra cui l'idroclorotiazide,hannoindottolanon-disgiunzione. Teratogenesi Studi sulla riproduzione nel coniglio, nel topo e nel ratto con dosi fino a 100 mg/kg/die (50 volte la dose massima per l'uomo) non hanno mostrato alcuna evidenza di anormalità esterne del feto dovute all'idroclorotiazide. L'idroclorotiazide somministrato in uno studio di due generazioni in ratti a dosi di 4-5-6 mg/kg/die (circa 1-2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) non ha alterato la fertilità o prodotto anormalità della prole allanascita. Lisinopril/idroclorotiazide La somministrazione di lisinopril con idroclorotiazide determina risposte tossiche a dosi più basse rispetto a quelle osservate con ciascun composto somministrato da solo. Dato che la tossicità di ciascun componente è dovuta alla sua attività terapeutica (ipotensione) e dato che si verifica un increment

22 - della attività farmacologica del lisinopril quando somministrato in associazione a diuretici (idroclorotiazide),l'incrementodellatossicitàconi due farmaci era stata prevista. Benchè a dosi elevate sia stato osservato un potenziamento della tossicitàsecondario a potenziamentodell'effettofarmacologico, non c'è motivo di prevedere nell'uomo una risposta tossica a dosi terapeutiche di entrambi i farmaci. La sicurezza del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrati in associazione a dosaggi terapeutici è stata dimostrata negli studi clinici. Lisinopril in associazione all'idroclorotiazide non ha mostrato proprietà mutagene in un test mutageno microbico che utilizzava Salmonella typhimurium (test di Ames) o Escherichia coli con o senza attivazione o in un test di mutazione che utilizzava cellule polmonari di criceto cinese. Lisinopril/ idroclorotiazide non ha prodotto rotture della monoelica del DNA nel liquido di eluzione alcalina nel test in vitro con epatociti di ratto. Inoltre, non ha prodotto aumenti di aberrazione cromosomica nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese onellostudioinvivodel midolloosseodel topo.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Mannitolo Calcioidrogenofosfatodiidrato Amidodi maispregelatinizzato Croscarmellosasodica Magnesiostearato

6.2 Incompatibilità

6.3 Periododi validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Nonconservare a temperaturasuperiorea30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister(PVC/PVDC-Alluminio).Iblistersonotrasparenti. Contenitore percompresse(PP) conessiccantee chiusuraascatto (LDPE). Confezioni: BlisterinPVC/PVDC/Al:14 compresse. Contenitore inPP:30 e 100 compresse. È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimento e la manipolazione

Nessunaistruzione particolare.

23 - Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativalocale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissionein commercio

ZentivaItaliaS.r.l. ViaP. Paleocapa7 20121 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

20 mg/12,5 mg compresse 14 compresse inblisterPVC/PVDC/AL AICn. 038590016 20 mg/12,5 mg compresse 30 compresse incontenitorePP AICn. 038590028 20 mg/12,5 mg compresse 100 compresse incontenitore PP AICn. 038590030

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’ autorizzazione

Data di primaautorizzazione: 15 Aprile 2009 – Data del rinnovo piùrecente:6Febbraio2012.

10. Data di revisione del testo