LISINOPRIL IDROCLOROTIAZIDE MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg compresse.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene lisinopril 20 mg (come diidrato) + 12,5 mg di idroclorotiazide Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg compresse sono compresse rosa, rotonde con impresso LHZ su un lato e 32,5 sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg associazione a dose fissa (lisinopril come diidrato 20 mg e idroclorotiazide 12,5 mg) è indicato in pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con il lisinopril da solo (o l’idroclorotiazide da sola).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La scelta di una dose antiipertensiva adeguata di lisinopril e idroclorotiazide dipenderà dalla valutazione clinica del paziente. La dose abituale è di una compressa somministrata una volta al giorno. La somministrazione di una associazione fissa di lisinopril e idroclorotiazide è raccomandata normalmente dopo la titolazione delle dosi dei singoli componenti. Quando si ritiene appropriato da un punto di vista clinico, può essere considerato un cambiamento diretto dalla monoterapia alla associazione fissa. Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg compresse può essere somministrato in pazienti la cui pressione sanguigna non sia adeguatamente controllata dal lisinopril 20 mg da solo. In generale, se l’effetto terapeutico desiderato non può essere ottenuto in un periodo da 2 a 4 settimane con lisinopril idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg, la dose può essere aumentata a due compresse una volta al giorno. Non deve essere superata una dose massima giornaliera di lisinopril 40 mg/idroclorotiazide 25 mg. Compromissione renale L’associazione di lisinopril e idroclorotiazide è controindicata in pazienti con grave compromissione renale.

Le tiazidi possono non essere i diuretici appropriati per l’uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori di creatinina di 30 ml/min o minori (cioè insufficienza renale moderata o grave). Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics non deve essere usato come terapia iniziale in qualsiasi paziente con insufficienza renale. Lisinopril e idroclorotiazide può essere impiegato in pazienti con clearance della creatinina di >30 ml/min e <80 ml/min, ma solo dopo la titolazione dei singoli componenti. La dose iniziale raccomandata di lisinopril come monoterapia nell'insufficienza renale lieve è 5-10 mg. Trattamento diuretico precedente In seguito alla dose iniziale di lisinopril e idroclorotiazide può verificarsi ipotensione sintomatica; più probabilmente nei pazienti che hanno subito perdita di volume e/o sale a causa del trattamento precedente con diuretici. La terapia con il diuretico deve essere interrotta per 2-3 giorni prima dell’inizio del trattamento con lisinopril e idroclorotiazide. Se questo non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo alla dose di 5 mg. Persone anziane Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani. Negli studi clinici l’efficacia e la tollerabilità di lisinopril e idroclorotiazide, somministrati contemporaneamente, erano simili sia nei pazienti ipertesi anziani che in quelli più giovani. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di lisinopril e idroclorotiazide nei bambini non sono state stabilite. Modo di somministrazione Per uso orale. Come per altri medicinali assunti una volta al giorno, Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg compresse deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Ipersensibilità a qualsiasi altro inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) • Ipersensibilità a qualsiasi altro farmaco derivato dalle sulfonamidi • Anamnesi di angioedema correlato a precedente trattamento con un ACE inibitore • Angioedema ereditario o idiopatico • Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) • Grave compromissione epatica • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) • La somministrazione concomitante di Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg compresse con farmaci contenenti aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa (GFR < 60ml/min/1.73m2 ) (vedere paragrafo 4.5 e 5.1) • Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Lisinopril e idroclorotiazide non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). • Anuria.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Idroclorotiazide Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics compresse deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Trapianto di rene Lisinopril e idroclorotiazide non devono essere usati poiché non ci sono esperienze in pazienti che abbiano recentemente subito un trapianto di rene. Reazioni anafilattoidi in pazienti in emodialisi L’uso di lisinopril-idroclorotiazide non è indicato in pazienti che richiedono la dialisi per insufficienza renale. Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti ad alcune procedure di emodialisi (ad es. con membrane ad alto flusso AN 69 e durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato) che erano trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere preso in considerazione l’uso di un tipo diverso di membrana da dialisi o di un altro gruppo di agenti antiipertensivi. Reazioni anafilattoidi correlate all’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) In rare occasioni, pazienti trattati con ACE inibitori nel corso dell’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi a rischio per la loro vita. Questi sintomi possono essere evitati sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere paragrafo 4.8). Desensibilizzazione Pazienti che ricevono ACE inibitori nel corso di un trattamento di desensibilizzazione (ad es. veleno di imenottero) hanno subito reazioni anafilattoidi. In questi stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori sono stati temporaneamente sospesi, ma sono ricomparse in seguito alla risomministrazione involontaria del medicinale. Etnia Gli ACE inibitori causano un maggiore tasso di angioedema in pazienti neri che in pazienti non neri.

Come per altri ACE inibitori, il lisinopril può risultare meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna in pazienti neri piuttosto che nei non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione nera ipertesa. Tosse Con l’uso di ACE-inibitori è stata segnalata tosse. Si tratta tipicamente di tosse non produttiva, persistente, che scompare dopo la sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/anestesia In pazienti sottoposti a interventi chirurgici importanti o anestetizzati con sostanze che provocano ipotensione, il lisinopril può bloccare la formazione dell’angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione a causa di questo meccanismo, essa può essere corretta con l’espansione di volume. Squilibrio degli elettroliti Come per tutti i pazienti in terapia con diuretici, una periodica determinazione degli elettroliti sierici deve essere eseguita ad intervalli appropriati. Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, possono causare alterazioni dei liquidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iposodiemia e alcalosi ipocloremica). Segni premonitori di squilibrio dei liquidi o degli elettroliti sono bocca secca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, mialgia o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito. L’iposodiemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi con temperature elevate. Il deficit dei cloruri è di solito moderato e non richiede trattamento. Le tiazidi hanno mostrato di aumentare l’escrezione urinaria del magnesio, che può causare ipomagnesiemia. Le tiazidi possono diminuire l’escrezione urinaria del calcio e possono causare aumenti lievi ed intermittenti del calcio sierico. Una ipercalcemia marcata può essere l’evidenza di un paratiroidismo latente. Le tiazidi devono essere sospese prima di condurre esami per la funzione paratiroidea. Iperkaliemia Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa, diabete mellito e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio (per esempio spironolattone, triamterene o amiloride), altri farmaci associati ad un aumento del potassio sierico (per esempio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, eparina) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda inoltre un monitoraggio regolare del potassio sierico se si reputa appropriato l'uso concomitante di integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), eparina, antagonisti dell'aldosterone, trimetoprim o cotrimoxazolo. Ipokaliemia Benché l’ipokaliemia possa svilupparsi mediante l’uso di diuretici tiazidici, l’uso concomitante di lisinopril può diminuire l’ipokaliemia indotta da diuretici. Si devono effettuare controlli regolari del potassio sierico. La possibilità di ipokaliemia è assai maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con rapida diuresi, in pazienti con inadeguata assunzione orale di elettroliti e di quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5) Liti

L’associazione di ACE inibitori e litio non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Effetti metabolici ed endocrini Pazienti diabetici In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo glicemico deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore. La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio degli agenti antidiabetici, inclusa l’insulina. Il diabete mellito latente può manifestarsi durante la terapia con tiazidi. Colesterolo e trigliceridi Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia con diuretici tiazidici. Iperuricemia La terapia tiazidica può precipitare l’iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti. Tuttavia, il lisinopril può aumentare l’acido urico urinario e perciò può attenuare l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide. Test anti-doping L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può produrre un risultato positivo nei test anti-doping. Ipotensione sintomatica L’ipotensione sintomatica si osserva raramente in pazienti con ipertensione non complicata ma compare con maggior frequenza se i pazienti hanno una deplezione di volume, ad es. terapia diuretica, riduzione dei sali nella dieta, dialisi, diarrea o vomito o hanno una grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In tali pazienti deve essere effettuata una regolare determinazione degli elettroliti sierici ad intervalli opportuni. Nei pazienti con rischio aumentato di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose devono essere monitorati sotto attenta supervisione medica. Particolare considerazione si deve riservare ai pazienti con malattia ischemica cardiaca o cerebrovascolare, perché una caduta eccessiva della pressione può causare un infarto del miocardio o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione supina, e se necessario deve ricevere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva temporanea non è una controindicazione per ulteriori somministrazioni. Dopo il ripristino di un efficace volume del sangue e della pressione sanguigna, può essere possibile la ripresa della terapia a dosaggio ridotto o uno dei componenti può essere usato da solo. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca che presentano pressione sanguigna normale o bassa, un abbassamento addizionale della pressione sanguigna sistemica, può verificarsi con lisinopril. Questo effetto è previsto e di solito non è un motivo per la sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può essere necessaria una riduzione della dose o la sospensione di lisinopril-idroclorotiazide. Stenosi mitralica e aortica / cardiomiopatia ipertrofica Come con altri ACE inibitori, il lisinopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi mitralica e ostruzione del flusso del ventricolo sinistro, come nella stenosi aortica e nella cardiomiopatia ipertrofica. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante degli ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione renale Le tiazidi possono non essere diuretici appropriati per l’uso in pazienti con compromissione renale e non sono efficaci quando la clearance della creatinina ha valori di 30 ml/min o inferiori (corrispondente a insufficienza renale moderata o grave). Lisinopril e idroclorotiazide non devono essere somministrati in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) fino a che l’aggiustamento della dose dei singoli componenti non abbia dimostrato che sono necessarie le dosi contenute nella preparazione in associazione della compressa. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione successiva all’inizio della terapia con ACE inibitori può portare a un’ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione è stata riportata insufficienza renale acuta, di solito reversibile. Alcuni pazienti ipertesi senza un’apparente malattia renale pre-esistente hanno sviluppato aumenti di solito leggeri e transitori nei livelli ematici di urea e dei livelli di creatinina sierica quando il lisinopril è somministrato insieme ad un diuretico. Questo è più probabile in pazienti con compromissione renale pre-esistente. Può essere richiesta riduzione della dose e/o sospensione del diuretico e/o del lisinopril. In alcuni pazienti con stenosi arteriosa renale monolaterale o bilaterale che sono stati trattati con ACEinibitori si sono osservati aumenti in genere reversibili dell’urea ematica e della creatinina sierica dopo la sospensione della terapia. Questo è particolarmente probabile in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare, esiste un rischio maggiore di grave ipotensione e insufficienza renale. Il trattamento in questi pazienti va iniziato sotto attento controllo medico a dosi basse e con attenta titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce a quanto detto sopra, la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di trattamento con lisinopril-idroclorotiazide. In pazienti con malattie renali, le tiazidi possono far scatenare azotemia. In pazienti con funzione renale compromessa, possono verificarsi effetti cumulativi del medicinale. Se si sviluppa un’insufficienza renale progressiva, caratterizzata da un aumento dell’azoto non proteico, è necessaria un’attenta valutazione della terapia e deve essere presa in considerazione l’interruzione dei diuretici (vedere paragrafo 4.4). Precedente terapia diuretica La terapia diuretica deve essere sospesa per 2-3 giorni prima dell’inizio di lisinopril-idroclorotiazide. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve iniziare con lisinopril da solo alla dose di 5 mg (vedere paragrafo 4.2). Neutropenia/agranulocitosi L’associazione a dose fissa di lisinopril e idroclorotiazide deve essere interrotta se si rileva o si sospetta neutropenia (neutrofili inferiori a 1000/mm3 ). In pazienti che ricevevano ACE inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. In pazienti con funzione renale normale e nessun altro fattore complicante, la neutropenia insorge raramente. La neutropenia e l’agranulocitosi sono reversibili dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. Il lisinopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con collagenopatia vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente se c’è una pre-esistente funzione renale compromessa. Alcun

7 di questi pazienti sviluppano serie infezioni, che in alcuni casi non rispondono a una terapia antibiotica intensiva. Se in questi pazienti viene impiegato il lisinopril, è consigliato un monitoraggio periodico delle cellule bianche del sangue e i pazienti devono essere istruiti a comunicare ogni segno di infezione Ipersensibilità/angioedema In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il lisinopril, è stato segnalato non comunemente l’edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Questo può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In tali casi il lisinopril deve essere sospeso prontamente e deve essere istituito un trattamento e un monitoraggio adeguati per assicurare una completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi nei quali sia coinvolto il rigonfiamento della sola lingua, senza difficoltà respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata perché il trattamento con antiistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. Molto raramente sono stati riportati casi fatali dovuti ad angioedema associati con edema laringeo o edema della lingua. I pazienti con coinvolgimento della lingua, glottide o laringe, hanno maggior probabilità di subire ostruzione delle vie respiratorie, specialmente quelli che in passato hanno subito interventi alle vie aeree. In tali casi deve essere somministrata prontamente una terapia d’emergenza. Questa può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento delle vie aeree libere. Il paziente deve rimanere sotto attenta supervisione medica fino a completa e prolungata risoluzione dei sintomi. Una maggiore frequenza di angioedema in associazione con gli ACE-inibitori viene osservata in pazienti neri piuttosto che nei non neri. I pazienti con precedente edema angioneurotico senza relazione con il trattamento con ACE inibitori possono essere esposti a un rischio maggiore di edema angioneurotico durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di lisinopril e idroclorotiazide. Il trattamento con lisinopril e idroclorotiazide non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio maggiore di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o senza precedenti di allergia e asma bronchiale. Sono stati riferiti peggioramento o attivazione di un lupus eritematoso sistemico con l’uso di tiazidi. Compromissione epatica Le tiazidi devono essere usate con cautela in pazienti con compromissione della funzione epatica o con malattia epatica progressiva, perché alterazioni minori dell’equilibrio dei liquidi e degli elettroliti possono precipitare il coma epatico (vedere paragrafo 4.3). Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che comincia con ittero colestatico o epatite e progredisce con una necrosi fulminante e (talvolta) con la morte. Il meccanismo di questa sindrome non è conosciuto. I pazienti che ricevono lisinopril-idroclorotiazide e che sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici, devono interrompere il lisinopril-idroclorotiazide e ricevere un appropriato follow-up medico. Gravidanza Durante la gravidanza non deve essere iniziato un trattamento con ACE inibitori. A meno che proseguire una terapia con ACE inibitori non sia considerato essenziale, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, con un provato profilo di sicurezza pe

8 l’uso in gravidanza. Se la gravidanza viene accertata, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario I farmaci sulfamidici o derivati sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta della diminuzione dell'acuità visiva o del dolore oculare e tipicamente si verificano entro ore o settimane dall'inizio del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere l'assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici immediati. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono state segnalate le seguenti interazioni di lisinopril e idroclorotiazide ed altri ACE inibitori o prodotti contenenti idroclorotiazide. Lisinopril Diuretici Quando alla terapia di un paziente che riceve lisinopril si aggiunge un diuretico, l’effetto antiipertensivo è normalmente additivo. Pazienti che già ricevono diuretici e in particolare quelli con terapia diuretica iniziata recentemente, quando si aggiunge il lisinopril possono occasionalmente subire un’eccessiva riduzione della pressione sanguigna. L’eventualità di ipotensione sintomatica con lisinopril può essere minimizzata interrompendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con lisinopril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri prodotti medicinali che possono incrementare i livelli sierici di potassio. Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con lisinopril si può verificare iperkaliemia. La deplezione di potassio dei diuretici tiazidici è generalmente attenuata dall'effetto di risparmio di potassio indotto dal lisinopril. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzionalità renale compromessa o diabete mellito, possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare lisinopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di lisinopril con i farmaci sopramenzionati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso l’acido acetilsalicilico La somministrazione cronica di FANS (inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2, acido acetilsalicilico > 3 g/die e FANS non selettivi), può ridurre l’effetto antiipertensivo e diuretico degli ACE inibitori e dei diuretici tiazidici. I FANS e gli ACE inibitori possono esercitare un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e ciò può causare un deterioramento della funzione renale. Normalmente, questi effetti sono reversibili. Raramente, può insorgere insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzione renale compromessa come gli anziani o i disidratati. Agenti antiipertensiv

L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del lisinopril-idroclorotiazide. L’uso contemporaneo di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione del sangue. Dati clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, inibitori dei recettori dell’angiotensina, o aliskiren è associato ad un aumentato rischio di reazioni avverse come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici L’uso concomitante di certi medicinali anestetici, antidepressivi triciclici, antipsicotici con ACE inibitori può ulteriormente ridurre la pressione del sangue (vedere paragrafo 4.4). Oro Reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione comprendenti vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) dopo somministrazione iniettabile di sali d’oro (ad es. sodio aurotiomalato) sono state riportate più frequentemente in pazienti in terapia con ACE inibitori. Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati. Le tiazidi possono diminuire la risposta arteriosa alla noradrenalina, ma non tale da precluderne l'uso in terapia come agente pressorio. Antidiabetici Il trattamento con un diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Questo fenomeno è più probabile che avvenga durante le prime settimane di trattamento in associazione e in pazienti con compromissione renale. Nei pazienti diabetici il fabbisogno di altri farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina, può rimanere invariato o essere aumentato o diminuito. Le tiazidi possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido. Nitrati, acido acetilsalicilico, trombolitici e/o beta bloccanti Il lisinopril può essere usato in concomitanza con acido acetilsalicilico (dosi cardiologiche), trombolitici, beta bloccanti e/o nitrati. Allopurinolo La somministrazione concomitante di ACE inibitori e di allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e può causare un aumentato rischio di leucopenia. Ciclosporina L'iperkaliemia può verificarsi durante l'uso concomitante di ACE inibitori con ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. La somministrazione concomitante di ACE inibitori e di ciclosporina aumenta il rischio di danno renale. La somministrazione contemporanea di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Lovastatina La somministrazione concomitante di ACE inibitori e di lovastatina aumenta il rischio di iperkaliemia. Emodialis

Lisinopril-idroclorotiazide non è indicato in pazienti che richiedono dialisi perché è stata riportata un’alta incidenza di reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati contemporaneamente con ACE inibitori. Questa associazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Procainamide, agenti citostatici o immunosoppressivi I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di medicinali citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. La somministrazione concomitante di ACE inibitori può causare un aumentato rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L'uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'uso concomitante di ACE-inibitori con rapamicina, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o inibitori dell'endopeptidasi neutra (NEP) (ad es. racecadotril), vildagliptin o attivatore tissutale del plasminogeno può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Attivatori del plasminogeno tissutale (tPA) Il trattamento concomitante con attivatori del plasminogeno tissutale può aumentare il rischio di angioedema. Amantadina Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall’amantadina. Alcol, barbiturici o anestetici L’ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcol, barbiturici o anestetici. Idroclorotiazide Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti L’effetto di riduzione del potassio di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio ed ipokaliemia (per es.: altri diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, derivati dell’acido salicilico). Ipopotassiemia può svilupparsi durante l’uso concomitante di steroidi o adrenocorticotropi (ACTH). Sali di calcio I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa della ridotta escrezione. Se sono necessari integratori di calcio o vitamina D si devono monitorare i livelli sierici di calcio e la loro dose deve essere aggiustata di conseguenza. Glucosidi cardiaci L'ipopotassiemia può sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (ad es.maggiore irritabilità ventricolare). Colestiramina e colestipolo L’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto da colestipolo o colestiramina. Pertanto, i diuretici sulfonamidici devono essere presi un’ora prima o da 4 a 6 ore dopo l’assunzione di questi agenti. Rilassanti muscolari non depolarizzant

Le tiazidi possono aumentare l’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per es. tubocurarina). Medicinali che inducono torsioni di punta A causa del rischio di ipokaliemia, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide e di prodotti medicinali che inducono torsioni di punta, per es. alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri medicinali noti per indurre torsioni di punta, deve essere usata con cautela. Sotalolo L’ipokaliemia indotta dalle tiazidi può aumentare il rischio di aritmie indotte da sotalolo. Lisinopril/idroclorotiazide Litio Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. I diuretici e gli ACE inibitori riducono la clearance renale del litio e presentano un elevato rischio di tossicità del litio. Pertanto la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide con litio non è raccomandata e i livelli sierici del litio devono essere attentamente monitorati se l’associazione dovesse essere necessaria (vedere paragrafo 4.4). Trimetoprim La concomitante somministrazione di ACE inibitori e tiazidi con la trimetoprim aumenta il rischio di iperkaliemia in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. Capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari I prodotti di associazione lisinopril/idroclorotiazide possono avere un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare veicoli e utilizzari macchinari La capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari può essere ridotta quando lisinopril/idroclorotiazide è usato in associazione con alcol (vedere paragrafo 4.7).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ace-inibitori L’uso di ACE inibitori non è raccomandato nel primo trimestre (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). I dati epidemiologici riguardanti il rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono stati conclusivi, tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. A meno che non sia considerato essenziale proseguire la terapia con l’ACE inibitore, le pazienti che programmano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Se viene accertata una gravidanza, il trattamento con l’ACE inibitore deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce nell’uomo fetotossicità (riduzione della funzione renale, oligoidramnios e ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se si è verificata esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno preso ACE inibitori devono essere strettamente osservati per la possibile insorgenza di ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide Esiste una esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico dell’idroclorotiazide il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione fetoplacentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L'idroclorotiazide non deve essere usato per edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato per l'ipertensione nelle donne in gravidanza tranne nei rari casi in cui nessun altro trattamento può essere utilizzato. L’uso prolungato di idroclorotiazide durante il terzo trimestre può causare ischemia fetoplacentare e rischio di ritardo della crescita. Sono stati osservati rari casi di ipoglicemia neonatale e trombocitopenia in seguito ad esposizione in prossimità del termine della gravidanza. L’idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso ematico uteroplacentare. Allattamento al seno Ace-inibitori Dal momento che non ci sono informazioni disponibili sull’uso di lisinopril e idroclorotiazide durante l’allattamento, Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12.5 mg non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con un definito profilo di sicurezza, specialmente in caso di neonati o nati prematuri. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è escreto nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi provocano diuresi intensa in grado di inibire la produzione di latte. L'uso di lisinopril e idroclorotiazide durante l'allattamento non è raccomandato. Se Lisinopril Idroclorotiazide 20 mg/12.5 mg compresse è usato durante l'allattamento al seno, le dosi devono essere mantenute più basse possibile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Come per altri antiipertensivi, i prodotti di associazione lisinopril-idroclorotiazide possono avere un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Specialmente all’inizio del trattamento o quando la dose viene modificata ed anche quando usata in associazione con alcol, ma questi effetti dipendono dalla suscettibilità individuale. Quando si guidano veicoli o si usano macchinari si deve tenere presente che occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Durante il trattamento con lisinopril e idroclorotiazide sono stati osservati e segnalati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze: Molto comune (>1/10), Comune (>1/100; <1/10), Non comune (>1/1.000, <1/100), Rara (>1/10.000;<1/1.000), Molto rara (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) inclusi casi isolati. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono: tosse, capogiri, ipotensione e cefalea che possono interessare dall’1 al 10% dei pazienti trattati. In studi clinici gli effetti indesiderati sono stati di solito lievi e transitori e nella maggior parte dei casi non hanno richiesto l’interruzione della terapia.

Lisinopril Patologie del sistema emolinfopoietico: Raro Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito Molto raro Depressione midollare, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), anemia emolitica, linfoadenopatia, malattia autoimmune Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazione anafilattica/anafilattoide Patologie endocrine: Raro Sindrome dell’inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto raro Ipoglicemia Disturbi psichiatrici Non comune Disturbo del sonno, alterazioni dell’umore Raro Confusione mentale Non nota Sintomi depressive e allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri, cefalea, sincope Non comune Parestesia, vertigini, disturbi del gusto Raro Disturbi olfattivi Patologie vascolari Comune Effetti ortostatici (inclusa ipotensione ortostatica) Non comune Infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondari a ipotensione eccessiva in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4), sindrome di Raynaud Non noto Rossore Patologie cardiache Non comune Palpitazioni, tachicardia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse (vedere paragrafo 4.4). Non comue Riniti Molto raro Broncospasmo, sinusite, alveolite allergica/polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali Comune Diarrea, vomito Non comune Nausea, dolore addominale e indigestione Raro Secchezza della bocca Molto raro Pancreatiti, angioedema intestinale Patologie epatobiliari Non comune Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina Molto raro Epatite - epatocellulare o colestatica, ittero, insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4)* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non commune Eruzione cutanea, prurito Raro Ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4), orticaria, alopecia, psoriasi Molto raro Diaforesi, pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutaneo**

Patologie renali e urinarie Comune Disfunzione renale Raro Uraemia, insufficienza renale acuta Molto raro Oliguria/anuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non commune Impotenza Raro Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Astenia, stanchezza Esami diagnostici Non commune Aumento dell’urea nel sangue, aumento della creatinina sierica, iperkaliemia Raro Iponatriemia *Molto raramente è stato riportato che in alcuni pazienti lo sviluppo indesiderato dell’epatite ha progredito fino all’insufficienza epatica. I pazienti trattati con l’associazione lisinopril-idroclorotiazide che presentano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono sospendere l’associazione lisinopril-idroclorotiazide e ricevere un adeguato follow-up medico. ** È stato riportato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: possono comparire febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari (ANA) positivi, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Idroclorotiazide Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) Idroclorotiazide (frequenza non nota) Infezioni e infestazioni Sialoadenite Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, soppressione del midollo osseo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia, ipokaliemia, alcalosi ipocloremica ed ipomagnesiemia), aumenti del colesterolo e dei trigliceridi, gotta Disturbi psichiatrici Irrequietezza, depressione, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Perdita di appetito, parestesia, leggera confusione mentale Patologie dell’occhio Xantopsia, temporaneo annebbiamento della vista, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso, effusione coroidale Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Ipotensione posturale Patologie vascolari Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Distress respiratorio (incluso edema polmonare e polmonite) Patologie gastrointestinali Irritazione gastrica, diarrea, stipsi, pancreatit

Patologie epatobiliari Ittero (ittero intraepatico colestatico) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea, lupus eritematoso sistemico, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo, orticaria, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmo muscolare, debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Disfunzione renale, nefrite interstiziale Patologie sistemiche Febbre, debolezza Descrizione di selezionate reazioni avverse Cancro cutaneo non melanoma: Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Lisinopril: sono disponibili dati limitati di sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono comprendere ipotensione, shock circolatorio, disturbi degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Idroclorotiazide: i segni ed i sintomi più comuni sono quelli dovuti alla riduzione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione dovuta a diuresi significativa. Sintomi addizionali del sovradosaggio dell’idroclorotiazide sono: diuresi aumentata, depressione dello stato di coscienza (incluso il coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache e insufficienza renale. Se è stata somministrata anche digitale, l’ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache. Trattamento Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di lisinopril e idroclorotiazide. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Il trattamento con Lisinopril Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg compresse va interrotto e il paziente deve essere monitorato molto attentamente. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Devono essere istituite misure per impedire l’assorbimento e per promuovere l’eliminazione. Le raccomandazioni includono induzione del vomito e/o una lavanda gastrica se il farmaco è stato ingerito recentemente, mentre la disidratazione e i disturbi dell’equilibrio elettrolitico e l’ipotensione devono essere trattati nel modo usuale. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si verifica ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina. Se disponibile può anche essere preso in considerazione il trattamento con angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolamine. Se l’ingestione è recente, si devono prendere misure volte all’eliminazione del lisinopril (per es. vomito, lavanda gastrica, somministrazione di sostanze adsorbenti e sodio solfato). Lisinopril può essere rimosso dalla circolazione generale tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Una terapia con un pace-maker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia.

I segni vitali, gli elettroliti sierici e la concentrazione di creatinina devono essere monitorati frequentemente. La bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate mediante somministrazione di atropina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e diuretici, lisinopril e diuretici. Codice ATC: C09BA03. Lisinopril e idroclorotiazide è un prodotto di associazione a dose fissa contenente lisinopril, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e l’idroclorotiazide, un diuretico tiazidico, che hanno meccanismi d’azione complementari e che congiuntamente producono un effetto antiipertensivo additivo. Lisinopril Meccanismo d’azione Lisinopril è un inibitore della peptidil dipeptidasi. Inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), che catalizza la conversione dell’angiotensina I nel peptide vasocostrittore, angiotensina II. L’angiotensina II inoltre stimola la secrezione dell’aldosterone dalla corteccia surrenale. L’inibizione dell’ACE causa una diminuzione dell’angiotensina II che produce una diminuzione dell’attività vasopressoria e una riduzione della secrezione dell’aldosterone. Quest’ultima diminuzione causa un aumento delle concentrazioni del potassio sierico. Effetti farmacodinamici Mentre si ritiene che il meccanismo attraverso il quale il lisinopril abbassa la pressione sanguigna sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il lisinopril è antiipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L’ACE è identico alla chininasi II, un enzima che degrada la bradichinina. Anche se resta da chiarire se l’aumentato livello di bradichinina,un potente peptide vasodilatatore, svolga un ruolo nell’effetto terapeutico del lisinopril. La somministrazione concomitante del lisinopril e dell’idroclorotiazide produce una maggiore riduzione della pressione sanguigna che non la monoterapia. Il lisinopril attenua normalmente la perdita di potassio associata all’idroclorotiazide. Gli effetti dell’associazione a dose fissa di lisinopril e idroclorotiazide sulla mortalità e sulla morbilità cardiovascolare sono al momento sconosciuti. Efficacia e sicurezza clinica Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina (RAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACEinibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide Meccanismo d’azione L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico e un agente antiipertensivo. Influenza il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renale distali e aumenta l’escrezione di sodio e cloro in quantità approssimativamente equivalenti. La natriuresi può essere accompagnata da alcune perdite di potassio e bicarbonato. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei tiazidici non è noto. Effetto farmacodinamico Le tiazidi di solito non influenzano la pressione sanguigna normale. Efficacia e sicurezza clinica Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione contemporanea di lisinopril e idroclorotiazide ha un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilità di entrambi i farmaci. La compressa combinata è bioequivalente alla somministrazione concomitante delle entità separate. Assorbimento Dopo la somministrazione orale di lisinopril, le concentrazioni sieriche massime si verificano entro circa 7 ore, sebbene vi sia stata una tendenza a un piccolo ritardo nel tempo impiegato per raggiungere le concentrazioni sieriche massime nei pazienti con infarto miocardico acuto. Sulla base del recupero urinario, l'entità media dell'assorbimento di lisinopril è di circa il 25% con una variabilità interpaziente del 6‑60% nell'intervallo di dosaggio studiato (5‑80 mg). La biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16% nei pazienti con insufficienza cardiaca. L’assorbimento del lisinopril non è influenzato dall’ingestione di cibo.

Idroclorotiazide: L’effetto diuretico si osserva entro 2 ore. L’effetto massimo si raggiunge dopo 4 ore. La durata dell’effetto clinicamente rilevabile è di 6-12 ore. Distribuzione Legame alle proteine: il lisinopril non sembra essere legato alle proteine plasmatiche tranne che all’enzima di conversione dell’angiotensina circolante (ACE). Studi sui ratti indicano che lisinopril attraversa in scarsa quantità la barriera ematoencefalica. Un ridotto volume di distribuzione può produrre concentrazioni plasmatiche più elevate negli anziani che nei giovani. L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica. Emivita Lisinopril: dopo somministrazione ripetuta 12 ore. Idroclorotiazide: 5½ - 15 ore Metabolismo/eliminazione Entrambi i principi attivi sono escreti immodificati attraverso i reni. La clearance del lisinopril in soggetti sani è circa 50 ml/min. La diminuzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata, che non contribuisce all'accumulo del farmaco. Questa fase terminale rappresenta probabilmente il legame saturabile con l'ACE e non è proporzionale alla dose. Approssimativamente il 60% dell’idroclorotiazide somministrata per via orale è eliminata entro 24 ore. Compromissione epatica La compromissione della funzionalità epatica nei pazienti cirrotici ha determinato una diminuzione dell'assorbimento di lisinopril (circa il 30% come determinato dal recupero urinario) ma un aumento dell'esposizione (circa il 50%) rispetto ai soggetti sani a causa della diminuzione della clearance. Compromissione renale La funzionalità renale compromessa riduce l'eliminazione del lisinopril, che viene escreto attraverso i reni, ma questa diminuzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. Tabella 1 Parametri farmacocinetici di lisinopril in diversi gruppi di pazienti renali dopo somministrazione di una dose multipla di 5 mg Funzione renale Misurata dalla clearance della creatinina n Cmax (ng/ml) Tmax (ore) AUC (0-24 ore) (ng/ore/ml) t1/2 (ore) >80 ml/min 6 40.3 6 492+/-172 6.0+/- 1.1 30‑80 ml/min 6 36.6 8 555+/-364 11.8+/- 1.9 5‑30 ml/min 6 106.7 8 2228+/- 938 19.5+/- 5.2 Con una clearance della creatinina di 30-80 ml/min, l’AUC media aumentava solo del 13%, mentre si osservava un aumento di 4-5 volte dell’AUC media con clearance della creatinina di 5-30 ml/min. Lisinopril può essere rimosso tramite dialisi. Durante un’emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril diminuiscono in media del 60% con una clearance della dialisi tra 40 e 55 ml/min. Scompenso cardiaco Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con scompenso cardiaco hanno una esposizione maggiore a lisinopril (un aumento dell’AUC in media del 125%), ma sulla base del recupero urinario di lisinopril, si nota una riduzione dell’assorbimento di circa il 16% rispetto ai soggetti sani.

Pazienti anziani Rispetto ai soggetti giovani, i pazienti anziani hanno livelli ematici più elevati e valori più elevati per l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (incremento approssimativo del 60%).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione. In studi su animali gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina inducono effetti avversi sul tardo sviluppo fetale, risultante in morte fetale ed effetti congeniti, che influenzano principalmente il cranio. Sono anche stati segnalati fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Si pensa che queste anomalie dello sviluppo siano dovute in parte all’azione diretta degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale e in parte all’ischemia risultante dall’ipotensione materna e a diminuzioni del flusso sanguigno feto-placentare e del rilascio di ossigeno/nutrienti al feto (vedere paragrafo 4.6). Lisinopril e idroclorotiazide sono entrambi farmaci sui quali è stata ottenuta una vasta esperienza clinica, sia separatamente che in combinazione. Tutte le informazioni rilevanti per il medico prescrittore sono fornite altrove nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Calcio idrogeno fosfato diidrato, mannitolo, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, ferro ossido rosso (E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare precauzione per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/Alluminio: 10, 14, 28, 30, 50, 56, e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Speciali precauzioni per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano – Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

20 mg + 12,5 mg compresse 10 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 038463016 20 mg + 12,5 mg compresse 14 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 038463028 20 mg + 12,5 mg compresse 28 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 038463030 20 mg + 12,5 mg compresse 30 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 038463042 20 mg + 12,5 mg compresse 50 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 038463055 20 mg + 12,5 mg compresse 56 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 038463067 20 mg + 12,5 mg compresse 100 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 038463079

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Maggio 2009

10. Data di revisione del testo