NALAPRES

1. Denominazione del medicinale

Nalapres 20 mg + 12,5 mg compresse.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene: Principi attivi: lisinopril biidrato 21,8 mg (corrispondenti a 20 mg di Lisinopril) + Idroclorotiazide 12,5 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compresse esagonali di colore giallo, con impresso ‘140’ su di un lato e lisce sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Nalapres è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriata una terapia di associazione. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Ipertensione essenziale Il dosaggio usuale è una compressa somministrata una volta al giorno. Se necessario, può essere aumentato a due compresse, somministrate in una singola dose giornaliera. Dosaggio nell'insufficienza renale I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave). Nalapres non si deve utilizzare come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min, Nalapres deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti. Quando impiegato da solo, la dose iniziale di lisinopril raccomandata nell'insufficienza renale lieve è di 5 - 10 mg. Terapia diuretica precedente Dopo la dose iniziale di Nalapres si può avere ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che accada in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa per 2 - 3 giorni prima di iniziare la terapia con Nalapres. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg. Popolazione pediatrica Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Modo di somministrazione Uso orale. 4.3. Controindicazioni - Ipersensibilità al lisinopril o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1., o ad altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). - Ipersensibilità all’idroclorotiazide o ad altri medicinali sulfamidico-derivati. - Anuria. - Storia di angioedema correlata ad un trattamento precedente con ACE-inibitori. - Angioedema ereditario o idiopatico. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). - Grave compromissione epatica. - L’uso concomitante di Nalapres con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan: Nalapres non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Ipotensione sintomatica Ipotensione sintomatica è stata osservata raramente in pazienti con ipertensione non complicata, ma è più probabile che si verifichi nel paziente che ha subito una riduzione della volemia o a causa di una precedente terapia diuretica, per restrizione salina nella dieta, per dialisi, diarrea o vomito o con una grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. In pazienti maggiormente a rischio di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’adattamento della dose devono essere attentamente monitorati. Particolare considerazione deve essere posta quando la terapia è somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario, infuso con soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione ad ulteriori dosi di farmaco. Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa si può ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti è possibile usare singolarmente l'uno o l'altro componente dell'associazione. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e normali o bassi valori di pressione arteriosa, si può verificare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa con lisinopril. Questo effetto è previsto e non costituisce di solito una ragione per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, può essere necessaria una riduzione del dosaggio o l'interruzione di Nalapres. Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica Come per gli altri ACE-inibitori, Nalapres deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica ed ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori,

3 antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione della funzione renale I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave). Nalapres non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessità dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione che segue l’inizio della terapia con ACE-inibitori può portare ad un'ulteriore compromissione della funzionalità renale. In questa situazione è stata riportata insufficienza renale acuta, di solito reversibile. In alcuni pazienti con stenosi dell'arteria renale bilaterale o stenosi dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) incrementi dell'azotemia e della creatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Questo è vero soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Qualora sia presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di insorgenza di grave ipotensione e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento dovrebbe essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi e dopo adeguata titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretico può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra, la funzione renale dovrebbe essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Nalapres. In alcuni pazienti ipertesi senza un'apparente patologia renale preesistente, quando lisinopril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico, si sono verificati aumenti solitamente lievi e transitori dell'azotemia e della creatininemia. Ciò è più probabile che accada in pazienti con preesistente compromissione renale. Può essere necessario ridurre il dosaggio e/o sospendere il diuretico e/o lisinopril. Terapia diuretica precedente La terapia diuretica deve essere sospesa per 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con lisinopril/idroclorotiazide. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg. Pazienti sottoposti a trapianto renale Poiché non esiste nessuna esperienza con pazientiche hanno subito di recente un trapianto di reni, questa associazione non deve essere usata. Reazioni anafilattoidi in pazienti emodializzati L’uso di lisinopril-idroclorotiazide non è indicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti soggetti a certe procedure emodialitiche (es. con membrane ad alto flusso AN 69 e durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) eseguite con colonne di destran-solfato) trattati in concomitanza con ACE-inibitori. Per questi pazienti deve essere considerata la possibilità di utilizzare differenti tipi di membrana da dialisi o differenti tipi di agenti antipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) In rare occasioni, i pazienti che assumono ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi tali da risultare in pericolo di vita. Tali sintomi potrebbero essere evitati sospendendo temporaneamente il trattamento con ACEinibitori prima di ogni seduta di aferesi. Epatopatia I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare un coma epatico (vedere paragrafo 4.3). Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti trattati con lisinopril/idroclorotiazide che sviluppino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere il trattamento con lisinopril/idroclorotiazide ed essere sottoposti a un adeguato follow-up medico. Chirurgia/anestesia In pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che producono ipotensione, lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa può essere corretta mediante espansione della volemia. Effetti metabolici ed endocrini Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o con insulina, i livelli della glicemia devono essere attentamente monitorati durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore. La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio; può quindi rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina (vedere paragrafo 4.5). I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi ed intermittenti della calcemia. Un'ipercalcemia marcata può svelare un iperparatiroidismo asintomatico. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuati i test di funzionalità paratiroidea. Aumenti dei livelli di colesterolo sono stati associati alla terapia diuretica con tiazidici. In alcuni pazienti il trattamento con tiazidici può precipitare un'iperuricemia e/o gotta, lisinopril può, tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide. Squilibrio elettrolitico Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve eseguire la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico e elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni indicatori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito. Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda. Un deficit di cloruro è generalmente lieve e non richiede trattamento. I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia. Ipersensibilità/Angioedema Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riscontrato raramente in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso lisinopril. Ciò può avvenire in un qualunque momento durante la terapia. In tali casi, la somministrazione di lisinopril deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa remissione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anch

5 in quei casi in cui il gonfiore interessasse unicamente la lingua senza distress respiratorio, i pazienti devono essere osservati per un periodo prolungato poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente. Molto raramente sono stati riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe può verificarsi ostruzione delle vie aeree,specialmente neisoggetti con precedenti di interventi chirurgici alle vie aeree. In questi casi deve essere prontamente somministrata una terapia d’emergenza. Ciò può includere la somministrazione di adrenalina e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione medica fino a completa e persistente risoluzione dei sintomi. Gli ACE-inibitori causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Pazienti con storia di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere a rischio aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3). In pazienti che assumono tiazidici, possono verificarsi reazioni di sensibilità con o senza anamnesi positiva per gli episodi allergici o asma bronchiale. Con l'uso di tiazidici è stata segnalata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico. L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di lisinopril. Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). I pazienti a rischio di manifestare iperkaliemia includono anche quelli con diabete mellito, ipoaldosteronismo o quelli che assumono altre sostanze attive associate ad aumenti nei livelli sierici di potassio (ad es., eparina) Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, deve essere attentamente monitorato il controllo glicemico durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5). Desensibilizzazione Pazienti che hanno ricevuto ACE-inibitori durante un trattamento desensibilizzante (es. hymenoptera venom) hanno sofferto di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate quando l'ACE-inibitore era stato temporaneamente sospeso,ma sono ricomparse dopo che il farmaco era stato inavvertitamente risomministrato.

Tosse Con l'uso di ACE-inibitori è stata segnalata tosse. Questa è caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Neutropenia e agranulocitosi Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia ed altre alterazioni della crasi ematica più frequentemente in soggetti con compromissione renale,specie se accompagnata da una collagenopatia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. La neutropenia e l’agranulocitosi scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ACE-inibitori. Il lisinopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatia, in quelli in terapia con immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in caso di pregressa compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con lisinopril si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e si devono istruire i pazienti a segnalare qualunque episodio di infezione Etnia Gli ACE-inibitori causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come con altri ACE-inibitori, il lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione nera ipertesa. Litio L’associazione di ACE-inibitori e litio è generalmente non raccomandata (vedere il paragrafo 4.5). Test antidoping L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare un risultato positivo delle analisi nel test antidoping. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmacisulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestano entro ore fino a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Alfine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo,occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai ragg

UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Uso pediatrico Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite. Uso negli anziani Lisinopril, entro un range di dosaggio giornaliero di 20 - 80 mg è stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni o più) che in quelli non anziani. In pazienti ipertesi anziani la monoterapia con lisinopril è stata così efficace nel ridurre la pressione arteriosa diastolica come quella con idroclorotiazide o atenololo. Negli studi clinici, l'età non ha influenzato la tollerabilità di lisinopril. Tuttavia, quando l'età avanzata è associata ad una diminuzione della funzione renale, seguire le indicazioni che si trovano alla voce “Compromissione della funzione renale” (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici l'efficacia e la tollerabilità di lisinopril ed idroclorotiazide, somministrati insieme, sono state simili sia nei pazienti ipertesi anziani che nei più giovani. Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Gravidanza La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con lisinopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio, o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico, specie in pazienti con funzione renale compromessa o diabete mellito. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare lisinopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di lisinopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Farmaci che inducono torsioni di punta A causa del rischio di ipopotassiemia, la somministrazione di idroclorotiazide e farmaci che inducono torsioni di punta, per esempio alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici ed altri farmaci che notoriamente inducono torsioni di punta, deve essere utilizzata con cautela. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici La somministrazione concomitante di taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACEinibitori può determinare un’ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico La somministrazione cronica di FANS (compresi inibitori selettivi della ciclo ossigenasi-2) può ridurre l’effetto anti-ipertensivo di un ACE-inibitore. Gli ACE-inibitori e i FANS possono esercitare un effetto additivo sul peggioramento della funzione renale. Tali effetti sono di solito reversibili. Raramente può verificarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale come gli anziani o i soggetti disidratati. Oro Sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluso vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) più frequentemente in pazienti in trattamento con ACEinibitori in seguito a somministrazione di oro iniettabile (per esempio sodio aurotiomalato). Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori. Altri agenti antiipertensivi L'uso concomitante di questi agenti può aumentare l'effetto ipotensivo di lisinopril-idroclorotiazide. L'uso concomitante di nitrato di glicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna. Antidiabetici (agenti orali e insulina) Studi epidemiologici indicano che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava essere più probabile durante le prime settimane di trattamento di associazione e nei pazienti con insufficienza renale. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di medicinali antidiabetici. Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti. L'idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolare l'ipokaliemia. Sali di calcio Quando somministrati in concomitanza con diuretici tiazidici, possono causare un aumento dei livelli di calcio sierico conseguente a diminuzione dell’escrezione. Glicosidi cardiaci C’è un aumentato rischio di intossicazione da digitale associato a ipopotassiemia indotta da tiazide. Colestiramina e colestipolo Possono ridurre o rallentare l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Pertanto, i diuretici solfonamidici devono essere assunti almeno un’ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di questi farmaci. Miorilassanti non-depolarizzanti (per esempio, tubocurarina cloruro) L’effetto di questi farmaci può essere intensificato dall’idroclorotiazide.

Sotalolo L’ipopotassiemia indotta da tiazide può aumentare il rischio di aritmie indotte da sotalolo. Allopurinolo La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e può condurre ad un aumento del rischio di leucopenia. Agenti citostatici e immunosoppressivi, procainamide La somministrazione concomitante di ACE-inibitori può aumentare il rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Litio Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Gli agenti diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio, comportandone un rischio elevato di tossicità. La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide con litio non è pertanto raccomandata e un attento monitoraggio dei livelli di litio sierico deve essere eseguito se la combinazione si rivela necessaria (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali L'indometacina può diminuire l'efficacia antiipertensiva del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrati contemporaneamente. I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina. Interazioni farmacologiche potenziali Quando somministrati insieme, i seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici: alcol, barbiturici, narcotici: può verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo. Amine pressorie (ad es. adrenalina): è possibile una diminuita risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza ACE-inibitori: L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: C’è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico suldecorso della malattia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato. Allattamento ACE-inibitori: Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di ACE-inibitori durante l’allattamento, Nalapres non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Idroclorotiazide: Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Nalapres durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se Nalapres viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Come con altri antiipertensivi, l’associazione di lisinopril/idroclorotiazide può avere un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Ciò avviene in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si modifica la dose, ed anche quando l’associazione è assunta con alcool, ma questi effetti sono legati alla sensibilità del singolo soggetto. Durante la guida di veicoli o di macchinari occorre tenere in considerazione che si possono verificare capogiri o stanchezza. 4.8. Effetti indesiderati Negli studi clinici, gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria; inoltre nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia. Gli effetti collaterali che sono stati osservati sono stati limitati a quelli riferiti precedentemente con lisinopril o idroclorotiazide. L'effetto collaterale di più frequente riscontro clinico è stato il capogiro ch

11 in genere ha risposto alla riduzione del dosaggio e raramente ha reso necessaria l'interruzione della terapia. Altri effetti collaterali meno frequenti sono stati: cefalea, tosse secca, faticabilità ed ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica. Ancora meno comuni sono stati: diarrea, nausea, vomito, bocca secca, eruzione cutanea, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e sincope. Ipersensibilità - Edema angioneurotico Raramente è stato riferito edema angioneurotico del volto, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4). È stato segnalato un complesso sintomatologico che può includere febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività per anticorpi antinucleo, elevata velocità di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi. Si possono verificare eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Parametri clinici di laboratorio Raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente importanti. Occasionalmente sono state osservate iperglicemia, iperuricemia, iperkaliemia e ipokaliemia. Incrementi dell'azotemia e della creatininemia in genere lievi e transitori sono stati rilevati in pazienti senza segni di compromissione renale preesistente. Se tali aumenti persistono essi sono di solito reversibili dopo la sospensione di Nalapres. Frequentemente in pazienti ipertesi trattati con Nalapres sono state riferite lievi diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito, ma raramente sono state di importanza clinica a meno che non coesistesse un'altra causa di anemia. Raramente si sono avuti innalzamenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica, ma una relazione causale con Nalapres non è stata stabilita. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con i singoli componenti con le seguenti frequenze: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Idroclorotiazide (frequenze non note) Infezioni e infestazioni Scialoadenite Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione delmidollo osseo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia,iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibri elettrolitici (inclusa iponatriemia, ipopotassiemia, alcalosi ipocloremica e ipomagnesemia), aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi, gotta Disturbi psichiatrici Agitazione, depressione, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Perdita di appetito, parestesia,stordimento Patologie dell’occhio Xantopsia, transitorio offuscamento della visione, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso, effusione coroidale Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Patologie cardiache Ipotensione posturale Patologie vascolari Angite necrotizzante (vasculite,vasculite cutanea) Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Difficoltà respiratoria inclusa polmonite ed edema polmonar

Patologie gastrointestinali Irritazione gastrica, diarrea, stipsi, pancreatite Patologie epatobiliari Ittero (ittero colestatico intraepatico) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Fotosensibilità, eruzione cutanea,reazioni cutanee simili a lupus eritematoso,riattivazione di lupus eritematoso cutaneo,orticaria,reazione anafilattica, necrolisi epidermica tossica, Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmo muscolare,debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Disfunzione renale e nefrite interstiziale Patologie sistemiche Febbre, debolezza Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)* *Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC,correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1). Altri effetti indesiderati: Porpora, insufficienza renale Lisinopril Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Molto raro Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito Depressione delmidollo osseo,anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), anemia emolitica, linfadenopatia, malattia autoimmune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Ipoglicemia Patologie del sistema nervoso e disturbi Psichiatrici Comune Non comune Raro Frequenza non nota Capogiri, cefalea,sincope Parestesia,vertigini, alterazione del gusto, disturbi del sonno, alterazioni dell'umore Confusione mentale Sintomi depressivi Patologie cardiache e vascolari Comune Non comune Frequenza non nota Effettiortostatici (inclusa ipotensione ortostatica) Infarto miocardico o accidente cerebrovascolare che è possibile siano secondariad una eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4),palpitazioni, tachicardia,sindrome di Raynaud Vampate dicalore Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Comune Tosse (vedere paragrafo 4.4)

Non comune Molto raro Rinite Broncospasmo,sinusite, alveolite allergica/ polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali Comune Non comune Raro Molto raro Diarrea,vomito Nausea,dolore addominale, indigestione Bocca secca Pancreatite,angioedema intestinale Patologie epatobiliari Non comune Molto raro Enzimi epatici e bilirubina elevati Epatite (epatocellulare o colestatica),ittero, insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4)* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Raro Molto raro Eruzione cutanea,prurito Ipersensibilità/edema angioneurotico, edema angioneurotico di viso, estremità,labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4), orticaria, alopecia, psoriasi Diaforesi,pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson,eritema multiforme, pseudolinfoma cutaneo** Patologie renali e urinarie Comune Raro Molto raro Disfunzione renale Uremia,insufficienza renale acuta Oliguria/anuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della Mammella Non comune Raro Impotenza Ginecomastia Patologie endocrine Raro Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Astenia,affaticamento Esami diagnostici Non comune Raro Aumenti dell’urea ematica,aumenti della creatinina sierica,iperpotassiemia Iponatriemia * Molto raramente, è stato riportato che in alcuni pazienti lo sviluppo indesiderato di epatite è progredito sino all’insufficienza epatica. I pazienti che ricevono lisinopril/idroclorotiazide e che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere lisinopril/idroclorotiazide e ricevere un appropriato trattamento medico.

14 ** È stato segnalato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo (ANA), elevata velocità di sedimentazione dei globuli rossi (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un sovradosaggio di Nalapres. I dati sul sovradosaggio nell’uomo sono limitati.I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni del quadro elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigine, ansia e tosse. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Nalapres deve essere interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione. Le misure terapeutiche suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica se l’ingestione è recente, nonché correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell’ipotensione secondo le procedure stabilite. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l'infusione endovenosa di una normale soluzione salina. Lisinopril L’effetto più rilevante da sovradosaggio è l’ipotensione, per la quale il trattamento abituale è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Qualora insorga ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se disponibile, si può anche considerare il trattamento mediante infusione di angiotensina II e/o l’iniezione endovenosa di catecolamine. Se l’ingestione è recente, adottare le misure tendenti ad eliminare il lisinopril (ad esempio: vomito, lavanda gastrica, somministrazione di sostanze assorbenti e di sodio solfato). Lisinopril può essere rimosso dal circolo generale con emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. I segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati frequentemente. Idroclorotiazide I sintomi addizionali del sovradosaggio da idroclorotiazide sono aumento della diuresi, depressione della coscienza (incluso il coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache ed insufficienza renale. La bradicardia o le reazioni vagali estese devono essere trattate mediante somministrazione di atropina. Se è stata somministrata anche digitale, l'ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici. Codice ATC: C09BA03. Nalapres (lisinopril ed idroclorotiazide) è l'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (lisinopril) e un diuretico (idroclorotiazide). Lisinopril è descritto chimicamente come (S)-1-[N2-(1-carbossi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina biidrata, mentre l'idroclorotiazide è 6-cloro-7solfamoil-3,4-diidro-(2H)-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-diossido. Nalapres fornisce attività antiipertensiva e diuretica. Il lisinopril e l'idroclorotiazide sono stati usati singolarmente e in concomitanza per il trattamento dell'ipertensione. Gli effetti antiipertensivi di questi due agenti sono approssimativamente additivi. È stato dimostrato che la componente lisinopril d

Nalapres attenua la perdita di potassio associata all'idroclorotiazide. Il lisinopril e l'idroclorotiazide hanno un simile schema di dosaggio. Nalapres rappresenta, dunque, una formulazione conveniente per la somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide. Meccanismo d'azione Lisinopril L'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza ad azione pressoria. Dopo l'assorbimento, lisinopril inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, portando ad un aumento dell'attività reninica plasmatica (dovuto all'interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuita secrezione di aldosterone. L'ACE è identico alla kininasi II; di conseguenza il lisinopril può anche bloccare la degradazione di bradichinina, un potente vasodilatatore peptidico. Tuttavia il ruolo di quest'ultimo negli effetti terapeutici del lisinopril è ancora da chiarire. Sembra che ilmeccanismo attraverso il quale lisinopril abbassa la pressione arteriosa sia principalmente costituito dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che gioca un ruolo di grande importanza nella regolazione pressoria. Lisinopril svolge un'azione antiipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina. Lisinopril/Idroclorotiazide L'idroclorotiazide è un agente diuretico ed antiipertensivo che aumenta l'attività reninica plasmatica. Sebbene lisinopril da solo abbia un'attività antiipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide porta, in questi pazienti, ad una maggiore riduzione pressoria. Effetti farmacodinamici Lisinopril La somministrazione di lisinopril a pazienti con ipertensione ha dato luogo ad una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza tachicardia compensatoria. Ipotensione posturale sintomatica non è stata di solito osservata sebbene possa essere presente in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti (vedere paragrafo 4.4). Nella maggior parte dei pazienti studiati, l'inizio dell'attività antiipertensiva è stato osservato 1-2 ore dopo la somministrazione orale di una dose unica di lisinopril, con raggiungimento della riduzione massima della pressione arteriosa entro 6 ore. In alcuni pazienti il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere da 2 a 4 settimane di terapia. Alle singole dosi giornaliere raccomandate, gli effetti antiipertensivi si mantengono sino alla 24a ora. Gli effetti antiipertensivi di lisinopril sono continuati durante la terapia a lungo termine. Una brusca interruzione di lisinopril non è stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa, nè ad un significativo rialzo rispetto ai livelli pressori prima del trattamento. In studi emodinamici su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa era associata ad una riduzione delle resistenze periferiche con scarsa o nessuna variazione della gittata e della frequenza cardiaca. In uno studio su pazienti ipertesi, dopo somministrazione di lisinopril si è verificato un aumento del flusso ematico renale e nessuna variazione del volume di filtrazione glomerulare. Lisinopril, entro un range di dosaggio di 20-80 mg, è stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni e più) e nei più giovani. Negli studi clinici, l'età non ha influenzato il profilo di sicurezza del lisinopril. In pazienti con ipertensione renovascolare, lisinopril ha mostrato di essere ben tollerato ed efficace nel controllare la pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare,mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, compromissione renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACEinibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica,malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo dei tiazidici non è noto. I tiazidici di solito non influenzano la pressione arteriosa normale. L'idroclorotiazide è un agente diuretico ed antiipertensivo, agisce a livello dei tubuli renali distali sul meccanismo di riassorbimento elettrolitico. L'idroclorotiazide aumenta l'escrezione di sodio e cloro in quantità approssimativamente equivalenti. La natriuresi può essere accompagnata da una perdita di potassio, magnesio e bicarbonato. Dopo l'impiego orale la diuresi inizia entro 2 ore, raggiunge il massimo in circa 4 ore e dura circa 6-12 ore. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) per il BCC e paria 3,98 (95% CI:3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HTCZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia dicampionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~ 25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~ 100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4). Lisinopril/Idroclorotiazide Quando somministrato insieme a diuretici tipo tiazidici, gli effetti di riduzione pressoria del lisinopril sono risultati additivi. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Lisinopril Le concentrazioni sieriche massime si hanno entro circa 6-8 ore dopo somministrazione orale. Il declino delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all'accumulo del farmaco. Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile a livello dell'ACE e no

17 proporzionale alla dose. Lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine plasmatiche. Lisinopril non viene metabolizzato ed è interamente escreto come tale con le urine. Basandosi sul recupero urinario, il grado di assorbimento del lisinopril è di circa il 25%. L'assorbimento del lisinopril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Dopo dosi multiple, lisinopril mostra un'emivita efficace di accumulo di 12 ore. Nei soggetti anziani sani (65 anni e più) una dose singola di lisinopril 20 mg ha determinato concentrazioni sieriche più elevate rispetto a quelle osservate in giovani adulti sani trattati con analogo dosaggio. In un altro studio, una singola dose giornaliera di lisinopril 5 mg è stata somministrata per 7 giorni consecutivi a volontari sani, giovani e anziani, ed a pazienti anziani con insufficienza cardiaca congestizia. Le concentrazioni sieriche massime di lisinopril al 7° giorno erano più elevate nei volontari anziani rispetto ai giovani ed ancora più elevate nei pazienti anziani con insufficienza cardiaca congestizia. Tali dati sono in accordo con il concetto che medicinali con bassa liposolubilità (quali il lisinopril) raggiungono un volume di distribuzione più basso negli anziani i quali presentano un basso rapporto "peso corporeo privato dei grassi/grassi". Anche la clearance renale del lisinopril era diminuita negli anziani, specie in presenza di insufficienza cardiaca congestizia. La distribuzione del lisinopril nei pazienti con insufficienza renale era simile a quella osservata nei pazienti con funzione renale normale, quando la velocità di filtrazione glomerulare non raggiungeva valori < 30 ml/min; in tal caso aumentavano i livelli del lisinopril, sia di picco e non, e aumentava il tempo per raggiungere le concentrazioni massime e, talvolta, si prolungava il periodo per raggiungere lo stato stazionario. Studi sui ratti indicano che lisinopril attraversa scarsamente la barriera ematoencefalica. Dosi multiple di lisinopril nei ratti non determinano fenomeni di accumulo in alcun tessuto. È presente radioattività nel latte dei ratti cui viene somministrato lisinopril marcato con Cl4 . Si è ritrovata radioattività nella placenta, dopo somministrazione di farmaco marcato a femmine di ratto gravide, ma non nei feti. Idroclorotiazide Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5, 6-14, 8 ore. L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale. Almeno il 61% della dose orale è eliminato immodificato entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica. Lisinopril/Idroclorotiazide Dosi multiple concomitanti di lisinopril e idroclorotiazide hanno un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilità di questi medicinali. L’associazione precostituita è bioequivalente ai due medicinali somministrati contemporaneamente. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Lisinopril La sicurezza del lisinopril è stata studiata esaurientemente negli animali da laboratorio. La DL50 orale di lisinopril era superiore a 20 g/kg in topi e ratti. Sembra che la tossicità del lisinopril in ratti e cani sia correlata principalmente ad una esasperazione degli effetti farmacologici. C'era un ampio divario fra la dose terapeutica per l'uomo e le dosi tossiche per gli animali. Il rapporto della dose non tossica per i cani (5 mg/kg/die) rispetto a quella raccomandata per l'uomo di 40 mg/die era in questa specie sensibile, 6 volte maggiore. Nell'uomo, con una dose di 40 mg/die, si raggiungeva una concentrazione plasmatica massima di 468 ng/ml, notevolmente inferiore agli 11.370 ng/ml del livello plasmatico determinato da una dose nefrotossica nei cani. I principali segni di tossicità nei cani erano correlati alle alterazioni della funzione renale (concentrazioni elevate di azotemia e creatininemia), talvolta associate a degenerazione dei tubuli renali. Quest'ultima non è stata osservata nei ratti, anche se sono stati rilevati aumenti dell'azotemia. Queste modificazioni della funzione renale rappresentano probabilmente variazioni prerenali dell'azotemia farmaco-indotta correlata all'attività farmacologica del lisinopril. Un apporto salin

18 supplementare migliora o previene la tossicità del lisinopril nei ratti così come nei cani, ad ulteriore sostegno della ipotesi di una tossicità basata sul meccanismo di azione. Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilità Non sono stati evidenziati effetti oncogenici quando lisinopril è stato somministrato per 105 settimane a ratti maschi e femmine a dosaggi fino a 90 mg/kg/die (circa 110 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo). Lisinopril è stato anche somministrato per 92 settimane a topi (maschi e femmine) a dosi fino a 135 mg/kg/die (circa 170 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) e non ha mostrato alcun segno di carcinogenicità. Lisinopril non ha mostrato proprietà mutagene nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. È risultato negativo in un'analisi di mutazione precoce che utilizza cellule di polmone di criceto cinese. Lisinopril non ha prodotto rotture del filamento singolo del DNA in un'analisi in vitro di eluizione alcalina in epatociti di ratto. Il lisinopril non ha prodotto, inoltre, aumento delle aberrazioni cromosomiche in un test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese o in uno studio in vivo sul midollo osseo di topo. Non si sono verificati effetti avversi sulla capacità riproduttiva in maschi e femmine di ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die. Teratogenesi Lisinopril non si è dimostrato teratogeno nel topo trattato con dosi fino a 1000 mg/kg/die (1250 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) dal 6° al 15° giorno di gestazione. Non si è verificato un aumento di riassorbimento fetale con dosi inferiori a 100 mg/kg; a dosi di 1000 mg/kg ciò è stato prevenuto da un apporto supplementare di sale. Non si è verificata fetotossicità o teratogenicità in ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die (375 volte la dose massima raccomandata) dal 6° al 17° giorno di gestazione. In ratti che avevano ricevuto lisinopril dal 15° giorno di gestazione fino ad oltre il 21° giorno postpartum, si è verificato un aumento dell'incidenza delle morti dei nati fra il 2° e il 7° giorno post-partum. Inoltre il 21° giorno post-partum il peso medio corporeo dei nati risultò inferiore. Con un apporto supplementare di sale alla madre non si è verificato né l'aumento delle morti né una diminuzione ponderale nei nati. Nei conigli, lisinopril non ha mostrato teratogenicità quando somministrato durante l'intero periodo organogenetico a dosaggi fino a 1 mg/kg/die in presenza di un apporto supplementare di sale. Quest'ultimo è stato usato per eliminare gli effetti tossici nella madre e consentire una valutazione del potenziale teratogeno al più alto livello di dosaggio possibile. Si è osservato che il coniglio è estremamente sensibile agli inibitori dell'enzima di conversione (captopril ed enalapril) mostrando effetti materno e feto-tossici a livelli di dosaggio uguali o inferiori a quelli terapeutici raccomandati per l'uomo. Nei conigli la fetotossicità si è verificata con un aumento di incidenza di riassorbimento fetale a dosi di 1 mg/kg/die di lisinopril e con un aumento di incidenza di ossificazione incompleta alla più bassa dose testata (0.1 mg/kg/die). Una singola dose di 15 mg/kg/die di lisinopril somministrata per via endovenosa a femmine gravide di coniglio durante il 16°, 21° e 26° giorno di gestazione provocò dall'88 al 100% di morti fetali. Idroclorotiazide In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi è stata maggiore di 10 g/kg in sospensione per os. I cani tollerarono almeno 2 g/kg per os senza segni di tossicità. L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide. La prole cresciuta fino allo svezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilità L'idroclorotiazide è attualmente in studio nell'US Carcinogenesis Testing Program. L'idroclorotiazide non ha mostrato proprietà mutagene in vitro, nel test mutageno microbico di Ames a concentrazioni massime di 5 mg/piastra utilizzando ceppi TA98 e TA100. Campioni di urine di pazienti trattati con idroclorotiazide non hanno mostrato attività mutagena nel test di Ames. È stata misurata sull'Aspergillus nidulans la capacità di alcuni medicinali di indurre la nondisgiunzione ed il crossing over. Un elevato numero di medicinali, tra cui l'idroclorotiazide, hanno indotto la non-disgiunzione. Teratogenesi Studi sulla riproduzione nel coniglio, nel topo e nel ratto con dosi fino a 100 mg/kg/die (50 volte la dose massima per l'uomo) non hanno mostrato alcuna evidenza di anormalità esterne del feto dovute all'idroclorotiazide. L'idroclorotiazide somministrato in uno studio di due generazioni in ratti a dosi di 4-5-6 mg/kg/die (circa 1-2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) non ha alterato la fertilità o prodotto anormalità della prole alla nascita. Lisinopril/Idroclorotiazide La somministrazione di lisinopril con idroclorotiazide determina risposte tossiche a dosi più basse rispetto a quelle osservate con ciascun composto somministrato da solo. Dato che la tossicità di ciascun componente è dovuta alla sua attività terapeutica (ipotensione) e dato che si verifica un incremento dell’attività farmacologica del lisinopril quando somministrato in associazione a diuretici (idroclorotiazide), l'incremento della tossicità con i due medicinali era stato previsto. Benché a dosi elevate sia stato osservato un potenziamento della tossicità secondario al potenziamento dell'effetto farmacologico, non c'è motivo di prevedere nell'uomo una risposta tossica a dosi terapeutiche di entrambi i medicinali. La sicurezza del lisinopril e dell’idroclorotiazide somministrati in associazione a dosaggi terapeutici è stata dimostrata negli studi clinici. Lisinopril in associazione all’idroclorotiazide non ha mostrato proprietà mutagene in un test mutageno microbico che utilizzava Salmonella typhimurium (test diAmes) o Escherichia coli con o senza attivazione o in un test di mutazione che utilizzava cellule polmonari di criceto cinese. Lisinopril-idroclorotiazide non produsse rotture della monoelica del DNA nel liquido di eluizione alcalina nel test in vitro con epatociti di ratto. Inoltre, non ha prodotto aumenti di aberrazione cromosomica nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese o nello studio in vivo del midollo osseo del topo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Mannitolo, calcio fosfato bibasico, ferro ossido giallo, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazion

Nessuna precauzione particolare per la conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Le compresse sono contenute in blister in PVC e alluminio. Confezione da 14 compresse. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Neopharmed Gentili S.p.A., Via San Giuseppe Cottolengo 15, Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. n. 027553015.

9. Data di prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Novembre 1994 Rinnovo dell’autorizzazione: Novembre 2009

10. Data di revisione del testo

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